肾性骨病诊治与进展

肾性骨病诊治与进展第2页,共70页，2024年2月25日，星期天第3页,共70页，2024年2月25日，星期天第4页,共70页，2024年2月25日，星期天第5页,共70页，2024年2月25日，星期天肾性骨病的诊治与进展概述MBD-肾性骨病发病机制MBD-肾性骨病的临床表现MBD-肾性骨病的诊治结语第6页,共70页，2024年2月25日，星期天

凡有以下一种或数种表现者，均可诊为CKD-MBD

CKD病人血清钙、磷、PTH、VITD代谢异常；骨的转化、矿化、体积、线性生长/强度异常；血管或其它软组织钙化

---KDIGOGuidelineforCKD-MBD,2009慢性肾病-矿物质与骨代谢紊乱--

CKD-MBD的

“新定义”第7页,共70页，2024年2月25日，星期天肾性骨营养不良的概念慢性肾病患者常存在钙、磷、PTH、VitD代谢异常；由上述因素引起的骨重塑异常，即肾性骨营养不良（RenalOsteodystrophy,ROD)

广义：包括Ⅰ.尿毒症骨病（尿毒症性骨营养不良） Ⅱ.非尿毒症性肾性骨病 （如肾小管酸中毒伴发的骨病）狭义：指尿毒症骨病 （尿毒症性骨营养不良）第8页,共70页，2024年2月25日，星期天

对肾性骨病认识的历史1940s：“肾脏病可引起肾性骨营养不良”，“此种骨病对普通维生素D的作用反应极差”

--刘士豪，朱宪彝。Medicine1943；2：103-1611950s：“抗维生素D佝偻病”1970s：“维生素D是调节钙代谢的主要激素之一”，

“活性维生素D3缺乏是肾性骨病的主要原因之一”1980s：“1,25(OH)2D3是对PTH进行负反馈调节的主要因素之一” 活性维生素D3应用于临床1990s：活性维生素D3治疗肾性骨病的进展(包括冲击治疗)

磷对PTH的直接负反馈调节作用第9页,共70页，2024年2月25日，星期天

对肾性骨病认识的历史2000以来：钙敏感受体及其激动剂；磷对血管钙化的作用－－“抗钙化蛋白”的作用；FGF23对骨代谢的作用Kloth基因的作用

2005：KDIGO推荐用肾性骨营养不良(RenalOsteodystrophy,ROD)和CKD矿物质和骨代谢紊乱（chronickidneydisease-mineralandbonedisorder，CKD－MBD）对肾性骨病进行定义、评价和分类

第10页,共70页，2024年2月25日，星期天衰竭的肾脏与-骨的“对话”PTH过多1,25(OH)2D3缺乏EPO不足RBC生成不足-贫血BMP-7缺乏骨髓肾性骨病肾功能衰竭第11页,共70页，2024年2月25日，星期天

CKD矿物质紊乱与骨病（CKD-MBD）钙KidneyDisease多系统毒性骨病PTHPTH维生素D磷MenuFGF23GoodmanWG.SeminDial.2004;17:209-216.MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.PictonML,etal.KidneyInt.2000;58:1440-1449.PavlovicD,etal.SciWorldJ.2006;6:1599-1608.UrenaTorresP,etal.KidneyInt.2008;73:102-107.NENGLJMED2010;362:1312-1324血管钙化第12页,共70页，2024年2月25日，星期天PutativeMechanismsLinkingHyperphosphatemiaandCardiovascularDiseaseTonelliMetal.NEnglJMed

2010;

362:1312-1324第13页,共70页，2024年2月25日，星期天

慢性肾衰负钙平衡的主要原因

1,25(OH)2维生素D3相对或绝对不足

(1-α-羟化酶缺乏所致）

钙摄入不足高磷血症

肠道吸收障碍 代谢性酸中毒 其它：铝中毒第14页,共70页，2024年2月25日，星期天

“好人”

必不可少的重要营养素

“坏人”--高磷血症

CKD病人--尿毒症毒素（甲旁亢，血管钙化）普通人群—血管内皮毒素（致血管钙化）磷的“身份”第15页,共70页，2024年2月25日，星期天intheFraminghamOffspringcohorttherewasanincreaseinthecompositecardiovascularoutcomeof31%foreach1

mg/dl(0.32

mM)

incrementin

serumphosphateapparentacrossthenormalrange(0.8–1.5

mM).

Western‘normal’rangedoesnotequatetotheoptimumrange?

“

正常范围”

“最佳水平”phosphate:anendothelialtoxin?

血管内皮毒素？Arephosphatebindersthenewstatins?

磷结合剂—”新的他丁类药物”？Ellam

TJ.

Atherosclerosis

2012,220:310–318

磷的直接毒性—血管内皮毒素

Directeffectsofphosphate:anendothelialtoxin?

第16页,共70页，2024年2月25日，星期天磷的新、老毒性“老毒性”磷潴留抑制肾脏1-α羟化酶活性，抑制1,25(OH)2D3合成。减少骨钙释放及降低血钙水平；间接导致PTH分泌增加高磷血症对甲状旁腺具有直接刺激作用：刺激细胞增殖及PTH分泌。“新毒性”高磷血症诱导血管平滑肌细胞表型转化，使其具备成骨细胞的特征，并表达骨桥素、骨钙素等而促进血管钙化。“里程碑”样的意义第17页,共70页，2024年2月25日，星期天高磷与心血管钙化第18页,共70页，2024年2月25日，星期天ArterialCalcification:IntimavsMedia

IntimaMediaHistologyAtherosclerosisDiffusepunctatemorphology.AggregatesofcalciumcrystalsArteriosclerosisLineardepositsalongelasticlamellae.Atmostsevere,adensecircumferentialsheetofcalciumcrystalsConsequenceAcuteclosure(occlusion)Vascularstiffness(non-occlusive)OccurrenceGeneralizedcardiovasculardiseaseCKD,diabetes,aging

(Monckeberg’ssclerosis)FactorsLipid,macrophages,VSMC,inflammationElastin,VSMCProudfootD,etal.Herz.2001;26:245-251.GiachelliCM.JAmSocNephrol.2004;15:2959-2964.LondonGM,etal.NephrolDialTransplant.2003;18:1731-1740.PhotographreproducedfromPersyV,etal.High-resolutionx-raymicrotomographyisasensitivemethodtodetectvascularcalcificationinlivingratswithchronicrenalfailure.AteriosclerThrombVascBiol.2006;26:2110-2116,bypermissionofLippincottWilliams&WilkinsCKDPatientsOftenExhibitBothIntimalandMedialCalcification第19页,共70页，2024年2月25日，星期天代谢性酸中毒对骨骼的影响慢性代谢性酸中毒，增加骨中矿物质的丢失可使羟磷灰石、钠、钾盐含量净减少导致骨细胞功能发生改变，抑制成骨细胞基因的表达，增强破骨细胞活性抑制生长激素轴（IGF-I轴）对骨生长及结构的营养作用抑制近曲小管1,25(OH)2D3合成，抑制饮食中钙的吸收改变血中离子钙、PTH、1,25(OH)2D3的稳态平衡，使骨的溶解加剧第20页,共70页，2024年2月25日，星期天肾性骨营养不良的分类

ClassificationofRenalOsteodystrophyAdaptedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:KidneyInternational.MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.Copyright2006.

Turnover周转

Mineralization

矿化

Volume容量

Turnover周转NormalAbnormalLowHighMineralization矿化HighLowVolume容量第21页,共70页，2024年2月25日，星期天

CRF继发性甲旁亢的主要表现

纤维性骨炎；骨硬化

软组织钙化：皮肤坏死或溃疡、肌腱断裂、 角膜溃疡

关节炎或关节周围炎

重要器官损害：心、肺、肾、脑等损害心血管钙化

对代谢的影响：蛋白质、脂肪、葡萄糖、矿物质

第22页,共70页，2024年2月25日，星期天DiffuseHyperplasiaSingle

NoduleNodularEarly

NodularityPatternofParathyroidHyperplasia

inRenalHyperparathyroidismRodriguezM,etal.Am

JPhysiolRenalPhysiol.2005;288:F253-F264.UltrasoundphotographsreproducedwithpermissionfromScientificWorldJournal.PavlovicD,etal.SciWorldJ.2006;6:1599-1608.Copyright2006.NormalSecretoryCellsGlandVolume第23页,共70页，2024年2月25日，星期天第24页,共70页，2024年2月25日，星期天

重视肾性骨病的早期诊断ROD是CKD常见的、严重的并发症。在CKD的早期即可发生，透析阶段几乎均存在ROD。当GFR<60ml/min，就由发生ROD的基础。防治ROD的理想方法在CKD早期（3期）就开始监测与治疗对每一项病理生理变化都要进行干预。第25页,共70页，2024年2月25日，星期天

肾性骨病－治疗与预防钙剂补充磷结合剂应用：钙剂、氢氧化铝，思维拉姆,碳酸镧等……活性维生素D：1,25(OH)2D3或1,α(OH)D3的应用钙敏感受体激动剂其它药物：降钙素血液净化:进一步改进肾移植甲状旁腺次全切除第26页,共70页，2024年2月25日，星期天治疗方法主要作用评价低磷饮食

部分降低血磷

基础措施磷结合剂－钙剂降低血磷、iPTH、Ca×P，部分补钙

部分患者伴发高钙血症磷结合剂－树脂类

降低血磷、iPTH、Ca×P不伴发高钙血症磷结合剂－镧制剂

降低血磷、iPTH、Ca×P

一般不伴发高钙血症活性维生素D

降低iPTH作用较强，升高血钙、血磷、Ca×P有时伴发高钙血症、Ca×P升高肾性骨病及血管钙化治疗方法的比较

第27页,共70页，2024年2月25日，星期天治疗方法主要作用评价钙敏感受体激动剂

降低iPTH、Ca×P、血钙、血磷

可伴发低血钙、低血磷、低iPTH低钙透析液预防无力型骨病、血管钙化基础措施氨基二磷酸酯

抑制血管钙化不影响血钙、血磷,；临床经验尚缺乏甲状旁腺手术（注射，切除）

降低iPTH作用较强

有时伴发低钙血症、低iPTH肾性骨病及血管钙化治疗方法的比较

第28页,共70页，2024年2月25日，星期天控制高磷血症纠正Ca、P代谢紊乱，控制高磷血症，维持血钙水平正常化是控制SHPT骨病的基础，是控制心血管钙化的基础。优先纠正Ca、P代谢紊乱，再应用活性维生素D制剂第29页,共70页，2024年2月25日，星期天高磷血症的处理饮食控制；血液净化—提高清除效率药物降磷含钙的结合剂树脂类结合剂--思维拉姆碳酸镧含铁结合剂其它第30页,共70页，2024年2月25日，星期天血磷控制的靶目标KDOQI推荐KDIGO推荐CKD3或4期0.81-1.45mmol/l（2.7～4.6mg/dl

）0.81-1.45mmol/l（2.7～4.6mg/dl

）CKD5期1.13-1.78mmol/l

（3.5～5.5mg/dl）0.81-1.45mmol/l（2.7～4.6mg/dl

）CKD5D（透析）1.13-1.78mmol/l

（3.5～5.5mg/dl）尽量达到或接近上述目标值第31页,共70页，2024年2月25日，星期天限制磷的摄入

600－800mg/d

（当GFR<30-40ml/min时）

第32页,共70页，2024年2月25日，星期天蛋白摄入量与磷摄入量的关系磷摄入量蛋白摄入量第33页,共70页，2024年2月25日，星期天蛋白摄入量与血清磷水平的关系第34页,共70页，2024年2月25日，星期天充分透析透析清除有限

体内磷仅1%存在于细胞外液中，且部分与蛋白结合，磷从细胞内向细胞外液转运缓慢常规血液透析清除磷的效果每次清除磷大约为800mg每周清除磷800mg/4h×3/W＝2400mg/W腹膜透析每天清除磷300-315mg第35页,共70页，2024年2月25日，星期天药物降磷--磷结合剂的应用含钙的结合剂树脂类结合剂--思维拉姆碳酸镧含铁结合剂其它:含铝，含镁制剂烟酸,烟酰胺第36页,共70页，2024年2月25日，星期天

磷结合剂的选择

钙剂大多数非终末期CKD患者的主要选择之一；可作为部分透析患者选择之一（非最佳选择）非钙磷结合剂：透析患者较好的选择之一(树脂,镧,铝等)第37页,共70页，2024年2月25日，星期天

磷结合剂的应用--钙盐

1980-90s：碳酸钙、醋酸钙、乳酸钙、枸橼酸钙等

剂量含钙的磷结合剂所提供的元素钙应低于1500mg/d，加上饮食中钙的摄取，元素钙总量不应超过2000mg/d不良反应

高钙血症（Ca>10.5mg/dl）发生率高，22%-50%

禁忌症：高钙血症或低PTH水平血血钙高于10.5mg/dl时，应减量或暂停补钙。血第38页,共70页，2024年2月25日，星期天不含钙、铝的磷结合剂—盐酸司维拉姆

（Sevelamerhydrochloride，RenaGel）盐酸司维拉姆是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷动物实验资料提示，1g司维拉姆结合80mg磷；用法：每日3次，餐中服用，每次2-4片研究显示，盐酸司维拉姆具有明显降低血磷的作用。

磷结合剂的应用--盐酸司维拉姆第39页,共70页，2024年2月25日，星期天碳酸司维拉姆全新非金属磷结合剂

唯一被证实可降低心血管死亡风险的磷结合剂显著降低血磷水平，治疗达标率高达71%不引起血钙升高，有效延缓血管钙化进展大型临床研究证实可显著降低心血管死亡风险有效降低LDL-C达31%，总胆固醇达15%不含金属，不吸收无蓄积，长期使用安全性良好第40页,共70页，2024年2月25日，星期天Dataonfile,GenzymeCorporation.BasedondatafromChertowGM,BurkeSK,RaggiP.TreattoGoalWorkingGroup.KidneyInt.2002;62:245-252;BlockGA,SpiegelDM,EhrlichJ,etal.KidneyInt.2005;68:1815-1824.

RIND=RenagelInNewDialysis;TTG=Treat-To-Goal.KDOQI正常范围Stage5CKD血清磷水平(mg/dL)4.55.05.56.06.57.07.58.08.50481216202428323640444852Weeks3.54.00Ca(TTG)Ca(RIND)司维拉姆(TTG)司维拉姆(RIND)司维拉姆治疗持续性血透和新血透患

降磷疗效与含钙磷结合剂相当第41页,共70页，2024年2月25日，星期天司维拉姆治疗持续性血透患者

不引起血钙升高，可长期维持血钙达标ChertowGM,BurkeSK,RaggiP.TreattoGoalWorkingGroup.KidneyInt.2002;62:245-252;Dataonfile,GenzymeCorporation.†P=0.002,Svs.C第42页,共70页，2024年2月25日，星期天治疗18个月后，接受含钙磷结合剂治疗患者血管钙化评分上升数值是司维拉姆治疗组的11倍Blocketal,KidneyInt,2005.350250150100200300中位CAC评分P=0.555n=54n=51P=0.015P=0.056P=0.344n=55n=53n=47n=45n=45n=40基线治疗6个月治疗12个月治疗18个月司维拉姆含钙磷结合剂(N=129)司维拉姆治疗新血透患者

延缓冠状动脉血管钙化进展优于含钙磷结合剂第43页,共70页，2024年2月25日，星期天Multivariableadjusted(age,race,gender,diabetes,historyofatheroscleroticcardiovasculardisease,C-reactiveprotein,albumin,Kt/V,andbaselineCACscore)associationbetweenphosphatebindertreatmentassignment(calciumversussevelamer)andsurvival.Multivariableadjusted(age,race,gender,diabetes)associationbetweenbaselineCACscoreandsurvival.P-valuerepresentssignificanceacrossallthreegroups.Adjustedsurvivalbyphosphate

binderassignmentAdjustedsurvivalbybaselineCACscore第44页,共70页，2024年2月25日，星期天1.00.80.60.40.2002.57.512.517.522.5152025105时间（月）司维拉姆比含钙磷结合剂更有效降低

持续性血透患者的心血管死亡率达12%生存率司维拉姆含钙磷结合剂Panichietal,JNephrol,2010.第45页,共70页，2024年2月25日，星期天司维拉姆比含钙磷结合剂

更有效降低持续性血透患者的全因死亡率达7%Panichietal,JNephrol,2010.司维拉姆含钙磷结合剂1.00.80.60.40.2002.57.512.517.522.5152025105Time生存率A第46页,共70页，2024年2月25日，星期天1.000.750.500.250.000612182430364248546066P=0.016治疗时间（月）Survivaldistributionfunction(N=127)司维拉姆含钙磷结合剂BlockGAetal.KidneyInt.2007;71:438-441.司维拉姆含钙磷结合剂更有效降低

新透析患者的全因死亡率第47页,共70页，2024年2月25日，星期天司维拉姆治疗老年持续透析患者

比含钙磷结合剂更显著降低全因死亡率达23%48Sukietal,KidneyInt,2007.0123400.10.20.30.40.50.60.70.8时间(年)累计全因死亡风险p=0.02HR=0.77(0.61-0.96)患者年龄

65Years司维拉姆含钙磷结合剂第48页,共70页，2024年2月25日，星期天含镧的磷结合剂：

碳酸镧、聚苯乙烯磺酸镧碳酸镧三价阳离子镧，在pH3～5时与磷有较强的结合力，在胃、十二指肠、空肠均能与磷结合，形成不溶、不易吸收的镧盐。体内过程在胃肠道几乎无吸收；吸收的镧80％经过胆汁排泄，13％从肠壁排泄入肠道。肾脏排泄很少。在体内组织中积聚很少。高血磷症的治疗碳酸镧第49页,共70页，2024年2月25日，星期天高血磷症的治疗

碳酸镧

碳酸镧（LanthanumCarbonate，FosrenolTM）剂量1500-3000mg/d疗效等同Al(OH)3，优于碳酸钙或RenaGel；多中心前瞻对照研究已证明：有效控制血磷高钙血症发生率低于碳酸钙（6%vs49%）不良反应：便秘、消化不良

---KidneyInt2003,(Suppl)85:73-78第50页,共70页，2024年2月25日，星期天

碳酸镧(FosrenolTM)长期应用的安全性对先前4个观察了2年的研究中继续服用碳酸镧

(FOSRENOL)的93个病人进行了长达6年的观察结果:2/3的病人服用的剂量是2,250mg或3,000mg/d，血磷和钙磷乘积的减少维持了6年，无新的不良事件的发生，治疗时间延长不良事件发生率无增加。与治疗相关的副作用发生率为25.8%，主要是胃肠道反应。无肝功能变化，也无骨、中枢神经系统副作用的证据

---NephronClinPract.2008;110(1):c15-23第51页,共70页，2024年2月25日，星期天Percentageofpatients(95%CI)achievingserumphosphorusconcentrations≤4.6mg/dlduring8wkofdouble-blindtreatmentwithlanthanumcarbonate(LC)orplacebo.Observed-caseandendoftreatment(EOT)dataareshown.LanthanumCarbonateReducesPhosphorusBurdeninPatientswithCKDStages3and4:ARandomizedTrial碳酸镧有效降低血磷水平第52页,共70页，2024年2月25日，星期天LanthanumCarbonateReducesPhosphorusBurdeninPatientswithCKDStages3and4:ARandomizedTrialChangefrombaselineinserumphosphorusconcentrationsduring8wkoflanthanumcarbonate(LC)orplacebotreatment.Dataareleastsquaresmean±SEM.Observed-caseandend-of-treatment(EOT)dataareshown碳酸镧有效降低血磷水平第53页,共70页，2024年2月25日，星期天Changefrombaselineinintactparathyroidhormone(iPTH)concentrationsduring8wkoflanthanumcarbonate(LC)orplacebotreatment.Dataareleastsquaresmean±SEM.Observed-caseandend-of-treatment(EOT)dataareshown.

碳酸镧有效降低血清iPTH水平第54页,共70页，2024年2月25日，星期天

含铁的磷结合剂含铁的磷结合剂：葡萄聚糖铁麦芽糖铁枸橼酸铁右旋糖酐铁等第55页,共70页，2024年2月25日，星期天

柠檬酸铁（Zerenex

）3期临床研究柠檬酸铁（Zerenex，Keryx生物制药公司

）第3期研究，多中心，随机，开放试验该药为三价铁为基础的磷结合剂，初步结果表明可降低血清磷水平，可用于高磷血症的治疗，包括接受透析的终末期肾脏疾病患者轻度增加血清碳酸氢盐的水平，具有减轻代谢性酸中毒的潜在能力血清铁蛋白和TSAT水平适度上升的趋势（6克/天及8克/天剂量组），可减少血液透析患者静脉（IV）补铁的剂量。Zerenex有良好的安全性及耐受性

第56页,共70页，2024年2月25日，星期天VitD代谢途径第57页,共70页，2024年2月25日，星期天活性维生素D3(及同类物)的比较

生物活性

t1/2

40Ca吸收

(与D3比较)(hr)

1,25(OH)2D3

200-1000倍

12-16

0.25μg

(钙三醇）

1-α(OH)D3

100-500倍

24-45

0.50μg25(OH)D3

2-5倍

30days

500-1000μg

↑第58页,共70页，2024年2月25日，星期天活性维生素D的合理应用SHPT应早期监测，早期治疗

CKD的不同分期，对PTH有不同的目标范围，要选用不同的治疗方法。以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P在合适的目标范围，避免不良反应。第59页,共70页，2024年2月25日，星期天

CKD患者血浆PTH超过目标范围3期>70pg/ml4期>110pg/ml5期>200-300pg/ml）治疗前纠正钙、磷水平异常，使

CaXP<55mg2/dl2

活性维生素D的应用适应症第60页,共70页，2024年2月25日，星期天使用方法小剂量持续疗法： －主要适用于CKD3、4期，轻度继发性甲旁亢患者或CKD5期，中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法：0.25ug，每天1次，口服大剂量间歇疗法（冲击疗法）：

－主要适用于CKD5期，中重度继发性甲旁亢患者，也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者第61页,共70页，2024年2月25日，星期天剂量：iPTH300~600pg/ml每次0.5~1.5μgBiw~TiwiPTH300~500pg/ml每次1~2μgBiwiPTH600~1000pg/ml每次1~4μgBiw~TiwiPTH500~1000pg/ml每次2~4μgBiw

iPTH＞1000pg/ml每次3~7μgBiw~TiwiPTH＞1000pg/ml每次4~6μgBiw冲击疗法的应用第62页,共70页，2024