肿瘤生物治疗

肿瘤生物治疗恶性肿瘤的生物学行为特征1、自我满足的生长信号2、对生长抑制信号不敏感3、逃避凋亡4、无限复制的潜能5、诱导血管生成6、侵袭和转移7、免疫逃逸第2页,共38页，2024年2月25日，星期天免疫逃逸免疫监视假说免疫编辑假说2002年，美国肿瘤生物学家希雷伯（R.DSchreiber）提出

第3页,共38页，2024年2月25日，星期天肿瘤如何发生？人体组织中某一个细胞的生长失去控制，异常快速增生大量增生的细胞导致邻近正常细胞死亡，导致病变，形成肿瘤病变的肿瘤细胞向附近组织蔓延，通过血管和淋巴管向远端组织扩散，导致癌症。

第4页,共38页，2024年2月25日，星期天肿瘤如何发生？人体组织中某一个细胞的生长失去控制，异常快速增生大量增生的细胞导致邻近正常细胞死亡，导致病变，形成肿瘤病变的肿瘤细胞向附近组织蔓延，通过血管和淋巴管向远端组织扩散，导致癌症。

第5页,共38页，2024年2月25日，星期天正常免疫功能抑制癌细胞扩散的肿瘤(癌)能够破坏正常的组织与器官，引起人体的生理功能和代谢发生紊乱，危及生命。正常的免疫监视功能能够清除游离的癌细胞和微小病灶，抑制肿瘤的扩散和转移。第6页,共38页，2024年2月25日，星期天肿瘤的传统治疗模式手术放射治疗化学治疗肿瘤生物治疗-第四大肿瘤治疗模式，因其安全、有效、毒副作用低等特点，被公认是21世纪肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有发展前途的一种治疗手段。肿瘤治疗方法第7页,共38页，2024年2月25日，星期天肿瘤生物治疗是多种治疗策略和治疗手段的总称,是应用各种生物治疗制剂和手段来调节（增强）机体的免疫力和抗癌能力,维护机体生理平衡。特指用患者自身的免疫细胞来对抗肿瘤，延长生存期，提高生活质量。生物治疗的概念第8页,共38页，2024年2月25日，星期天肿瘤生物治疗的主要途径调节细胞生物学行为：增殖、凋亡、分化、血管生成、侵袭、转移等调节宿主免疫反应第9页,共38页，2024年2月25日，星期天肿瘤生物治疗的优点肿瘤患者生物治疗适应症广效果显著副作用小抗复发性强第10页,共38页，2024年2月25日，星期天生物治疗禁忌症

孕妇或者正在哺乳的妇女；T细胞淋巴瘤患者；不可控制的严重感染患者；对IL-2等生物制品过敏的患者；艾滋病患者；正在进行全身放疗、化疗的患者；晚期肿瘤造成的恶病质、外周血象过低患者。器官功能衰竭者第11页,共38页，2024年2月25日，星期天肿瘤生物治疗的主要作用增强机体的抗肿瘤免疫促进机体的造血功能诱导肿瘤细胞凋亡抑制肿瘤血管的形成第12页,共38页，2024年2月25日，星期天肿瘤生物治疗的主要内容免疫治疗——抗体、细胞、细胞因子、疫苗等抗血管生成治疗——抗体、血管内皮抑素等分子靶向治疗——抗体、小分子化合物第13页,共38页，2024年2月25日，星期天免疫治疗1、细胞因子（cytokine,CK）是由免疫细胞（淋巴细胞、单核巨噬细胞等）及其相关细胞产生的调节其他免疫细胞或靶细胞的可溶性蛋白。第14页,共38页，2024年2月25日，星期天CK的抗肿瘤作用机制控制肿瘤细胞生长、促进分化对肿瘤细胞的直接毒性作用调节宿主免疫应答促进骨髓造血功能破坏肿瘤血液供应免疫治疗第15页,共38页，2024年2月25日，星期天常用的CK

IFN-α：黑色素瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤IL-2：晚期黑色素瘤的姑息治疗EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11等：放化疗后骨髓抑制的支持治疗免疫治疗第16页,共38页，2024年2月25日，星期天CK的毒副反应流感样症状（多数CK）：寒战、发热、肌痛、头痛、乏力等循环系统：心慌、胸闷、血压下降胃肠道反应（IFN）：恶心、食欲减退、呕吐等神经精神症状（IFN）：抑郁、躁狂、人格改变等注射部位：红肿、疼痛呼吸系统：支气管痉挛、呼吸困难骨痛:（G-CSF)免疫治疗第17页,共38页，2024年2月25日，星期天2、利用淋巴细胞进行的免疫治疗：过继性免疫效应细胞治疗（adoptivecellularimmunotherapy,ACI）通过分离技术获取患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，体外大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，达到增强肿瘤患者的免疫功能和抗肿瘤的目的，如CIK、TIL等。免疫治疗第18页,共38页，2024年2月25日，星期天细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokineinducedkillercells,CIK）：人外周血单个核细胞在体外用多种CK（如抗CD3-McAb,IL-2,IFN-γ,IL-1α等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。兼具T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞杀瘤优点增殖速度快，杀瘤活性高，杀瘤谱广，对多种耐药肿瘤细胞同样敏感免疫治疗第19页,共38页，2024年2月25日，星期天CIK治疗对肿瘤治疗的原理

CIK细胞能以不同的机制识别肿瘤细胞，通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的肿瘤细胞膜进行胞吐，实现对肿瘤细胞的裂解；

通过诱导肿瘤细胞凋亡杀伤肿瘤细胞；CIK细胞分泌IL-2、IL-6、IFN-γ等多种抗肿瘤的细胞因子；CIK细胞回输后可以激活机体免疫系统，提高机体的免疫功能。第20页,共38页，2024年2月25日，星期天CIK细胞的制备PBMNC0.5-5×107（50mlblood）24个的培养瓶IFNγIL-2CD3mAbIL1α12-14days

1~1.5×1010免疫治疗第21页,共38页，2024年2月25日，星期天CIK细胞的输注免疫治疗第22页,共38页，2024年2月25日，星期天肿瘤浸润淋巴细胞（Tumorinfiltrationlymphocytes,TIL）：

浸润在肿瘤组织中具有抗肿瘤效应的淋巴细胞。从实体瘤组织分离的TIL在体外经IL-2激活后可大量扩增TIL来自肿瘤组织区域，可特异识别自体肿瘤，具有特异的MHC限制性溶解肿瘤活性。免疫治疗第23页,共38页，2024年2月25日，星期天癌症病人的血保护正常细胞超抗原PHA细胞因子等直接杀伤细胞因子癌细胞癌细胞死亡癌症病人的T淋巴细胞治疗T淋巴细胞回输治疗第24页,共38页，2024年2月25日，星期天3、肿瘤疫苗利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗肿瘤效应,激发机体自身的免疫保护机制,达到治疗肿瘤或预防复发的作用。分类：蛋白/多肽疫苗抗独特型抗体疫苗病毒疫苗DNA疫苗以树突细胞为基础的肿瘤疫苗全细胞肿瘤疫苗免疫治疗第25页,共38页，2024年2月25日，星期天肿瘤疫苗设计策略选择合适的肿瘤抗原选择肿瘤抗原的给予方式

第26页,共38页，2024年2月25日，星期天树突状细胞（DC）DC细胞（DendriticCells）是目前已知体内递呈功能最强的抗原提呈细胞，经体外大量扩增培养、肿瘤抗原致敏后，回输给患者，可促使患者T细胞增殖分化为细胞毒性T细胞、同时激活B淋巴细胞，全面启动抗体免疫系统产生高效而特异的抗肿瘤效应。第27页,共38页，2024年2月25日，星期天DC治疗对肿瘤治疗的原理

DC可以高表达MHC-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子，MHC分子与其捕获加工的肿瘤抗原结合，形成肽-MHC分子复合物，并递呈给T细胞，启动了免疫应答；DC与T细胞结合可大量分泌IL-12、IL-18激活T细胞增殖，诱导CTL生成，利于肿瘤清除同时增强NK细胞毒作用；DC分泌趋化因子（ChemotacticCytokines，CCK），促进T细胞聚集，增强了T细胞的激发。保持效应T细胞在肿瘤部位长期存在，影响肿瘤血管的形成。第28页,共38页，2024年2月25日，星期天DC的制备BMDCTNFα,IL-4,GM-CSF成熟的DC6~8daysTNFα,IL-4GM-CSFPBDC肿瘤抗原第29页,共38页，2024年2月25日，星期天DC疫苗在实体瘤治疗中的策略（1）抽50ml-60ml外周血分离单核细胞，体外诱导DC细胞DC细胞负载自体肿瘤抗原，通过静脉回输给病人或经皮下注射经肿瘤抗原负载DC细胞刺激自体T细胞

产生抗肿瘤免疫应答第30页,共38页，2024年2月25日，星期天DC疫苗在实体瘤治疗中的策略（2）DC细胞负载自体肿瘤抗原并与自体的淋巴细胞混合，刺激自体T细胞产生CTL抽50ml-60ml外周血分离单核细胞，体外诱导DC细胞回输CTL

直接杀伤肿瘤肿瘤细胞

第31页,共38页，2024年2月25日，星期天目前治疗的理念DC+CIK联合应用实现疗效“1+1>2”

DC和CIK细胞两者在抗肿瘤细胞中有互补作用，联合应用取得“1+1>2”的疗效。DC/CIK联合回输治疗具有适用面广、采血量少、疗效明显、无毒副作用等优点，提高了患者的生活质量，使患者对自己的病情充满了希望，树立了战胜疾病的信心，对患者家属也是极大安慰。第32页,共38页，2024年2月25日，星期天细胞治疗临床研究的困难个体化制备，难以产业化，缺乏投入免疫方案的变量（抗原、佐剂、细胞因子、效应细胞类型等）等多，难以确定最佳免疫方案进行III期临床试验缺乏能指示临床转归的(免疫)检测指标辅助治疗，研究周期长,难以重复现阶段难以获得高级别的循证医学证据第33页,共38页，2024年2月25日，星期天主要分子靶向药物的分类1、小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼（Gefitinib/Irressa）、埃罗替尼（Erlotinib/Tarceva）等。⒉抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab、爱必妥⒊抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib/Glivec）。⒌抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizum、阿瓦斯汀）⒍抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。⒎IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。⒏mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。⒐泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。⒑其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。⒒多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib等。

第34页,共38页，2024年2月25日，星期天多靶点多激酶抑制剂：索拉非尼

同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成抑制：酪氨酸激酶受体－－VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和c-KIT

丝氨酸/苏氨酸激酶－－C-Raf(Raf-1)和B-Raf

第35页,共38页，2024年2月25日，星期天已证实的伊马替尼可能作用机制细胞核信号转导通路的活化c-Kit受体伊马替尼应用前伊马替