胃肠胰神经内分泌肿瘤

胃肠胰神经内分泌肿瘤YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.NET发病逐年增加近30年，NET发病率上升约5倍;部分原因可能是诊断技术的提高第2页,共39页，2024年2月25日，星期天神经内分泌肿瘤现状

发病逐年增加，目前约5±/100,000

超过60%的NET诊断时已是晚期晚期NET患者的中位生存时间约为33个月，5年生

存率低于35％化疗和其他治疗手段的临床证据有限转移性NET患者的治疗选择少第3页,共39页，2024年2月25日，星期天问题1神经内分泌肿瘤的概念？第4页,共39页，2024年2月25日，星期天第5页,共39页，2024年2月25日，星期天问题2神经内分泌肿瘤的症状？第6页,共39页，2024年2月25日，星期天第7页,共39页，2024年2月25日，星期天问题3神经内分泌肿瘤的分类？第8页,共39页，2024年2月25日，星期天

根据是否产生肽类物质或激素引起相关症状分为有功能或无功能性曾经按胚胎起源分类

前肠肿瘤（33％）中肠肿瘤（34％）后肠肿瘤（14％）前肠•

胸腺•

食管•

肺•

胃•

胰腺•

十二指肠中肠•

空、回肠•

阑尾•

盲肠•

升结肠后肠•

远端结肠•

直肠神经内分泌肿瘤的分类第9页,共39页，2024年2月25日，星期天消化系统神经内分泌肿瘤WHO分类的演变198020002010I类癌1.高分化神经内分泌瘤（WDET）a1.NETG1（类癌）b2.高分化神经内分泌癌（WDEC）a2.NETG2a3.低分化神经内分泌癌/小细胞癌（PDEC）3.NEC（大细胞或小细胞癌）b,cII粘液类癌4.混合性外分泌-内分泌癌（MEEC）4.混合性腺内分泌癌（MANEC）III混合性类癌-腺癌IV假瘤性病变5.瘤样病变（TLL）5.增生性和肿瘤前病变G，分级;NEC，神经内分泌癌;NET，神经内分泌瘤a.WDET和WDEC之间的区别按WHO2000分类分期特点下定义。G2NET不能完全转为WHO2000分类的WDEC。b.括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0）编码。c.“NETG3”不推荐使用，因为NET被定义为高分化。第10页,共39页，2024年2月25日，星期天第11页,共39页，2024年2月25日，星期天肿瘤的分级与生存时间GradingproposalforNET*GradeMitoticcount(10HPF)Ki67index(%)G1<2≤2G22-203-20G3>20>201.RindiG,etal.VirchowsArch.2006;449:395-401.2.RindiG,

etal.VirchowsArch.2007;451:757-762.3.PapeUF,etal.Cancer.2008;113:256-265.050100150200250SurvivalTime(mo)0.00.20.40.60.81.0CumulativeSurvivalG1G2G3G1vsG2

G1vsG3

G2vsG3P=0.040

P<0.001

P<0.001*ENETSandAJCCgradingsystem分化差的肿瘤通常分级为G3，而G3肿瘤不都是分化差的肿瘤N=193第12页,共39页，2024年2月25日，星期天问题4神经内分泌肿瘤的常用生物标记？第13页,共39页，2024年2月25日，星期天NET

的生物标志物CgA是诊断NET的最佳标志物

CgA升高与肿瘤进展相关

NET中CgA升高比例为80%～100%

NET同样可以表达NSE

升高常见于分化差的肿瘤VinikA,SilvaM,WolteringG,etal.Pancreas.2009;38:876-889.CgANSEVIPGlucagon5-HIAA5-HTGastrinInsulin第14页,共39页，2024年2月25日，星期天问题5神经内分泌肿瘤特殊的影像学检查？第15页,共39页，2024年2月25日，星期天奥曲肽扫描：

111In-奥曲肽鉴定表达SSTR亚型2的肿瘤及其转移瘤，对这种亚型该肽具有高亲和性PET/CT第16页,共39页，2024年2月25日，星期天问题6神经内分泌肿瘤的治疗手段？第17页,共39页，2024年2月25日，星期天目前进展期NET的主要治疗手段

内科治疗局部治疗核素治疗

细胞毒药物治疗（化疗）生物治疗分子靶向药物治疗

减瘤手术局部栓塞射频消融

生长抑素受体介导的治疗（PRRT）第18页,共39页，2024年2月25日，星期天问题7化疗的适应人群？药物选择？第19页,共39页，2024年2月25日，星期天适应人群G3患者：铂类为基础胰腺NET其它第20页,共39页，2024年2月25日，星期天化疗的随机对照研究肿瘤类型治疗方案n客观有效率(%)总生存时间(月)有效性评价胰腺NET1STZ+DOXSTZ+5-FU3633694526.416.8影像学检查胃肠NET2STZ+5-FUDOX808122211612临床检查1.MoerteletalNEnglJMed.1992;326(8):519-232.EngstrometalJClinOncol.1984;2(11):1255-9

早期的临床研究未采用客观疗效评价标准(WHO或RECIST)，也无PFS结果

相关研究较多，但随机对照研究很少无前瞻性大样本量新药（细胞毒药物）研究结果第21页,共39页，2024年2月25日，星期天新方案治疗胰腺NET

研究者方案nRR(%)mOS(mo)Ramanathanetal.(2001)DTIC503419Ekebladetal.(2007)Temozolomide128NAKulkeetal.(2006)Temozolomide+Thalidomide1145NAKulkeetal.(2006)ASCOTemozolomide+Bevacizumab1824NAIsacoffetal.(2006)ASCOTemozolomide+Capecitabine176CR56PRNAStrosbergetal.(2010)Temozolomide+Capecitabine3070PR27SDNA第22页,共39页，2024年2月25日，星期天问题8生物治疗的适应人群？第23页,共39页，2024年2月25日，星期天

随机对照研究少生化指标好转和症状缓解，但有效率较低(小于10%）在肿瘤控制方面，干扰素联合生长抑素类似物治疗并不优于生长抑素类似物单药治疗干扰素治疗的增量效应较低，且不良反应较重，耐受性差干扰素治疗NET第24页,共39页，2024年2月25日，星期天生长抑素类似物治疗NET

生长抑素类似物作用于生长抑素受体(sstr)，抑制胃肠胰内分泌系统的肽及生长激素的分泌

抑制sstr1、2、3可通过促进凋亡和使细胞周期停滞而减少肿瘤分泌，抑制肿瘤生长大约80%的NET表达sstr2，其在胃肠胰NET中含量丰富，因此认为其与治疗有关1.BarakatMTetal.EndocrRelatCancer.2004;11:1-18.2.MoertelCG.JClinOncol.1987;5:1502-1522.3.ÖbergKetal.AnnOncol.2004;15:966-973.

4.HoflandLJ,etal.EndocrRev.2003;24:28-47.5.FlorioT.FrontBiosci.2008;13:822-840.第25页,共39页，2024年2月25日，星期天PROMID研究（III期）:长效奥曲肽分化良好的中肠NETs初治不可切除局部晚期或转移性

N=85OctreotideLAR30mgim/28daysPlaceboim/28days主要研究终点：

TTPRinkeA,BarthP,WiedM,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.1:1RANDOMI

ZE直至PD或死亡随机、双盲、安慰剂对照研究第26页,共39页，2024年2月25日，星期天OctreotideLARvsplaceboP=0.000072HR=0.34[95%CI:0.20-0.59]BasedonconservativeITTanalysisRinkeA,BarthP,WiedM,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.Proportionwithoutprogression1.0.75.50.25006121824303642Time(months)485460667278OctreotideLAR(n=42)Median14.3monthsPlacebo(n=43)Median6.0monthsPROMID研究:TTP显著延长第27页,共39页，2024年2月25日，星期天PROMID研究结论

对于初治的晚期高分化中肠NET，长效奥曲肽可显著延长TTP

无论患者是否有类癌综合征症状，TTP均明显延长

NCCN指南推荐长效奥曲肽用于晚期NET的一线治疗第28页,共39页，2024年2月25日，星期天问题9分子靶向治疗的现状？第29页,共39页，2024年2月25日，星期天VEGF参与NET的血管生成

NET肿瘤血管丰富并且表达VEGF和VEGF-RVEGF高表达者

PFS较短研究表明，作用于VEGF的血管生成抑制剂对NET有临床治疗作用IGF-1HER2EGFMetabolismHIF1aVHLTSC1/2PTENAberrantlyactivated

PI3K/AKT/mTOR

pathwayTumorCellGrowthand

proliferationIGF-1RAKTPI3KmTORERKGRBSOSRASRAFMEKEGFRPDGFRPDGF­AngiogenesisEndothelialCellVEGFVEGFRAKTPI3KSurvivalmTOR­Angiogenicfactors1.YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26(8)1316-1323.2.PhanAT,etal.JClinOncol.2006;24(18ssuppl):abstract4091.

3.ErikssonB.CurrOpinOncol.2010;22(4):381-386.Angiogenesis第30页,共39页，2024年2月25日，星期天舒尼替尼的II期临床研究Carcinoid

(N=41)pNET

(N=66)Allpatients

(N=107)PR(confirmed)1(2)11(17)12(11)SD34(83)45(68)78(73)PD1(2)5(8)6(6)Notevaluable5(12)5(8)10(9)

KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26:3403-3410.

均为不可切除的晚期NET

舒尼替尼用法：50mg/d，连用4周，每6周重复第31页,共39页，2024年2月25日，星期天过去12个月内疾病出现进展的分化良好的PNET

Sunitinib37.5mgContinuousdosingPlacebo计划入组340例，实际入组170例1:1RANDOMI

ZE主要研究终点：PFS1.RaoulJ,etal.Presentedat:ESMO2009;AbstractO-6501.2.NiccoliP,etal.JClinOncol.2010;28(15ssuppl):abstract4000.舒尼替尼的III期临床研究第32页,共39页，2024年2月25日，星期天结果：研究者报告的PFS

1.00.80.60.40.20Proportionofpatients 05 10 15 20 25

MedianPFSSunitinib 11.4months(95%CI7.4,19.8)Placebo 5.5months(95%CI3.6,7.4)HR=0.418(95%CI0.263,0.662)P=0.000186 39 19 4 0 85 28 7 2 1 NumberatriskSunitinibPlaceboTime(months)NiccoliP,etal.JClinOncol.2010;28(15ssuppl):abstract4000.00第33页,共39页，2024年2月25日，星期天

mTOR抑制剂治疗NET的理论基础mTOR是细胞生长、增殖、代谢和血管生成的主要调节因子在与PNET有关的遗传性癌症综合症中，观察到mTOR途径被激活PNET的临床研究发现发现，依维莫司具有抗肿瘤活性1.O’ReillyT,TranslOncol.2010;3(2):65-79.2.Meric-BernstamF,JClinOncol.2009;27:2278-2287.

3.FaivreS,.NatRevDrugDisc.2006;5:671-688.4.YaoJC,PancreaticEndocrineTumours.In:DeVitaVT,LawrenceTS,RosenbergSA,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.8thEdition.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2008:1702-1721.5.YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:4311-4318.6.YaoJC,etal.JClinOncol.2010;28:69-76.VHLTSC1/2PTENNF1PI3K¯ ligandandreceptor

expressionIGF-1IGF-1RIGF-1VEGFVEGFRMetabolismHIF1amTORinhibitionblocks

downstreamtumourigenic

effectsofaberrantly

activatedPI3K/AKT/mTOR

pathwaysstrGrowthand

proliferationAngiogenesisIGF-1R¯Negative

feedbackActivatedAKTmay

stimulatepathways

thatbypassmTORmTORAKTSurvivalXXXXXmTOR

inhibitor第34页,共39页，2024年2月25日，星期天Stratum1n=115RADIANT-1研究（II期）Everolimus10mg/d(NoOctreotideLAR≤60dpriortoenrollment)Everolimus10mg/d+OctreotideLAR≤30mg,q28d(OctreotideLAR≥3mopriortoenrollment)化疗后疾病进展的晚期PNET

n=160Stratum2

n=45直至PDYaoJC,etal.JClinOncol.2010;28:69-76.Primaryendpoint:

ORRwitheverolimusmonotherapy(Stratum2)Secondaryendpoints:

ORRwithcombinationtherapy(Stratum2)PFS(bothstrata)第35页,共39页，2024年2月25日，星期天依维莫司依维莫司联合长效奥曲肽RADIANT-1研究：PFS

846N=115MedianPFS=9.7mo95%CI,8.3to13.3020406080100Probability,%26021012141618202224Time,months5481580115111362515125331Patients

atrisk:240Patients

atrisk:846N=45MedianPFS=16.7mo95%CI,11.1toNA020406080100Probability,%0210121416182022Time,months21322245391914108331YaoJC,etal.JClinOncol.