钙通道阻滞药及利尿降压药

钙通道阻滞药及利尿降压药主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。钙通道阻滞剂（CalciumChannelBlockers），也叫钙拮抗剂（CalciumAntagonists）第2页,共65页，2024年2月25日，星期天第一节

钙、钙通道与钙通道阻滞药第3页,共65页，2024年2月25日，星期天钙离子与钙通道阻滞剂Ca2+是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联中的关键物质胞内Ca2+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca2+由膜外进入膜内，降低细胞内Ca2+浓度。第4页,共65页，2024年2月25日，星期天一、细胞内钙的调节与钙离子病理生理意义(一)细胞内钙的调节第5页,共65页，2024年2月25日，星期天细胞内Ca2+浓度的调节Ca++Na+Ca++Ca++Na+Ca++Ca++VOCCa++ROCCa++Na+Ca++线粒体SRCa++Ca++ATPCa2+

作为一种非常重要的第二信使，参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中，起极为重要的作用。钙通道（calciumchannels）在正常情况下为细胞外Ca2+（[Ca2+]o）内流的离子通道。第6页,共65页，2024年2月25日，星期天（二）钙离子的病理生理意义

钙离子

在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用。

钙超载(calciumoverload)

在细胞损伤和细胞病理生理发生过程中具有重要

意义。第7页,共65页，2024年2月25日，星期天二、钙通道的类型及分子结构1.电压依赖性钙通道（Voltagedependentcalciumchannel，VDC）

L型钙通道（long-lastingcalciumchannel）

最具药理学意义

T型钙通道（transientcalciumchannel）

N型钙通道（neuronalcalciumchannel）第8页,共65页，2024年2月25日，星期天

L型钙通道

1（175kDa）

2（143kDa）（54kDa）（30kDa）（27kDa）主要功能单位

协同或调控

1亚单位功能I亚区

II亚区

III亚区

IV亚区

第9页,共65页，2024年2月25日，星期天2.受体调控性钙通道（Receptoroperatedcalciumchannel，ROC）ROC与细胞膜上受体偶联，当特异性受体激动剂与受体结合后可使ROC直接开放。

ROC广泛存在于不同组织，参与血小板聚集、血管收缩、NO释放、痛觉传导及腺体分泌等生理功能。现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用较弱。第10页,共65页，2024年2月25日，星期天第11页,共65页，2024年2月25日，星期天三、钙通道阻滞药分类

1.选择性钙通道阻滞药

I类：苯烷胺类(phenylalkylamines,PAAs)

如：维拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil)

II类：二氢吡啶类(dihydropyridines,DHPs)

如：硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)

III类：地尔硫卓类(benzothiazepines,BTZs)

如：地尔硫卓(diltiazem)、克仑硫卓(clentiazem)、二氯夫利(diclofurine)

第12页,共65页，2024年2月25日，星期天2.非选择性钙拮抗药

IV类：氟桂利嗪类 如：氟桂利嗪(flunarizine)、桂利嗪(cinnarizine)、利多氟嗪(lidoflazine)V类：普尼拉明类 如：普尼拉明(prenylamine)

VI类：其他类如： 哌克昔林(perhexiline)第13页,共65页，2024年2月25日，星期天维拉帕米主要作用于心肌钙通道硝苯地平主要作用于血管平滑肌钙通道第14页,共65页，2024年2月25日，星期天MyofibrilPlasma

membraneTransversetubuleTerminalcisternaofSRTubulesofSRTriadTSR钙通道阻滞药不会明显影响骨骼肌收缩原因：骨骼肌收缩所需的钙离子主要来自于肌浆网的释放第15页,共65页，2024年2月25日，星期天第二节

药理作用及临床应用第16页,共65页，2024年2月25日，星期天一、作用机制(一)与钙通道的结合方式电压依赖性钙通道受电压调控，不同电压可使钙通道发生构象变化而表现出三种功能状态：

开放态(O)

失活态(I)

静息态(R)第17页,共65页，2024年2月25日，星期天

钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间。L型钙通道

1亚单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点。第18页,共65页，2024年2月25日，星期天调节细胞内Ca2+浓度的主要途径第19页,共65页，2024年2月25日，星期天

Nif

失活态

细胞膜外侧

细胞膜内侧

静息态

电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统去极化复极化(复活)(失活）

Ca2+开放态VerDil第20页,共65页，2024年2月25日，星期天二、钙通道阻滞药作用特点1、电压依赖性膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。

2、频率依赖性苯烷胺类和地尔硫卓类药物作用于开放态的钙通道，钙通道单位时间内开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用就越强，呈频率依赖性。第21页,共65页，2024年2月25日，星期天

口服吸收迅速完全，但生物利用度较低，几乎都在肝代谢。三、体内过程第22页,共65页，2024年2月25日，星期天1．对心脏的作用：A．负性肌力作用

药物阻滞心肌细胞膜钙通道→Ca2＋内流↓→心肌细胞内Ca2＋下降→心肌收缩力↓→心输出量↓，心肌耗氧量↓四、药理作用第23页,共65页，2024年2月25日，星期天B．负性频率和负性传导作用药物阻滞心肌细胞膜钙通道→Ca2＋内流↓→窦房结4相除极减慢→自律性↓药物阻滞心肌细胞膜钙通道→Ca2＋内流↓→房室结0相除极减慢→传导速度↓，有效不应期↑C．对缺血心肌的保护作用

药物扩张血管→心脏前后负荷↓→心肌耗氧↓第24页,共65页，2024年2月25日，星期天D．逆转心室重构作用血管紧张素Ⅱ→心室重构（心肌细胞肥厚，（+）非心肌细胞增殖）心肌细胞内Ca2＋（-）心室舒缩功能↓钙通道阻滞药第25页,共65页，2024年2月25日，星期天2．对血管的作用：A．扩张血管特点：a.主要表现为扩张小动脉b.冠状血管和脑血管很敏感c.扩张血管→BP↓→反射性兴奋交感神经→心脏兴奋（心肌收缩力↑，心率↑）B．保护血管内皮细胞C．逆转血管重构第26页,共65页，2024年2月25日，星期天3．对其他平滑肌的作用—松弛对支气管平滑肌作用较为明显，其次为胃肠道﹑输尿管及子宫平滑肌。4．改善组织血流的作用：a.抑制血小板聚集b.增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度5．其他作用：a.抗动脉粥样硬化作用b.抑制内分泌腺的作用:如抑制催产素﹑加压素﹑ACTH等分泌第27页,共65页，2024年2月25日，星期天五、临床应用(一)心血管系统疾病

1.防治心绞痛

变异型心绞痛(variantangina)

扩张冠状动脉，增加冠状动脉流量，改善心绞痛症状。

劳累型心绞痛(exertionalangina)或稳定型心绞痛与增加冠状动脉流量及降低心肌氧耗有关。

不稳定型心绞痛(unstableangina)第28页,共65页，2024年2月25日，星期天

2.治疗心律失常对室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良效。3.抗高血压舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力。二氢吡啶类药nifedipine、nicardipine、nimodipine等扩张外周血管作用较强，用于控制严重高血压。

verapamil和diltiazem可用于轻、中度高血压。扩血管作用强度依次为nifedipine>verapamil>diltiazem第29页,共65页，2024年2月25日，星期天

4.治疗心肌梗死对于心电图显示的无Q波的心肌梗死，且

受体阻断药禁用时，早期使用diltiazem和verapamil，可显著减少再次心肌梗死及梗死后难治性心绞痛的发生率。5.治疗充血性心力衰竭当充血性心力衰竭合并心绞痛或高血压时，可应用钙通道阻滞药。对心室舒张功能障碍型心力衰竭的疗效尤佳。第30页,共65页，2024年2月25日，星期天

6.治疗肥厚型心肌病可减轻高血压引起的左室肥厚，非二氢吡啶类作用较优。

verapamil可改善运动耐量及舒张功能，减轻心肌缺血，减轻左室流出道狭窄。但因其轻度减轻心脏后负荷，可使左室腔与流出道间压力梯度增高，不宜用于梗阻型心肌病的治疗。7.抗动脉粥样硬化防止新的血管损伤形成，延缓动脉粥样硬化的发展。第31页,共65页，2024年2月25日，星期天(二)其他系统疾病

1.脑血管疾病预防蛛网膜下隙出血引起的脑血管痉挛治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等防治偏头痛

2.周围血管性疾病

雷诺病(Raynaud’sdisease)第32页,共65页，2024年2月25日，星期天3.呼吸系统疾病原发性肺动脉高压、低氧血症支气管哮喘尤运动性哮喘4.其他防治早产、消化性溃疡、糖尿病肾病等第33页,共65页，2024年2月25日，星期天五、不良反应

常见有头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿，在二氢吡啶类药物中更为多见。胃肠道反应有恶心、食管反流、呕吐。verapamil还可引起便秘，长期治疗偶牙龈增生。

严重的不良反应如低血压。在左室收缩功能降低患者，可加重心力衰竭；在心脏传导系统疾病患者，会导致心动过缓或心脏停搏。多发生在服用verapamil和diltiazem的患者。第34页,共65页，2024年2月25日，星期天

基础血压偏低、左室收缩功能减弱、病窦综合征和房室结传导阻滞的患者慎用。顺行性旁路传导（如Wolff-Parkinson-White综合征）、逆行性折返型心律失常、心房纤颤、室性心动过速和复合性心动过速患者禁用。二氢吡啶类药物禁用于严重动脉粥样硬化患者。第35页,共65页，2024年2月25日，星期天CCB专家共识及在指南中的地位第36页,共65页，2024年2月25日，星期天

JNC8推荐管理流程图第37页,共65页，2024年2月25日，星期天

不同指南对成人高血压降压目标和起始药物选择的推荐表第38页,共65页，2024年2月25日，星期天与既往美国高血压指南(“JNC7”)相比，“JNC8”在推荐高血压用药方面主要有3点改变：①“JNC7”推荐大多数患者首选噻嗪类利尿剂，而“JNC8”认为4类药物(噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI或ARB)均可作为首选，且“排名不分先后”;②“JNC7”推荐噻嗪类利尿剂与ACEI、ARB、β受体阻滞剂或CCB合用，而“JNC8”把β受体阻滞剂降为四线药物;③“JNC8”亦没有讨论各类降压药物在不同临床情况下的优先适应证问题。第39页,共65页，2024年2月25日，星期天我国临床中常首选CCB，而β受体阻滞剂亦使用广泛，单用利尿剂者较少，这些特点在我国不同地区基本一致。与“JNC8”相比，我国高血压指南关于高血压用药的见解更为客观，强调降压治疗的获益主要来自血压降低本身，推荐CCB、ACEI、ARB、噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂均可作为初始或维持治疗的药物选择，联合治疗有利于血压达标;强调应根据患者的危险因素、亚临床靶器官损害及合并临床疾病情况，合理使用药物。这些原则与2013版欧洲高血压指南一致，在ASH/ISH指南中也有明确表述，应该能够指导我们当前的临床实践。第40页,共65页，2024年2月25日，星期天典型药物及的常用CCB第41页,共65页，2024年2月25日，星期天硝苯地平（nifedipine；硝苯吡啶、心痛定）【药理作用】1.对血管的作用扩血管作用较其心脏抑制作用强10倍。选择性扩张阻力血管，对高血压患者血压降低更显著。明显扩张冠状血管，解除冠状动脉痉挛，增加冠状动脉血流量。

2.对心脏的作用对离体心脏有轻度负性肌力作用，对房室结抑制较弱。全身给药时，由于扩血管作用引起心率加快，心收缩力加强，从而抵

消其对心脏的直接抑制作用。第42页,共65页，2024年2月25日，星期天【体内过程】

舌下给药吸收>90%，口服吸收率40%~70%。血浆蛋白结合率>90%。舌下含服3min或口服20min后出现抗高血压作用，持续8~12h。主要经肝药酶代谢，代谢产物无药理活性。主要经肾脏排泄。【临床应用】(1)抗高血压不同程度高血压

(2)抗心绞痛变异型心绞痛首选

(3)抗心力衰竭心肌缺血或高血压引起的急性左心衰竭

(4)治疗雷诺综合征

(5)其他肺动脉高压第43页,共65页，2024年2月25日，星期天【药物相互作用】

与血浆蛋白结合率高的phenytoin、quinidine、digitoxin、coumarin合用，可竞争性抑制，使药物作用和毒性增加。

propranolol可增加nifedipine的生物利用度，diltiazem可提高其血浆水平，cimetidine则抑制其肝代谢，合用时均可使nifedipine扩血管作用增强，毒性增加。【不良反应】

头痛、低血压、肢端麻木、面部潮红、下肢水肿、眩晕等。低血压、肥厚型梗阻性心肌病及严重动脉缩窄者禁用。心力衰竭、不稳定型心绞痛发作者慎用。第44页,共65页，2024年2月25日，星期天第45页,共65页，2024年2月25日，星期天利尿降压药概况第46页,共65页，2024年2月25日，星期天利尿剂

利尿剂是一类作用于肾脏，通过抑制肾小管对电解质及水的重吸收，减少细胞外液流量，促进尿量增加的药物。50年代临床应用。主要是噻嗪类。我国常用氢氯噻嗪。降压机制：血容量减少，心输出量降低，细胞外液容量缩减，总外周阻力下降，血管对升压物质的敏感性降低。第47页,共65页，2024年2月25日，星期天利尿剂治疗高血压中国专家共识公布2011年3月，发表于

《中华高血压杂志》中华医学心血管病学分会

高血压组发起从起草至定稿历时1年专家组经9轮反复讨论第48页,共65页，2024年2月25日，星期天我国高血压人群利尿剂使用率仅10%56.632.023.720.010.10102030405060CCBARBBBACEI利尿剂高血压药物使用率（%）ChinaSTATUS研究：92家三甲医院，5086例高血压患者中华心血管病杂志.2010;38:230-38.第49页,共65页，2024年2月25日，星期天Saunders：2006-11-10；ISBN:1416030530Hypertension:acompaniontoBraunwald'sheartdisease噻嗪类利尿剂保钾利尿剂襻利尿剂肾髓襻升支粗段皮质部阻断钠-钾-氯共同转运体抑制对氯化钠的主动重吸收作用于远曲小管阻断钠-氯共同转运体减少Na+和Cl-重吸收远曲小管和集合管抑制钠-氢共同转运体抑制Na+再吸收和减少K+分泌第50页,共65页，2024年2月25日，星期天NEnglJMed2009;361:2153-64第51页,共65页，2024年2月25日，星期天利尿剂降压的初期循证依据JAMA.1967Dec11;202(11):1028-34.JAMA.1970;17;213(7):1143-52JAMA.1979;242(23):2562-71.噻嗪类利尿至今已经走过50余年的循证历程其中若干临床研究具有里程碑意义美国退伍军人管理局协作研究-II*绝对风险降低**相对风险降低p<0.011979以利尿剂为基础

的阶梯治疗vs.

标准治疗1970总死亡高血压检测与随访计划(HDFP)主要心血

管事件利尿剂为基础

的积极降压

治疗vs安慰剂主要心血管事件利尿剂为基础

的积极降压

治疗vs安慰剂美国退伍军人管理局协作研究-I1967第52页,共65页，2024年2月25日，星期天指南高血压药物选择推荐JNC7大多数高血压患者应常规单一或联合使用噻嗪类利尿剂ESH20075类主流降压药（噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI、ARB、β受体阻滞剂）均可以单药或联合的方式用于起始及维持降压JSH2009降压治疗应首选利尿剂、CCB、ACEI、ARB或β受体阻滞剂，单药或联合中国高血压指南2005利尿剂、β受体阻滞剂、CCB、ACEI和ARB及低剂量复方制剂使几种主要的降压药物，均可以作为降压治疗的起始用药和维持用药NICE2006≥55岁或黑人患者应首选噻嗪类利尿剂或CCB多项权威指南推荐利尿剂作为高血压治疗首选用药HypertensionResearch(2009)32,33–39.uk/nicemedia/live/10986/30114/30114.pdfHypertension.2003;42:1206-1252EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536第53页,共65页，2024年2月25日，星期天

利尿剂适用于大多数无利尿剂禁忌证高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合老年高血压/单纯收缩期高血压血压控制不佳/难治性高血压充血性心力衰竭合并高血压利尿剂降压的优势人群第54页,共65页，2024年2月25日，星期天老年高血压人群使用利尿剂达标率高66%<1/3起始服用β受体阻滞剂人群单药达标率起始服用利尿剂降压亚组单药达标率达标n=4595n=2040未达标系统回顾，入选10项临床研究，n=16164，≥60岁老年高血压患者JAMA.1998;279:1903-1907第55页,共65页，2024年2月25日，星期天利尿剂显著降低老年高血压心血管事件BMJ.1992;304:405-12.JAMA.1991;265:3255-3264.Lancet.1991;338(8778):1281-5.90年代初期，3项大规模老年降压研究的公布证实了利尿剂显著降低心血管并发症风险MRC1老年高血压利尿剂

vs.

安慰剂冠脉事件SHEP2单纯收缩期

高血压利尿剂±

β受体阻滞剂vs.

安慰剂冠脉事件STOP-hypertension3老年高血压利尿剂±

β受体阻滞剂vs.

安慰剂死亡*p<0.01第56页,共65页，2024年2月25日，星期天利尿剂是难治性高血压患者治疗的

关键用药未应用利尿剂、或利尿剂剂量不足是难治性高血压的原因之一增加利尿剂剂量是控制难治性高血压的主要手段AHA难治性高血压诊断评估和治疗声明2008：难治性高血压患者液体容量负荷重，利尿剂、尤其是长效利尿剂对血压控制至关重要Hypertension2008;51;1403-1419第57页,共65页，2024年2月25日，星期天难治性高血压加用利尿剂降压疗效显著n=1411，难治性高血压，在已有三种降压药基础上，加用螺内酯（平均剂量为25mg）降压，中位数治疗时间为1.3年160140120100806040200联合螺内酯前联合螺内酯后联合螺内酯前联合螺内酯后159.1135.185.375.8△SBP=21.9（95%CI20.8,23.0）△DBP=9.5（95%CI9.0,10.1）Hypertension2007;49;839-845ASCOT-BPLA难治性高血压亚组第58页,共65页，2024年2月25日，星期天2010加拿大指南高血压的推荐人群推荐及证据级别无合并症高血压患者初始抗高血压单药治疗应包括噻嗪类利尿剂（A级证据）合并心衰高血压患者纽约心功能Ⅲ-Ⅳ级可使用醛固酮受体拮抗剂（B级证据）如需要可加用噻嗪类利尿剂（B级证据）及襻利尿剂（D级证据）合并脑血管病高血压患者联用利尿剂及ACEI合并左室肥厚者噻嗪类（D级证据）合并非糖尿病肾病噻嗪类利尿剂容量过剩襻利尿剂（D级证据）合并糖尿病且无蛋白尿噻嗪类利尿剂（55岁及以上时A级证据，55岁以下时B级证据）合并蛋白尿且降压未达标加用噻嗪类利尿剂（C级证据）第59页,共65页，2024年2月25日，星期天其他类降压药物联合利尿剂的优势利尿剂能够加强其他抗高血压药物降压疗效，形成优势互补，这种强化作用依赖于利尿剂减少体液容量以及预防其他降压药应用后液体潴留作用。——《Kaplan临床高血压》第十版血压↓血压↑CCB等血管扩张剂肾钠潴留体液容量增加醛固酮↑肾素↑血管扩张第60页,共65页，2024年2月25日，星期天0.720.700.720.720.660.700.680.680.761.030.60CCB联合利尿剂显著降低脑卒中风险n=9800，中国高血压人群，合并1项或2项心血管危险因素或疾病，在小剂量利尿剂的基础上随机予非洛地平或安慰剂治疗，平均随访40个月JournalofHypertension2005,23:2157–2172中风 致死性 非致死性全部心血管事件全部心脏事件全因死亡心血管死亡冠脉事件心衰新发糖尿病癌症非洛地平11.22.19.115.24.67.14.64.51.13.62.6安慰剂15.93.112.721.26.69.66.46.21.73.53.9