药理学 内酰胺类抗生素

药理学内酰胺类抗生素第一节分类、抗菌机制、耐药机制青霉素类—五类（窄谱、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌广谱、抗革兰氏阴性菌）头孢菌素类—四代非典型-内酰胺类（碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类）-内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦）-内酰胺类的复方制剂第2页,共39页，2024年2月25日，星期天第一节分类、抗菌机制、耐药机制作用于菌体内的青霉素结合蛋白（PBPs），抑制粘肽，从而抑制胞壁合成，菌体失去屏障，膨胀、裂解。触发细菌自溶酶活性:借助细菌的自溶酶溶解，产生抗菌作用。对已合成细胞壁无影响，对繁殖期杀菌作用大于静止期，对人和动物毒性小。第3页,共39页，2024年2月25日，星期天第一节分类、抗菌机制、耐药机制产生水解酶：-内酰胺酶使结构中的-内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性（表39－1）与药物结合：-内酰胺酶与药物结合，不能到达靶位（PBPs）发挥抗菌作用，非水解作用。“牵制机制”改变PBPs---新的PBPs，使药物的结合减少，亲和力下降，失去抗菌作用改变菌膜通透性:

药物通过跨膜通道进入细菌，当孔道蛋白发生变化，药物不能进入，即产生耐药增强药物外排:

胞浆膜上主动外排系统使药物外排导致耐药缺少自溶酶:

-内酰胺类抗生素杀菌作用下降或只能抑菌，金葡菌第4页,共39页，2024年2月25日，星期天第二节青霉素类

penicilins第5页,共39页，2024年2月25日，星期天

青霉素发现史是1929年弗莱明（Fleming）偶然发现,1935年牛津大学的病理学教授弗罗里(Howard

Florey)和他的助手钱恩（Ernest

Chain）完善了青霉素的治疗学和化学基础1945年诺贝尔生理学或医学奖

第6页,共39页，2024年2月25日，星期天6APA6APA6APA7ACA侧链与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关第7页,共39页，2024年2月25日，星期天青霉素类窄谱青霉素类青霉素G青霉素V耐酶青霉素类广谱青霉素类半合成青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗革兰阴性菌青霉素类第8页,共39页，2024年2月25日，星期天一、窄谱青霉素

天然青霉素—PNCGPenicillinG(Benzylpenicillin)苄基第9页,共39页，2024年2月25日，星期天来源及化学青霉素的发酵液中提取青霉素（X、F、G、K、双H）水溶液不稳定，现配现用青霉素G钠1670U=1mg青霉素G钾1598U=1mg第10页,共39页，2024年2月25日，星期天体内过程特点口服不易吸收，易被胃酸和消化酶破坏，通常作肌肉注射能广泛分布于全身各个部位，房水和脑脊液含量低，但炎症时，药物也能进入到达有效浓度。脂溶性低，主要分布于细胞外液90%原型经肾小管分泌T1/2短，约0.5~1.0h普鲁卡因青霉素（混悬剂）→可维持24h苄星青霉素（油剂）→

可维持15d

。

第11页,共39页，2024年2月25日，星期天抗菌谱

G+杆球菌、G-球菌、螺旋体、放线菌G+球菌：溶链、肺球、草链、葡球等G+杆菌：白喉、炭疽、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌等G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌G-杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌螺旋体、放线菌第12页,共39页，2024年2月25日，星期天抗菌作用特点对繁殖期细菌作用强对G+作用强对真菌、人体细胞无影响第13页,共39页，2024年2月25日，星期天临床应用敏感菌感染首选G+球菌:

链球菌(溶血性、草绿色、肺炎链球菌)

敏感的金黄色葡萄球菌

G+杆菌:白喉、破伤风等加用相应的抗毒素G-球菌:脑膜炎球菌、不产酶淋球菌螺旋体:钩端螺旋体、梅毒、回归热；放线菌青霉素G对细菌产生的外毒素无效，必须加用抗毒素血清第14页,共39页，2024年2月25日，星期天不良反应

毒性低

1.常见变态反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克）预防措施

①询问病史（用药史、过敏史、家族史）；

②溶液现配(过敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)；

③皮试:初次、用药间隔24h以上、换批号④病人用药后需观察30mins，无反应方可离去。⑤必备抢救设施和准备抢救药物（肾上腺素、糖皮质激素、抗H1药）第15页,共39页，2024年2月25日，星期天不良反应2.赫氏反应用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象（寒战、发热、咽痛、肌痛、HR↑）机理：短时间内被杀灭的大量病原体裂解释放内毒素---抗原抗体免疫反应

预防：初次小剂量给药3.其他局部刺激、高血钾、高血钠等，甚至心功能抑制。

第16页,共39页，2024年2月25日，星期天药物相互作用1.丙磺舒、保泰松、阿司匹林、磺胺药

减少其在肾小管排泄2.Ⅰ+氨基糖苷＝协同但不能静脉混合给药3.Ⅰ+Ⅲ或Ⅳ类抗菌（红霉素类、四环素类、氯霉素类、磺胺类）有可能拮抗或无关，抑菌药使细菌繁殖受阻4.与重金属,尤其是铜、锌、汞配伍影响其活性5.不可与头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、异丙嗪、维生素B族、维生素C等混合后静脉给药,溶液混浊6.氨基酸营养液可增强其抗原性,属配伍禁忌第17页,共39页，2024年2月25日，星期天青霉素V（耐酸）窄谱

(PhenoxymethylpenicillinHydrabamine苯氧甲青霉素)特点：1.耐酸可口服2.抗菌谱与PG同,活性稍弱3.不耐酶用途:轻度敏感菌感染、恢复期巩固和感染复发的预防第18页,共39页，2024年2月25日，星期天二、耐酶青霉素特点:1.耐酶2.抗菌谱与PG同,活性较弱药物:

甲氧西林(methicillin,新青霉素Ⅰ)

－不耐酸，耐酶MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，与β内酰胺酶无关，产生新的PBPs，对所有β内酰胺类抗生素耐药

苯唑西林(oxacillin,新青霉素Ⅱ)萘夫西林(nafcillin,新青霉素Ⅲ)耐酸，耐酶氯唑西林、双氯西林、氟氯西林用途:耐青霉素G的金葡菌感染

第19页,共39页，2024年2月25日，星期天三、广谱青霉素特点：广谱(G＋/G-杆菌有效)、耐酸、不耐酶,对铜绿假单胞菌无效药物:氨苄西林(ampicillin),阿莫西林(amoxieillin)海他西林(hetacillin),美坦西林(metampicillin)酞氨西林(talampicillin),匹氨西林(pivampicillin）巴氨西林(bacampicillin)第20页,共39页，2024年2月25日，星期天氨苄西林(ampicillin)吸收不完全50%对G-杆菌作用较强，对G+不如青霉素G，但对粪链球菌优于青霉素G,胆汁浓度高.用途：敏感菌所致的呼吸道、胃肠道、尿路感染、伤寒、副伤寒、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等复方制剂:氨苄西林+氯唑西林=氨唑西林(ampicloxacinin)

供肌内和静脉用药

第21页,共39页，2024年2月25日，星期天阿莫西林(amoxieillin)口服吸收完全＞90%抗菌谱与抗菌活性与氨苄西林相似，但对肺球、肠球、沙门菌属、幽门螺杆菌的作用强于氨苄西林用途：呼吸道、尿路、胆道感染以及伤寒，胃炎和消化性溃疡的治疗。复方制剂：阿莫西林+氟氯西林=新灭菌(biflocin)第22页,共39页，2024年2月25日，星期天四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素特点：1.广谱，对铜绿假单胞菌有效2.不耐酸、不耐酶－－－仅能注射给药药物:羧苄西林、哌拉西林、磺苄、呋苄替卡、阿洛、美洛、阿帕西林第23页,共39页，2024年2月25日，星期天羧苄西林(carbenicillin)

对G-杆菌作用较强，对G+作用与氨苄西林相似脑脊液浓度低不能足以治疗铜绿假单胞菌引起的脑膜炎用途：烧伤继发铜绿假单胞菌感染

G-杆菌引起的尿路感染常与庆大霉素合用，但不能混合，以免相互作用导致药效降低第24页,共39页，2024年2月25日，星期天哌拉西林(piperacillin)

对G-杆菌作用强，对G+作用与氨苄西林相似脆弱类杆菌和多种厌氧菌敏感脑脊液中药物浓度高第25页,共39页，2024年2月25日，星期天五、抗G-杆菌青霉素类特点：对G-杆菌作用强，对G+作用弱对铜绿假单胞菌无效机制：抗菌靶位在PBP2，被药物结合后，细菌代谢受抑制，但并不死亡，为抑菌药，与作用于其他PBPs的抗菌药合用，可提高疗效。药物：美西林、替莫西林——注射用匹美西林——口服第26页,共39页，2024年2月25日，星期天第三节头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素发现和发展历史头孢菌素（Cephalosporin）来自意大利撒丁岛一个污水出口中的一种霉菌（头孢真菌）产生的一类对G-有效的抗生素：头孢菌素C水解得到母核7-ACA接上不同侧链制成一系列半合成抗生素第27页,共39页，2024年2月25日，星期天第三节头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素分类根据头孢菌素抗菌谱、抗菌强度、对-内酰胺酶的稳定性，肾毒性可分为4代。第一代:注射:头孢噻吩;～唑啉;～匹林;～乙氰;～西酮口服:

～氨苄;～羟氨苄.注射和PO均可:头孢拉定第二代:注射:头孢呋辛;～孟多;～替安;～尼西;～雷特口服:头孢呋辛酯;～克洛（希克劳）第28页,共39页，2024年2月25日，星期天第三节头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素分类第三代:

注射:头孢噻肟、～唑肟、～曲松、～地秦～他定、～哌酮、～匹胺、～甲肟、～磺啶

口服:头孢克肟（世福素）、～特仑酯、～他美酯、～布烯

～地尼、～泊肟酯第四代:注射:头孢匹罗、～吡肟、

～利定第29页,共39页，2024年2月25日，星期天第三节头孢菌素类抗生素药动学①能口服给药的耐酸;吸收良好②分布广，易透过胎盘，在滑囊液、心包积液中均可获得较高浓度，尤第三代穿透力强，能分布到前列腺、眼房水、胆汁中，并能透过血脑屏障进入脑脊液。③除头孢哌酮、头孢曲松（3代）经胆汁排泄外，均经肾排泄。（主要经肾排泄，凡能影响青霉素排泄的也能影响头孢菌素排泄）④T1/2短;头孢曲松达8h第30页,共39页，2024年2月25日，星期天第三节头孢菌素类抗生素头孢菌素与青霉素类比较特点：

抗菌机制类似青霉素类（与细菌细胞膜上的PBPs结合，妨碍黏肽的形成，抑制细胞壁合成）抗菌谱类似于广谱青霉素过敏反应比青霉素少耐药比青霉素少第31页,共39页，2024年2月25日，星期天第三节头孢菌素类抗生素1-3代头孢菌素比较：①对G+菌一代不如一代②对G-杆菌一代比一代强③抗菌谱越来越广④对β－内酰胺酶→稳定⑤对肾毒性越来越低⑥穿透力越来越强

第四代头孢特点:

抗菌谱更广;对G+G-

菌均高效;对酶高度稳定金黄色葡萄球菌有效。第32页,共39页，2024年2月25日，星期天第三节头孢菌素类抗生素不良反应过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏肾毒性第一代多见，避免与肾毒性的药物合用（氨基糖苷类、强效利尿药等）静脉炎或出血倾向头孢孟多、头孢哌酮；防治：VitK（预防出血）其他：二重感染等（第三、四代）避免与肾毒性药物合用，与乙醇同时应用会产生“醉酒样”反应，所以治疗期间和停药后3天内忌酒。第33页,共39页，2024年2月25日，星期天第四节

非典型-内酰胺类

包括:

碳青霉烯类

头霉素类

氧头孢烯类

单环-内酰胺类第34页,共39页，2024年2月25日，星期天一、碳青霉烯类⒈硫霉素：稳定性极差,临床不适用⒉亚胺培南（imipenem）：即亚胺硫霉素特点:谱广(G+、G-、需氧、厌氧菌、MRSA)活性强、耐酶，稳定；但口服无效，在体内易被脱氢肽酶水解泰能(tienam)=亚胺培南+西司他丁(脱氢肽酶抑制剂)⒊美罗培南(meropenem)

：对脱氢肽酶稳定临床用于G+、G-需氧及厌氧菌所致的感染克倍宁(carbenin)=帕尼培南+倍他米隆(减前者肾毒)第35页,共39页，2024年2月25日，星期天二、头霉素类(cepharmycins)

头孢西丁(cefoxitin)

特点:

⒈抗菌谱、抗