肾小球疾病KDIGO指南解读

肾小球疾病KDIGO指南解读KDIGOKidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes改善全球肾脏病预后组织第2页,共44页，2024年2月25日，星期天AsaGlobalLeader:现任主席（由上至下）：Kai-UweEckardt,MDGarabedEknoyan,MDNorbertLameire,MD成员来自19个国家非营利性团体它的使命·

来自北美、南美、欧洲、非洲、亚洲等19个国家的肾脏病学家，由6人组成的理事会负责运营。·KDIGO指定美国肾脏病基金会(NationalKidneyFoundation，NKF)作为其管理机构。采取了公开和透明的制度，发表具有科学性、系统性、实用性、代表性、公正性和权威性的指南用于指导临床实践。·

通过促进和协调世界范围内的大合作，整合已有的相关工作，制定出适用于CKD患者的临床实践指南，并在世界不同地区加以推广，达到改善全球肾脏疾病患者医疗水准和预后的目的。第3页,共44页，2024年2月25日，星期天已颁布KDIGO国际指南2011年肾小球性肾炎指南第4页,共44页，2024年2月25日，星期天KDIGO指南推荐等级&循征依据等级推荐等级含义患者临床医生政府部门1级“推荐”recommend绝大多数患者将按照推荐的要求绝大多数患者给予推荐的治疗方案推荐意见可用作制定政策参考2级“建议”suggest”多数患者可按照建议来做，但还有很多人不需要有多种不同的方案可供不同患者选择。强调根据患者的要求和意愿制定治疗方案需要与相关利益方在进行进一步的协商分级证据标准A级（高质量）试验结果和真实情况非常接近B级（中等质量）：试验结果与真实情况可能较接近，不排除存在偏差之可能C级（低质量）：试验结果与真实情况之间可能存在较大偏差D级（极低质量）：试验结果本身多属推测，与实际情况相差甚远第5页,共44页，2024年2月25日，星期天内容第6页,共44页，2024年2月25日，星期天

内容IgA肾病（IgAN）微小病变肾病（MCD）局灶节段肾小球硬化(FSGS)特发性膜性肾病（MN）第7页,共44页，2024年2月25日，星期天膜性肾病(MN)与免疫抑制剂-吗替麦考酚酯-利妥昔单抗-他克莫司(TAC)序贯利妥昔单抗第8页,共44页，2024年2月25日，星期天时间(月)肌酐(mg/dl)时间(月)治疗的患者42424140403937373635343434333230303030未治疗的患者39383635322929282827262523222020202017生存率(%)Op<0.05p<0.0192%60%p=0.0038苯丁酸氮芥+激素对照组苯丁酸氮芥+激素对照组苯丁酸氮芥联合激素有效提高MN患者生存率，稳定肌酐水平PonticelliCetal，KidneyInt.1995Nov;48(5):1600-4.81例患者为期10年的随机对照研究第9页,共44页，2024年2月25日，星期天CTX联合激素显著提高膜性肾病患者缓解率及存活可能性p=0.016p=0.0006无透析存活可能性(%)未达终点的存活可能性(%)p=0.0007p<0.0001时间(月)获得CR可能性(%)获得缓解的可能性(%)时间(月)时间(月)时间(月)支持治疗n=46CTX+激素n=4710050010050010050010050093例MN患者为期10年的随机对照研究Jhaetal.JAmSocNephrol.2007Jun;18(6):1899-904.第10页,共44页，2024年2月25日，星期天MMF单药对膜性肾病缓解率低，

联合激素疗效与氮芥相当作者来源给药方案疗效安全性DussolBetalAmJKidneyDis2008MMF(n=15)：2.0g/d+ACEICR：6M：6.7%12M：6.7%PR：6M：26.7%12M：40%贫血：13.3%对照组(n=17)：ACEICR：6M：012M：13.3%PR：6M：18.4%12M：30.5%贫血：6.7%ChanTMetalNephrology(Carlton)2007MMF(n=11)：2.0g/d+激素总缓解率：63.6%复发：28.6%对照组(n=9)：激素1M后+苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d×1M总缓解率：66.7%复发：16.7%MMF单药治疗似乎是无效的；小样本研究提示与MMF+激素联合用药其疗效与氮芥+激素相当；第11页,共44页，2024年2月25日，星期天他克莫司单药治疗特发性膜性肾病的长期结果研究结论：TAC长期治疗对MN有效并减少复发研究对象：29例膜性肾病并使用TAC单药初治，随访45个月结果研究结果：TacrolimusMonotherapyforIdiopathicMembranousNephropathy:LongTermOutcomesAbstract[SA-PO2310]MarieB.Condon,etal.ImperialCollegeKidneyandTransplantInstitute.UK第12页,共44页，2024年2月25日，星期天利妥昔单抗长期治疗可有效缓解膜性肾病RTX375mg/m2×4*P<0.05**P<0.001基线蛋白尿(g/24h)-4基线1369121824时间(月)RTX375mg/m2×4FervenzaFCetal.ClinJAmSocNephrol.2010Dec;5(12):2188-98.第13页,共44页，2024年2月25日，星期天膜性肾病的治疗原则*降低风险措施**考虑药物风险ACTH：促肾上腺皮质激素重度蛋白尿≥8g/天，±RFT中度蛋白尿≥4<8g/天，RFT(肾功能)正常BP≤125/75ACEI/ARB饮食监测≤3/12*持续≥4g/天*持续≥8g/天±RFTBP≤125/75ACEI/ARB饮食监测≤6/12细胞毒药物+激素或**CNICNI**或细胞毒药物+激素MMF**ACTH**RTXEculizumab轻度蛋白尿<4g/天，RFT正常BP≤125/75ACEI/ARB监测Eculizumab：人源型抗C5单克隆抗体第14页,共44页，2024年2月25日，星期天

注意排除引起膜性肾病的继发性原因(未分级)ReportedcausesofsecondaryMNCauseChinaJapanFranceFinlandUnitedStatesZengetalAbeetalCahenetalHonkanenEhrenreichetal(n=390)(n=137)(n=82)(n=82)(n=167)IdiopathicMN31.865.079.369.862.3AutoimmuneAutoimmunediseases50.025.56.117.77.2Infections12.05.12.52.4Tumors3.11.54.92.11.8Drugsortoxins3.12.26.110.44.2SecondaryMN68.235.020.730.237.7膜性肾病—KDIGO指南推荐意见第15页,共44页，2024年2月25日，星期天膜性肾病—KDIGO指南推荐意见治疗患者的选择推荐表现为肾病综合征（1C）且具备以下条件之一的患者，才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂：至少经过6个月的降蛋白尿治疗，但尿蛋白仍持续大于4g/d或维持在高于基线水平50%以上，且无下降趋势（1B）；存在肾病综合征相关的严重、致残或者威胁生命的临床症状（1C）6～12个月内血清肌酐升高≥30%，但估算肾小球滤过率（eGFR）不低于25～30ml/（min•1.73m2），且上述改变非肾病综合征并发症所致（2C）。对于血清肌酐持续＞3.5mg/dl（eGFR＜30ml/min）及肾脏体积明显缩小者，建议避免使用免疫抑制治疗（未分级）第16页,共44页，2024年2月25日，星期天大约80%成人IMN表现为肾病综合征，约20%患者可出现自发性完全缓解，15-20%部分缓解。缓解可发生在病程的18-20月，最新研究平均缓解期为起病后14.7±11.4月（JAmSocNephrol.2010on-lineJan28,2010）15-30%患者缓解后会出现1次或多次复发。50%患者会持续存在肾病综合征，其中30%会在10年内进展至ESRD。患者预后主要与年龄、性别、蛋白尿的程度、发病时的肾功能有关。原理阐述膜性肾病—KDIGO指南推荐意见第17页,共44页，2024年2月25日，星期天膜性肾病—KDIGO指南推荐意见膜性肾病的初始治疗推荐隔月交替口服/静脉激素联合口服烷化剂治疗6个月(1B)

与苯丁酸氮芥相比，建议治疗首选CTX(2B)推荐初始方案后进行至少6个月的持续治疗(除非肾功能恶化)，再对患者缓解情况进行评估(1C)对于肾功能短期内（1-2月）出现急剧恶化，且不伴大量蛋白尿（>15g/d）者，可考虑重复肾活检（未分级）不推荐激素单药(1B)、不建议MMF单药(2C)、RTX(2D)、ACTH(2C)用于初始治疗第18页,共44页，2024年2月25日，星期天Risksandbenefitsofthecyclicalcorticosteroid/alkylating-agentregimeninIMN

Risks

BenefitsEnhancedriskofopportunisticinfection

PreventionofCKDandESRDReactivationofviralhepatitis

AvoidanceofcomplicationsofnephroticAlopecia

syndrome(thrombosis,acceleratedatherogenesisGonadaldamage(aspermatogenesis,ovulationfailure)

Prolongationoflife;improvedqualityoflifeHemorrhagiccystitis(cyclophosphamideonly)Neoplasia(myelodysplasticsyndrome,acutemyelogenous)leukemiaTransitionalcellcarcinomaofthebladder,ureterorpelvisToxichepatitis膜性肾病—KDIGO指南推荐意见第19页,共44页，2024年2月25日，星期天膜性肾病—KDIGO指南推荐意见膜性肾病初始治疗替代方案对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者，推荐使用CsA或TAC至少6个月(1C)若CNI类药物治疗6个月未获得缓解，建议终止其治疗(2C)获得CR或PR后，建议在4-8周内逐渐降低CNI类药物剂量至初始剂量的50%并维持至少12个月(2C)在初始治疗期间以及出现难以解释的肌酐升高(>20%)现象，建议对CNI血药浓度进行监测(未分级)第20页,共44页，2024年2月25日，星期天CNI-basedregimensforIMNCyclosporin:

3.5-5.0mg/kg/dgivenorallyintwoequallydivideddoses12hoursapart,withprednisone0.15mg/kg/d,for6months.Wesuggeststartingatthelowrangeoftherecommendeddosageandgraduallyincreasingtoavoidacutenephrotoxicity(Sandimmune®,Neoral®,andgenericcyclosporinconsideredequivalent).Tacrolimus:

0.05-0.075mg/kg/dgivenorallyintwodivideddoses12hoursapart,withoutprednisone,for6-12months.Wesuggeststartingatthelowrangeoftherecommendeddosageandgraduallyincreasingtoavoidacutenephrotoxicity.膜性肾病—KDIGO指南推荐意见第21页,共44页，2024年2月25日，星期天膜性肾病—KDIGO指南推荐意见对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病建议对烷化剂初始治疗抵抗者（10-30%）使用CNI类药物(2C)，建议对CNI类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物(2C)建议复发性肾病蛋白尿患者使用与初始缓解相同的治疗方案(2D)；如果初始治疗使用激素-烷化剂(6个月方案)，建议复发时该方案仅重复使用1次(2B)第22页,共44页，2024年2月25日，星期天

评估肾脏病进展的风险所有病例应行肾活检确诊IgA肾病，并排除继发性因素（未分级）建议全部病例在诊断时和随访期间观察蛋白尿、血压和eGFR以评估肾病进展的风险（未分等级）建议用肾脏病理特征评估预后（未分等级）：系膜细胞和毛细血管内增生，广泛的新月体形成，局灶节段性或全球性肾小球硬化，肾小管萎缩和间质纤维化。但是，目前还没有一种客观的、独立的评价活检结果方法被证明是确实有效或者可以用来进行前瞻性评估的。肥胖第23页,共44页，2024年2月25日，星期天蛋白尿是决定IgA肾病预后的关键因素

ReichHN,etal.JAmSocNephrol2007,18:3177蛋白尿[g/d]6个月测定的均值第24页,共44页，2024年2月25日，星期天IgA肾病—KDIGO指南推荐意见抗蛋白尿及抗高血压治疗当蛋白尿>1g/d时，推荐长期使用ACEI或ARB治疗(1B)当蛋白尿为0.5-1g/d时，建议ACEI或ARB治疗(儿童：0.5-1g/d/1.73m2)(2D)若可耐受，建议ACEI或ARB逐渐加量，直至尿蛋白<1g/d(2C)蛋白尿<1g/d的IgAN患者，血压达标值应为<130/80mmHg； 初始蛋白尿>1g/d者，血压达标值应为<125/75mmHg(未分级)关于ACEI和ARB联用有待更多的RCT研究第25页,共44页，2024年2月25日，星期天IgACE：ACEI治疗儿童与年轻人IgA肾病66例患者，9~35岁，尿蛋白>1<3.5g/d/1.73m2，Ccr>50ml/min/1.73m2，终点：Ccr降低＞30%或蛋白尿增加＞3.5g/d（贝那普利）CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880第26页,共44页，2024年2月25日，星期天原理阐述持续蛋白尿≥3g/d患者肾功能减退速度比＜1g/d患者快25倍。蛋白尿由≥3g/d降到1g/d以下的患者可以达到与蛋白尿始终＜1g/d患者相似的病程，且病程比蛋白尿始终≥3g/d的患者好得多。但目前尚无证据表明，当蛋白尿＜1g/d时，继续降低尿蛋白会获得额外的好处。IgA肾病—KDIGO指南推荐意见第27页,共44页，2024年2月25日，星期天IgA肾病—KDIGO指南推荐意意见激素建议经过3～6月优化支持治疗（包括ACEI/ARB和血压控制）后，而GFR＞50ml/min的患者，如尿蛋白仍持续≥1g/d可用糖皮质激素治疗6个月(2C)第28页,共44页，2024年2月25日，星期天ACEI治疗无ACEI治疗Probabilityofrenalsurvival(>50%increaseofbaselineserumcreatinine)

皮质激素治疗ACEI治疗皮质激素治疗无皮质激素治疗◆■IgA肾病的治疗PozziC,etal.JAmSocNephrol2004,15:157PragaM,etal.JAmSocNephrol2003,14:1578第29页,共44页，2024年2月25日，星期天激素+雷米普利治疗伴蛋白尿的IgA肾病

—随机对照临床研究入选标准IgA肾病，中度组织损伤（G2）蛋白尿≥1g/deGFR≥50ml/min激素+雷米普利-0.56雷米普利平均年GFR下降（ml/min）0-2-4-6-8雷米普利（n=49）血压靶目标<120/80mmHg蛋白尿靶目标<1g/d雷米普利起始剂量2.5mg/d，每月增加1.25mg/d，直至蛋白尿降至＜1g/d激素+雷米普利（n=48）等量的雷米普利加上口服强的松6个月起始剂量1mg/kg/d，2个月后每月减少0.2mg/kg/dMannoC,etal.NDT2009,24:3694第30页,共44页，2024年2月25日，星期天西拉普利+激素与单用西拉普利

治疗IgA肾病

病人：IgA肾病，蛋白尿1~5g/d，eGFR≥30ml/min设计：前瞻性、随机、开放

西拉普利（n=30）起始剂量2.5mg/d逐步增加剂量1.25mg/次直至5mg/d血压靶目标<125/75mmHg

激素+西拉普利（n=33）等量西拉普利加口服强的松6~8个月

—起始0.8~1mg/kg/d，2个月

—每两周减少5~10mg.20103040501.00.80.60.40.20.0.........LogrankP=-0.06联合治疗组西拉普利组50%increaseofs-creatininePatientswithoutendpointMonthsLvJ,etal.Am

JKidneyDis2009,53:26第31页,共44页，2024年2月25日，星期天IgA肾病治疗能用ACEI加皮质激素吗？

这两个试验中主要的不足之处是他们的设计应该要求患者在试验前停止ACEI或ARB治疗，然后在联合治疗组同时开始ACEI和激素治疗…

需要进一步的临床研究证实是否强化的支持疗法能与免疫抑制疗法相媲美。第32页,共44页，2024年2月25日，星期天日本的一项RCT研究，应用小剂量激素（泼尼松龙20mg/d，并在2年内逐渐减量到5mg/d），结果显示虽可减少蛋白尿，但在肾功能方面无明显受益。最近一项荟萃分析表明，激素可减少血清肌酐翻倍，但是这项分析的数据85%来自PozziC和KobayashiY的研究，而这两项研究中蛋白尿和血压的控制均未达到目前推荐的标准。由于以往的研究均不包含GFR＜50ml/minIgA肾病患者，因此，目前没有证据可以证实激素对这部分患者的疗效。IgA肾病—KDIGO指南推荐意见第33页,共44页，2024年2月25日，星期天IgA肾病—KDIGO指南推荐意见不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化(2D)已有两个RCT研究，比较了CTX、双嘧达莫和华法林与对照组疗效，发现无益。考虑到单纯CTX治疗的不良反应，故不推荐单独用CTX治疗。关于硫唑嘌呤，有两个RCT研究。一个是土耳其RCT研究，入组患者为单纯血尿、GFR几乎正常的IgA肾病；另一个小样本的英国RCT研究，针对Scr2～3mg/dl，且较前一年上升15%的患者应用激素联合CTX治疗后，改用AZA维持数年。免疫抑制剂（CTX、AZA、MMF、CsA）第34页,共44页，2024年2月25日，星期天不建议GFR<30mL/min的患者使用免疫抑制治疗，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化(2C)不建议IgAN患者使用MMF(2C)免疫抑制剂（CTX、AZA、MMF、CsA）IgA肾病—KDIGO指南推荐意见第35页,共44页，2024年2月25日，星期天骁悉治疗IgA肾病

国家骁悉/安慰剂♂S-Crea蛋白尿基线值组织学ACEIAT-Bl结果骁悉vs对照比利时n=21n=1276%1.5±0.11.4±0.11.9±0.31.3±0.4Ⅱ~Ⅳ等级Churg√骁悉无作用美国n=17n=1585%2.6±1.22.2±0.72.7±1.62.7±1.470%Ⅴ等级Hass√骁悉无作用中国n=20n=2030%1.5±0.21.7±0.21.8±0.21.9±0.385%Ⅱ~Ⅲ等级Hass√蛋白尿减少中国n=31n=31?<43.2±1.72.9±1.4Ⅳ~Ⅴ等级Lee否蛋白尿减少+肌酐稳定MaesBetal,KidneyInt2004FrishGetal,NDT2005TangSetal,KidneyInt2005ChenXetal,ZhonghuaYiXueZaZhi2002第36页,共44页，2024年2月25日，星期天IgA肾病—KDIGO指南推荐意见建议