药物制剂稳定性

药物制剂稳定性2010-2-2612010-2-262

药物制剂稳定性

（教学内容）概述化学动力学基础药物化学降解途径影响降解因素及稳定化方法固体药物稳定性特点及降解动力学稳定性试验方法新药开发中药物系统稳定性研究第2页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-263

keypoints一、概述（意义、研究范围）二、化学动力学基础（Arrhenius方程－药物稳定性预测）三、药物化学降解途径（水解、氧化、光解、其它）

四、影响降解因素及稳定化方法

1、处方因素（pH、广义酸碱、溶剂、离子、表面活性剂、辅料）

2、外界因素（温度、光、空气、金属离子、湿度与水份、包装材料）

3、稳定化方法第3页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-264

keypoints五、固体药物稳定性特点及降解动力学(自学内容)系统不均匀性、多相系统、晶型、药物相互作用、降解动力学理伦六、稳定性试验方法目的、基本要求影响因素试验（高温、高湿度、强光照射）加速试验、长期试验、重点考察项目特殊要求、特殊方法七、新药开发中药物系统稳定性研究第4页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-265第一节概述一、研究药物制剂稳定性的意义

药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定／稳定系指药物在体外的稳定性（stability）药物制剂稳定性：是指某一特定包装的处方制剂保持其物理、化学、微生物学稳定性，以及保持其疗效和体内安全性的能力

药物若分解变质／不仅使药效降低／甚至可能产生毒副作用／故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的一个新产品／从原料合成、剂型设计到制剂生产／稳定性研究是其中基本内容什么是药物制剂稳定性？第5页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-266二、药物制剂稳定性研究的范围

一般包括化学、物理和生物学三个方面：化学稳定性(chemicalstability)／指药物由于水解、氧化等化学降解反应／使药物含量（或效价）、色泽产生变化

物理稳定性(physicalstability)／如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长／乳剂的分层、破裂／胶体制剂的老化／片剂崩解度、溶出速度的改变等／主要是制剂的物理性能发生改变第6页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-267二、药物制剂稳定性研究的范围

生物学稳定性(biologicalstability)／指药物制剂由于受微生物污染，而使产品变质、腐败

药物制剂的化学稳定性如有变化／不仅破坏了药品的内在质量／而且影响制剂的外观／甚至增加产品的毒性，危害较大第7页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-268第二节药物稳定性的化学动力学基础

（baseofchemicaldynamicsofstabilityofdrugs）一、反应级数k－反应速度常数；C－反应物浓度；n－反应级数第8页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-269第二节药物稳定性的化学动力学基础

化学动力学／是研究化学反应的速度及反应的历程，研究外界条件对反应速度的影响

研究药物降解的速度／首先是浓度对反应速度的影响／反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系／反应级数有零级、一级、伪一级和二级第9页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2610第二节药物稳定性的化学动力学基础零级反应（zeroorderreaction）其速度与反应物的浓度无关／反应速度为一常数反应速度方程的积分式为C=-kt+C0C0为t=0时反应物浓度，C为t时反应物的浓度，k为速度常数第10页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2611第二节药物稳定性的化学动力学基础一级反应（firstorderreaction）药物制剂中的降解速度常常符合一级反应积分式为：

logC=-kt/2.303+logC0第11页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2612第二节药物稳定性的化学动力学基础二级反应（secondorderreaction）在水溶液中大多数有机物质的反应都是二级反应／反应速度与两个反应物A、B的浓度乘积成比例／或与一个反应物质浓度平方成比例当两种反应物的初浓度相等时／其积分式为：

1／C=kt+1/C0若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应(pseudo-firstorderreaction)。第12页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2613二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测1、阿伦尼乌斯（Arrhenius）方程Arrhenius根据大量实验数据，提出了著名的Arrhenius经验公式，即速率常数与温度之间的关系：式中：A－频率因子；E－活化能；R－气体常数其对数形式为；

一般来说，温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快。

第13页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26142、药物稳定性预测(predetermine)

药剂学中Arrhenius方程可用于制剂有效期的预测。lgk对1／T作图得一直线，此图称为Arrhenius图。直线斜率(slope)为－E／（2.303R），由此可计算出活化能E，若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10％所需的时间（t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。第14页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2615

实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化

以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。

假设药物降解为一级反应，如何通过实验利用Arrhenius方程进行制剂有效期的预测？2、药物稳定性预测(predetermine)第15页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2616

要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。下面介绍线性回归法。例如某药物制剂，在40℃、50℃、60℃、70℃四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见表11-1logC=-kt/2.303+logC02、药物稳定性预测(predetermine)第16页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2617表11-1动力学数据表t/℃1/T×103k×105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.2482、药物稳定性预测(predetermine)第17页,共141页，2024年2月25日，星期天将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(-4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃时的k lgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1

t0.9=年2010-2-2618第18页,共141页，2024年2月25日，星期天

举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应，问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多少？（3）有效期为多少？解：（1）求k：

由可知：

＝0.693/0.0096=72.7天

（3）求有效期：＝0.1054/0.0096=11天t1/2t0.9K=（2.303／t）logC0/CC=C0e

K/RTK=（2.303／30）log800/600=0.0096天

10.0096=（2.303／40）log800/CC=545单位（2）求半衰期：2010-2-2619第19页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2620由于药物反应十分复杂，影响因素较多，此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离。故此法目前在新药研究中只作参考，不能作为制订有效期的依据，药物制剂有效期，仍以长期试验来确定，详见本章第六节。2、药物稳定性预测(predetermine)第20页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2621第三节制剂中药物的化学降解途径(chemicaldegradablepath)

水解和氧化是药物降解二个主要途径／其它如异构化、聚合、脱羧化等／在某些药物可能产生两种或两种以上的反应一、水解(hydrolysis)

水解（hydrolysis）是药物降解的主要途径之一／属于这类降解药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）、酰卤、酸酐、等／由于在碳原子和氧原子之间形成的共价键(covalentbond)易受酸或碱催化(acidorbasecatalysis)而断裂，因而这类药物的水溶液易发生水解第21页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2622（1）酯类药物的水解

含酯键药物在水溶液中很易水解／使酰－氧键断裂，生成醇和羧酸酯类药物很多／其水解速率也不同／对于结构与水解速率之间的关系／一般来说有如下几条规律：1）分子量低的脂肪类药物在水中水解速度很快，稳定性差／酯分子（RCOOR’）中的R’基团越小，水解越快第22页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2623（1）酯类药物的水解2）R,R’如果是吸电子基团，则由碱（OH-）催化的酯的水解反应速率增加／因为羰基附近的碳上有吸电子基团可使负离子稳定而促进反应进行3）R,R’的空间位阻增大，其水解速率将降低／因为空间位阻增大，不利于加成反应的进行4）R’的相应醇R’OH的pKa越小，也就是说酸性越大，水解速度越快第23页,共141页，2024年2月25日，星期天如盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙氨基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。2010-2-2624第24页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2625（2）酰胺类药物的水解

一般来说酰胺比酯类药物难水解／因为氮原子上的取代基的给电子效应使羰基的活性降低／但在酸碱条件下仍可发生水解／酰胺类药物水解以后生成酸和胺

属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物／此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类酰胺水解为羧基和胺基的反应如下：

RCO-NH-R’+H2ORCOOH+H2N-R’

R基团不同，水解速度不同／R基团如为立体障碍较大的基团，有耐水解酶的倾向／若为吸电子基团，相对较耐酸第25页,共141页，2024年2月25日，星期天如氯霉素，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。2010-2-2626第26页,共141页，2024年2月25日，星期天如青霉素类药物分子中存在不稳定的β－内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效／以氨苄青霉素为例。在碱性溶液中，分解过程如上。2010-2-2627第27页,共141页，2024年2月25日，星期天如巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解，其水解过程如上。2010-2-2628第28页,共141页，2024年2月25日，星期天但要注意，有些酰胺类药物，如利多卡因，其结构式如上，邻近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。2010-2-2629第29页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2630（3）其它药物的水解

阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷／在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加速／故常制成粉针剂使用另外，维生素B、安定、碘苷等药物的降解，也主要是水解作用第30页,共141页，2024年2月25日，星期天阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖尿苷2010-2-2631第31页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2632二、氧化(oxidization)

氧化（oxidization）是药物变质最常见反应之一/药物分子结构上失去电子或失去荷正电的原子或原子团，或者获得氧原子或获得荷负电的原子、原子团，则称此药物被氧化／对无机化合物一般为失电子氧化(deelectronation)，对有机化合物一般是把脱氢(dehydrogenation)称氧化

药物的氧化作用与化学结构有关如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化第32页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26331）酚类药物

具有酚羟基／如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等／左旋多巴氧化后形成最后产物为黑色素／肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素2）烯醇类药物

维生素C使这类药物的代表／分子中含有烯醇基，极易氧化对易氧化的化合物／可采用：抗氧剂(antioxidants)、协同抗氧剂(synergisticantioxidants)、金属离子络合剂(metalioniccomplexingagent)、填充惰性气体(fillinginertgas)包装、密闭包装等多种制剂技术来加以控制二、氧化(oxidization)第33页,共141页，2024年2月25日，星期天维生素C分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂，在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2，3－二酮古罗糖酸，进一步氧化为草酸与L－丁糖酸2010-2-2634第34页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2635三、光解(photodegradation)

光解（photodegradation）／指化合物在光的作用下所发生的降解反应／许多药物对光不稳定，如硝苯吡啶类、喹诺酮类等药物第35页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2636四、其它反应(otherreaction)1、异构化（isomerization）

如一个药物光学异构体或几何异构体间生理活性不同／在考虑稳定性时要注意是否有异构化反应发生异构化分光学异构化（opticalisomerization）和几何异构化（geometricisomerization）第36页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2637

几何异构降解／指化合物的顺反式之间发生了转变，从而使药物的纯度及生理活性发生了变化／如维生素A的活性形式是全反式（all-trans）(详见教科书P267)，若在2，6位形成顺式异构化，生理活性下降

光学异构降解／指化合物的光学特性发生了变化，一般指化合物的光活性异构体之间发生了相互的转变／例如:四环素在酸性条件下，4位上的碳原子出现差向异构的转变，形成4差向四环素，使生理活性下降（详见教科书P267）1、异构化（isomerization）第37页,共141页，2024年2月25日，星期天维生素A除氧化外，还可异构化，在2，6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。2010-2-2638第38页,共141页，2024年2月25日，星期天四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素。2010-2-2639第39页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26402、聚合（polymerization）

聚合是二个或多个分子结合在一起形成的复杂分子

例如高浓度氨苄青霉素水溶液在储存中可发生聚合作用／一个分子的β－内酰胺环裂开，与另一个分子反应形成二聚物／此过程可继续下去形成高聚物(macro-polymers)／由此可引起过敏反应第40页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26412、聚合（polymerization）

再如塞替派在水溶液中易聚合失效／可以聚乙二醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，保证本品在一定时间内稳定

胰岛素在偏碱性条件下也会发生聚合现象，使紫外吸收特性发生变化，并使含量下降第41页,共141页，2024年2月25日，星期天高浓度氨苄青霉素水溶液在储存中可发生聚合作用／一个分子的β－内酰胺环裂开，与另一个分子反应形成二聚物／此过程可继续下去形成高聚物／由此可引起过敏反应。2010-2-2642第42页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26433、脱羧（decarboxylation）

即一些含羧基的化合物／在光、热、酸、碱等一定的条件下，失去羧基而放出CO2的反应例如氨基水杨酸钠／在光、热、水分存在的条件下很易脱羧／生成间氨基酚／再进一步氧化变色

再如普鲁卡因／其水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺／苯胺在光线影响下生成有色物质／这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因第43页,共141页，2024年2月25日，星期天氨基水杨酸钠／在光、热、水分存在的条件下很易脱羧／生成间氨基酚／再进一步氧化变色2010-2-2644第44页,共141页，2024年2月25日，星期天普鲁卡因／其水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺／苯胺在光线影响下生成有色物质／这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因2010-2-2645第45页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2646第四节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

影响药物制剂分解的因素很多／主要从处方因素与外界因素两个方面讨论一、处方因素(recipefactor)

制剂的处方是一个制剂稳定与否的关键／处方环境中的pH、缓冲盐的浓度、溶剂、离子浓度、表面活性剂等都是一些经常影响制剂稳定性的因素第46页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26471、pH值(pHvalue)

处方的pH环境与药物水解速度密切相关／许多药物（如酯类、酰胺类）的水解反应受H+、OH-催化而加速／称为专属酸碱催化（specificacid-basecatalysis）,或称特殊催化／此类药物的水解速度，主要由pH值决定pH－速度图有各种形状（见P268）K－速度常数在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。第47页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2648第48页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2649第49页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2650pH值调节要同时考虑稳定性、溶解度和药效三个方面／如大部分生物碱（alkaloids)在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围；但将它们制成滴眼剂时，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性(irritation)，提高疗效

一些药物的最稳定pH值见后表1、

pH值(pHvalue)第50页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2651第51页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2652

前面我们讨论了pH对水解影响的规律。为了研究药物的降解，就要查阅资料或通过实践找出其最稳定的pH范围，并调节pH。pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。

此外，为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但是使用这些酸碱时要注意广义酸碱催化的影响。

1、pH值(pHvalue)第52页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2653第53页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2654第54页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26552、广义酸碱催化的影响（influenceofgeneralacid-basecatalysis）

广义的酸碱催化（generalacid-basecatalysis）／或称一般酸碱催化／给出质子(donateproton)的物质叫广义的酸／接受质子(acceptproton)的物质叫广义的碱／常用的缓冲剂(buffer)如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等均为广义的酸碱第55页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2656

为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。

为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。2、广义酸碱催化的影响第56页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26573、溶剂（solvent）

不同极性的溶剂对降解反应速度的影响是不同的／不同极性的溶剂通过影响离子与离子间的引力(attraction)，从而影响降解速度／溶剂极性增加，介电常数增大／而非极性溶剂介电常数小于15，这类溶剂不给出质子，与溶剂的作用力弱

对于水解的药物，有时采用非水溶剂(non-aqueoussolvent)如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定／一些药物如苯巴比妥、地西拌等在非水溶剂中较稳定

在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度／如苯巴比妥注射液用介电常数低的溶剂丙二醇，稳定性大大提高第57页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2658

在处方中常加入一些电解质(electrolyte)、等渗调节剂(isotonicmodulator)、抗氧剂(antioxidants)、缓冲对(bufferpair)等／这些电解质的离子强度对降解速度也会有影响／如青霉素在磷酸缓冲液中（pH为6.8）的水解速度随离子强度的增加而增加4、离子强度（ionicstrength）第58页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2659

一些易水解药物，加入表面活性剂可使稳定性增加／这时因为表面活性剂可在溶液中形成胶束(micelle)，形成了一种屏障(barrier)，防止了OH-和H+等离子的进攻／如苯佐卡因易受碱的催化，在5％的十二烷基硫酸钠溶液中，30℃时的t1/2从64min增加到1150min5、表面活性剂（surfactant）第59页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26606、基质和赋形剂的影响(influenceofmatrixandexcipient)

一些半固体剂型如软膏、霜剂／药物的稳定性与制剂处方的基质有关如氢化可的松用聚乙二醇基质可促进该药物的分解栓剂基质聚乙二醇也可使乙酰水杨酸分解成为水杨酸和乙酰聚乙二醇

维生素U采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色硬脂酸镁和硬脂酸钙能与乙酰水杨酸形成相应的乙酰水杨酸镁和乙酰水杨酸钙，提高了乙酰水杨酸（阿司匹林）制剂中的pH提高，溶解度增加，分解速度加快第60页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2661二、外界因素（非处方因素,outsidefactors）

外界因素包括：温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等

其中温度对降解途径（如水解、氧化等）有影响／光线、空气（氧）、金属离子对易氧化的药物影响较大／湿度、水分主要影响固体药物的稳定性／包装材料是各种产品必须考虑的问题第61页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26621、温度(temperature)

一般来说，温度升高，药物的降解速度加快／温度对降解速度的影响可以用Arrhenius指数定律说明：

K=Ae-E/RT

其中K是速度常数，A是频率因子，E为活化能，R是气体常数，T是绝对温度／Arrhenius指数定律是预测药物稳定性的主要理论依据

一些药物制剂在制备过程中，往往需加热溶解，灭菌、干燥等／应注意制剂稳定性的变化／特别是对热敏感的药物如某些抗生素、生物制品／可采用特殊工艺如冷冻干燥、无菌操作等第62页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26632、光线(light)

光是一种辐射能，辐射能量的单位是光子，光子的能量与波长成反比，波长越短，能量越大／因此紫外线更易激发化学反应，使药物分子活化而分解，这种反应叫光化降解（photodegradation）／这种易被光降解的物质叫光敏感物质(photo-sensitizingsubstance)

如二氢吡啶类、喹诺酮类、吩噻嗪类药物、氢化可的松、核黄素、吗啡、可待因、肾上腺素等／光敏感性与药物结构可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感(photo-sensitive)

光敏感的药物，制备过程中要避光(protectedfromlight)操作，选择包装也很重要（在包装上采用避光技术）第63页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26643、空气(air)

空气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素／空气可进入制剂容器空间，或溶解在处方溶剂中，从而影响药物的稳定性

各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会，因此对易氧化的药物可通过真空包装(vacuumpacking)、通入惰性气体(fillinginertgas)如二氧化碳或氮气、使用非水溶剂(non-aqueoussolvent)、加入抗氧剂(antioxidants)、协同剂(synergisticagent,synergists)等／提高药物对氧的稳定性第64页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26653、空气(air)

抗氧剂（antioxidants）本身是强还原剂／它首先被氧化而保护主药免遭氧化／如亚硫酸盐首先被氧化，消耗空气中的氧，而保护药物

协同剂（synergists）／是链反应的阻化剂／能与链反应中游离基结合，中断反应／增强抗氧剂的效果／如枸橼酸、酒石酸、磷酸等

使用抗氧剂时，应注意主药是否与其发生相互作用常用抗氧剂见后表第65页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2666第66页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2667第67页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26684、金属离子(mental-ionic)的影响

制剂中微量金属离子主要来自原材料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等／金属离子对水解、氧化等降解反应有催化作用／如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大10，000倍／铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧化作用／其原因是缩短氧化的诱导期，增加游离基生成速度

要避免金属离子的影响／应选用纯度较高的原材料，操作过程中不使用金属工具，同时还可加入螯合剂(chelator)如依地酸盐、枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂第68页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26695、湿度和水分的影响

(humidityandwater)

水是化学反应的媒介，对固体制剂，空气中的水分可在固体表面形成膜，分解反应就在膜中进行／如微量的水均能加速乙酰水杨酸、青霉素G钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解／分解的速度与环境的相对湿度成正比第69页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2670

药物是否容易吸湿(hygroscopic)，即药物对湿度的敏感性／取决于其临界相对湿度（criticalrelativehumidity,CRH）CRH越低，对湿度越敏感／如氨苄青霉素极易吸湿，其CRH%仅为47％，如在CRH为75％的条件下，放置24h，可吸收水分约20％，同时粉末溶化

对易水解的药物，应在处方中避免使用吸湿性辅料，加工过程中尽量不使用水／加工环境控制CRH／包装可选用铝塑包装等5、湿度和水分的影响第70页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2671

研究水分对药物稳定性影响的方法：

一般是将样品放在不同无机盐的饱和溶液的器皿（密闭）中恒温一定时间，以获得不同的水分含量，然后测定反映样品稳定性的各项指标。确定水分对样品稳定性的影响第71页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26726、包装材料的影响

包装问题往往被人们所忽略／药物制剂不考虑包装，则可能是最稳定的处方也不能得到优质的成品／药物储存于室温环境中，主要受热、光、水汽及空气（氧）的影响／包装设计就是要排除这些因素的干扰／同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用第72页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2673

包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属

玻璃(glass)

理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，是目前应用最多的一类容器／但它有二个缺点：释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片／这对注射剂特别重要

塑料(plastic)

是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚脂、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称／药用包装材料应选用无毒塑料制品6、包装材料的影响第73页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2674

塑料容器存在三个缺点：（1）有透气性／制剂中的气体可与大气中的气体进行交换／如四环素混悬剂在聚乙烯瓶中会变色变味／乳剂脱水氧化至破裂变质；（2）有透湿性／如聚氯乙烯膜的厚度为0.03mm时，在40℃、90％CRH条件下透湿速度为100g/(m2.d)；（3）有吸着性／塑料中的物质可迁移进入溶液，而溶液中的物质（如防腐剂）也可被塑料吸着／如尼龙就能吸着多种抑菌剂。6、包装材料的影响第74页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2675

橡胶(rubber)

广泛用作塞子、垫圈、滴头等／它可吸附溶液中的主药和抑菌剂／使抑菌剂效能降低／橡胶成型时，也加入硫化剂(sulfurizedagent)、填充剂(fillingagent)、防老剂(antioxidants)等附加剂／故橡胶与药物接触，其中的附加剂能被药物溶液浸出，特别是对于大输液质量影响更大

鉴于包装材料与药物制剂稳定性关系较大／在包装设计产品试制过程中，要进行“装样试验”6、包装材料的影响第75页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2676三、药物制剂稳定化的其它方法

1、

改进药物剂型或生产工艺（1）制成固体剂型凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂／如片剂、胶囊剂、颗粒剂等／供注射的则做成注射用无菌粉末（2）制成微囊或包合物如维生素A制成微囊稳定性大大提高／将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化等（3）采用直接压片或包衣工艺一些对湿热不稳定的药物／可采用直接压片或干法制粒／包衣也是解决片剂稳定性的常规方法之一／如氯丙嗪、异丙嗪、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片(coatedtables)

第76页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2677三、药物制剂稳定化的其它方法

2、制成难溶性盐

一般药物混悬剂降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度／所以将易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性／水溶性越低，稳定性越好／但会影响到生物利用度第77页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2678第五节固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学一、固体药物制剂稳定性的特点（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点

固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可以自由移动／一些易氧化的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以至表里变化不一第78页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2679

固体剂型的主要特点有：（1）系统不均匀性(systemheterogeneity)／如片剂、胶囊，两片或两胶囊含量就不一定完全一样（2）这些剂型又是多相系统(multi-phasesystem)／如常包括气相（空气和水汽）、液相（吸收的水分）和固相／这些相的组成和状态能够发生变化／特别是水分的存在，对实验造成很大的困难第79页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2680（二）药物晶型与稳定性的关系

晶态（crystalhabit）/或称晶癖，结晶习性／是指结晶的外部形态晶型（crystalform）/结晶内部结构具有不同的类别

物质在结晶时受各种因素影响／造成分子间键合方式改变，使分子相对排列发生变化，形成不同的晶体结构(crystalstructure)

不同晶型的药物／其理化性质如溶解度、熔点、密度、蒸气压(vaporpressure)、光学和电学性质也就不同／故稳定性出现差异第80页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2681

例如：利福平

无定形熔点172～180℃（分解）／晶型A熔点183～190℃（分解）／晶型B熔点240℃（分解）

无定形在70℃加速实验15天，含量下降10％以上／室温储放半年，含量明显下降

晶型A和B在同样条件下，含量下降1.5％～4％／室温储藏3年，含量仍在90％以上第81页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2682

氨苄青霉素

有A,B,C三种晶型／C型最稳定，A和B型次之因此在设计制剂时，要对药物晶型进行必要的研究

研究晶型的方法有：差热分析和差示扫描量热法／X线单晶结构分析／X线粉末衍射／红外光谱／核磁共振谱／热显微镜／溶出速度法等(后有讲解）第82页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2683（三）固体药物之间的相互平衡（interactionequilibrium）

固体剂型中组分之间的相互作用导致组分的分解例如由于非那西丁的毒副作用／现逐渐用对乙酰氨基酚（扑热息痛）代替非那西丁生产复方乙酰水杨酸片剂（APC）／现在发现乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应，也可能对乙酰氨基酚直接水解

复方乙酰水杨酸片结构转移和37℃加速实验，游离水杨酸增加的情况见教科书P275图12－4（后图）含扑热息痛的片剂在37℃加速实验，游离水杨酸增加的情况见图5－4（后图）／乙酰水杨酸与乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应，也可能对乙酰氨基酚直接水解第83页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2684第84页,共141页，2024年2月25日，星期天

乙酰水杨酸与乙酰氨基酚之间乙酰转移反应2010-2-2685第85页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2686二、固体剂型化学降解动力学（chemicaldegradationdynamics）

介绍几个动力学原理：（一）成核作用理论（nucleationtheory）（二）液层理论（liquid-layertheory）（三）局部化学反应原理（topochemicalreactionsprinciple)第86页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2687（一）成核作用理论（nucleationtheory）

例如药物对氨基水杨酸钠在无水条件下的热分解曲线(thermolysiscurve)呈S型／曲线分三部分，开始为诱导期、中间为加速期、最后为衰变期

这类曲线可用成核作用理论解释／分解过程受结晶表面和内部活性核的形成和生长情况所控制第87页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2688

诱导期(inductionperiod)／固体药物分解初期，首先在晶体上出现一些裂隙，产生这种裂隙需要一定时间／这段时间就是诱导期／其长短与结晶粉末的大小及温度有关，大的结晶诱导期短

加速期(accelerationperiod)／结晶在破裂过程中，产生大量的不规则凹口。从而提供了许多新的降解部位／形成足够多的活性核，使反应速度大大加速，就出现了加速期

衰变期(decayperiod)／加速期之后，颗粒大小比较均匀，形状也比较一致，不再产生进一步的变化／这就进入衰变期典型的S型曲线见教科书P276图12-5（后图）（一）成核作用理论第88页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2689第89页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2690第90页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2691

其基本观点／是假设固体药物分解反应在固体表面液膜相进行／这层液膜(liquid-film)很薄，非肉眼所能看到／其反应方程见教科书P277（二）液层理论（liquid-layertheory）第91页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2692

有些药物如乙酰水杨酸片在含有碳酸氢钠的碱性环境中的分解曲线／开始很快，以后逐渐变慢／这类曲线可用局部化学反应（topochemicalreactions）来解释处理局部化学分解的模型用圆柱体模型（cylindermodel）／此模型假设化学物质的半径随时间而线性下降／其变化过程可用一级反应来处理（三）局部化学反应原理第92页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2693第93页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2694第十二章药物制剂稳定性(II)keypoints六、稳定性试验方法目的、基本要求影响因素试验（高温、高湿度、强光照射）加速试验、长期试验、重点考察项目特殊要求、特殊方法有效期统计分析(简单介绍)、经典恒温法（简单介绍）七、新药开发中药物系统稳定性研究第94页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2695第六节药物稳定性试验方法

是考察原料药(rawmaterials)或药物制剂(preparations)在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律／为药品的生产、包装、储存、运输条件提供科学依据／同时通过试验建立药品的有效期(validity,duration)稳定性试验的目的：第95页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2696

稳定性试验的基本要求：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验／影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行／加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品（3batches)进行（2）原料药供试品应是一定规模(放大10倍）生产的，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致／药物制剂的供试品应是一定规模生产的（如片剂或胶囊剂至少在10，000～20，000片或10，000～20，000粒），其处方与生产工艺应与大生产一致（3）供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致（4）加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性(新方法要进行方法学研究:灵敏度sensitivity、选择性selectivity、精确度precision、回收率recovery、重复性reproducibility等)第96页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-2697试验前的准备工作：1、药品、试剂的配制2、方法的确定3、预试验（为什么要进行？--验证方法、试剂；摸索条件等）例如：中药有效成分提取／预试验（溶剂、温度、条件等）／正交试验／结果（最佳提取条件）药效学／预试验（剂量、方法等）／正式试验／结果分析第97页,共141页，2024年2月25日，星期天StabilitypreliminarytestSampleswillbestoredundervariousconditionsandtestedatdesiredsamplingpoints.Long-termstoragecondition(25)Acceleratedcondition(40x75%RH)Severecondition(lightcondition,severetemperaturecondition,highhumiditycondition)Others(refrigeratedat2-8,etc.)2010-2-2698第98页,共141页，2024年2月25日，星期天Stabilitytestsforapplications

Long-termstoragetest

Sampleswillbestoredat25x60%RHandtestedatdesiredsamplingpoints.Acceleratedtest

Sampleswillbestoredat40x75%RHandtestedatdesiredsamplingpoints.Severetest

Sampleswillbestoredunderlight(whitefluorescentlight/nearultravioletlamp)conditions,severetemperatureconditionsandhighhumidityconditions,andtestedatdesiredsamplingpoints.2010-2-2699第99页,共141页，2024年2月25日，星期天

CompositionvariationtestTestswillbeconductedforchangeswhenapreparationiscombinedwithotherdrugs.Interactionsbetweenadrugsubstanceandadditiveswillbetestedforreviewofpreparationformula.

StabilityassurancetestTestswillbeperformedtoassurestabilityforGLP(goodlaboratorypractice，药物非临床研究质量管理规范)testsandGCP(goodclinicalpractice，药物临床试验质量管理规范)tests.2010-2-26100第100页,共141页，2024年2月25日，星期天ELEMENTSOFASTABILITYPROGRAMWRITTENPROGRAMDESCRIPTIONOFPRODUCTMARKETCONTAINERSYSTEMBATCHSELECTIONSTORAGECONDITIONSTESTINGSCHEDULETESTINGCRITERIATESTINGMETHODS

Test/MethodSuitabilityStability-indicatingValidationData/Information

DATASTATISTICALEVALUATIONREPORTINGOFDATA

COMMITMENT2010-2-26101第101页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26102一、影响因素试验（stresstesting）

也称强化试验（stresstesting）/在比加速试验更激烈的条件下进行／原料药要求进行此项试验

供试品可用一批原料药／将供试品置适宜的开口容器中／摊成≤5mm厚的薄层／疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验：高温试验／高湿度试验／强光照射试验第102页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26103（一）高温试验（severetemperaturetest）

供试品置适宜的洁净容器中／60℃放置10天／在第5、10天取样／按稳定性重点项目进行检测(P279)

同时准确称量试验前后供试品的重量。以考察供试品风化失重的情况／若供试品有明显变化（如含量下降5％）则在40℃条件下同法进行试验第103页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26104（二）高湿度试验（highhumiditytest）

供试品置恒湿密闭容器中／在25℃分别于相对湿度（75±5）％及（90±5）％条件下放置10天／于第5、10天取样／按稳定性重点考察项目要求进行检测／同时准确称量试验前后供试品的重量／以考察供试品的吸湿潮解(hygroscopicdeliquescence)性能

恒湿条件／可在密闭容器中如干燥器下部放置饱和盐溶液／根据不同相对湿度的要求，可选择NaCl饱和溶液（相对湿度（75±1）％，15.5～60℃）；KNO3饱和溶液（相对湿度92.5％。25℃）第104页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26105（三）强光照射试验（stronglighttest）

供试品放置在光橱或其他适宜的光照仪器内／于照度为（4500±500）lx的条件下放置10天／于第5、10天取样／按稳定性重点考察项目进行检测第105页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26106二、加速试验（acceleratedtesting）

是在超常的条件下进行／其目的是通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性／为新药申报临床研究与申报生产提供必需的资料

原料药与药物制剂均需进行此项试验第106页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26107二、加速试验

具体方法：供试品三批／在温度（40±2）℃，相对湿度（75±5）％的条件下放置六个月／每月取样一次／按稳定性重点考察项目检测／三个月资料可用于新药申报临床试验，六个月可用于申报生产

若上述六个月试验检测不符合质量标准／则应在中间条件下即在温度（30±2）℃，相对湿度（60±5）％的情况下（可用NaNO2饱和溶液，25～40℃)，相对湿度64％～61.5％）进行加速试验，时间仍为六个月第107页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26108

不同剂型药物实验条件有所不同

通常保存于冰箱(4-8℃)，对温度特别敏感的药物制剂／在进行加速试验时，可在温度（25±2）℃，相对湿度（60±5）％的条件下进行，时间仍为6个月

乳剂(emulsions)、混悬剂(suspensions)、软膏剂(ointments)、眼膏剂(eyeointments)、栓剂(suppository)、气雾剂(aerosol)、泡腾片(effervescenttablet)及泡腾颗粒(effervescentgranules)宜直接采用温度（30±2）℃，相对湿度（60±5）％的条件进行试验，其它要求与上述相同二、加速试验第108页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26109二、加速试验

对包装在半透性容器的药物制剂／如塑料袋装溶液、塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等／则应在相对湿度（20±2）％的条件（可用乙酸钾饱和溶液，25℃，相对湿度22.5％）进行试验

光加速试验：是为药物制剂包装储存条件提供依据／供试品三批装入透明容器内，放置于光橱或其它光照仪器内，然后照前述强光照射方法进行第109页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26110

思考题：原料药强化试验有哪些内容？对温度敏感药物制剂如何进行加速试验？为什么要进行加速试验？那些制剂或那种情况需在（30±2）℃，相对湿度（60±5）％的条件进行试验？第110页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26111三、长期试验（long-termtesting）

在接近药品的实际储存条件下进行／其目的是为了制定药物的有效期(duration)提供依据原料药与药物制剂均需进行长期试验其方法：

供试品三批／市售包装／在温度（25±2）℃，相对湿度（60±10）％的条件下放置12个月／每3个月取样一次／分别于0、3、6、9、12个月／按稳定性重点考察项目进行检测／6个月的数据可用于新药申报临床研究，12个月的数据用于申报生产／12个月以后，仍须继续考察／分别于18、24、36个月取样进行检测／将结果与0个月比较以确定药品的有效期(effectivelife,duration,validity)第111页,共141页，2024年2月25日，星期天

若未取得足够数据（如只有18个月）／则应进行统计分析，以确定药品的有效期／如三批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期限／若差别较大，则取其最短的有效期／很稳定的药品，不作统计分析

对温度特别敏感的药品／长期试验可在温度（6±2）℃的条件下放置12个月／按上述时间要求进行检测／12个月以后，仍需按规定继续考察／制定在低温储存条件下的有效期

此种方式确定的药品有效期／在药品标签及说明书中均应指明在什么温度下保存／不得使用“室温”之类的名词2010-2-26112第112页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26113

思考题：

长期试验的条件和方法？第113页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26114四、稳定性重点考察项目

原料药及药物制剂稳定性重点考察项目详见教科书P279表12-3（后表）

新药新剂型研究／已有类似产品上市，按照国家药品监督管理局研究指南进行，新创产品自己建立的方法，要进行方法学研究第114页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26115第115页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26116第116页,共141页，2024年2月25日，星期天五、有效期统计分析自学（简单介绍）／详见教科书P280六、经典恒温法前述试验方法主要用于新药申请／在实际研究工作中，特别对水溶液的药物制剂／也可采用经典恒温法2010-2-26117第117页,共141页，2024年2月25日，星期天经典恒温法的理论依据是Arrhenius方程可用于制剂有效期的预测。以lgK对1／T作图得一直线，此图称为Arrhenius图。直线斜率为－E／（2.303R），由此可计算出活化能E，若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10％所需的时间（t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。(A-常数，频率因子，frequencyfactor)2010-2-26118第118页,共141页，2024年2月25日，星期天实验设计时，除了首先确定含量测定方法外，还要进行预试，以便对该药的稳定性有一个基本的了解，然后设计实验温度与取样时间。进行试验时，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数／若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应

lgC=-kt/2.303+lgC0再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9

2010-2-26119第119页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26120

思考题

预测有效期有哪些方法？如何应用？第120页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26121七、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法（一）固体制剂稳定性实验的特殊要求

前述加速试验方法，一般适用于固体制剂／但根据固体药物稳定性的特点，还要有一些特殊要求：（1）每个样品需测水分／加速试验过程中也要测定；（2）样品必须密封容器／如为了考察材料的影响，可用开口和密闭容器同时进行，以便比较；（3）测定含量和水分的样品，均要分别单次包装；

（4）固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性；（5）药物颗粒要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度／因为颗粒的大小对结果有很大影响；（6）实验温度以60℃以下为宜。第121页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26122（一）固体制剂稳定性实验的特殊要求

此外还需注意赋形剂对药物稳定性的影响／通常将两者进行配合试验或制成成品后再在光、热、湿气等条件下进行加速试验／定期取样测定含量或薄层分析，并观察药物外观和色泽等变化

药物与赋形剂有无相互作用／比较适用的试验方法有热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法等／将药物和赋形剂做成水混悬液，在恒温（通常30℃）搅拌下放置一定时间，定时取样测含量，根据结果判断药物与赋形剂之间是否有相互作用发生第122页,共141页，2024年2月25日，星期天2010-2-26123

赋形剂对药物稳定性的影响。研究这种影响，通常可用下述方法设计实验：药物与赋形剂按1:5配料，药物与润滑剂按20:1配料。

常用赋形剂和润滑剂有淀粉