路易斯酸催化下CN键形成反应

路易斯酸催化下CN键形成反应一.研究背景及意义

1.1典型路易斯酸催化反应进展

1.2路易斯酸催化的C-N键形成反应

1.3设计思想、目的和意义

二.实验部分

2.12-内乙酰硫脲在路易斯酸催化下的反应

2.24,4-二甲基-3-异噁唑酮在路易斯酸催化下的反应2.3其它含N杂环化合物的在路易斯酸催化下的反应

三.结论第2页,共42页，2024年2月25日，星期天一.研究背景及意义

1.1典型路易斯酸催化反应进展由于路易斯酸的作用机制与结构特点使其能够催化多种有机反应，在有机合成中占有了重要的比例。随着现代有机化学、药物化学、组合化学的发展，对新颖的有机化合物需求的增加，激发起有机化学家们对更高效更新颖的反应类型的研究热情。因此，路易斯酸催化各种有机反应也得到迅猛的发展。常见的路易斯酸催化剂有AlCl3，BF3，FeBr3，FeCl3，SnCl4，TiCl4等。本文以TiCl4，BF3，AlCl3为对象研究了一系列反应。在此主要对这三种路易斯酸的催化反应进展做重点的介绍。第3页,共42页，2024年2月25日，星期天TiCl4

催化反应Aldol(羟醛缩合）

反应直接的aldol反应是一种形成碳碳键的重要方式。通过把羰基化合物转化为硅代的烯醇衍生物，在路易斯酸的催化下（TiCl4为这种反应比较常用的催化剂）与另外一个含羰基化合物发生更为有效的aldol反应,这种直接的aldol反应叫作Mukaiyamaaldol反应。

Urabe,H.;Takano,Y.;Kuwajima,I.J.Am.Chem.Soc.

1983.105,5703.虽然醛与酮都能发生直接的Mukaiyamaaldol反应，但是醛类化合物具有更高的反应活性，在TiCl4的作用下，在有酮类基团的情况下，是醛具有更高的反应活性参与了反应。但是在LDA的作用下，反应位点与TiCl4的作用下的反应位点完全不同。第4页,共42页，2024年2月25日，星期天

缩醛或缩酮作为醛或酮的替代物发生aldol反应也有很广泛的应用，同时文献也报道了硅代的烯醇衍生物与醛和缩醛反应活性的比较。Ooi,T.;Tayama,E.;Takahashi,M.;Maruoka,K.Tetrahedronlett.

1997,38,7403.第5页,共42页，2024年2月25日，星期天

烯丙基硅烷化合物的相关反应

1976年Hosomi和Sakurai首先报道了在TiCl4催化下，醛和酮与烯丙基硅烷类化合物的烯丙基化反应，虽然反应生成物为一些已知化合物，但是这类化合物在有机合成具有广泛的应用价值。

Hosomi,A.;Aakurai,H.Tetrahedronlett.

1976,1295.第6页,共42页，2024年2月25日，星期天Hon,Y.S.;Yan,J.L.Tetrahedron1998,54,8525.Dombrowski,G.W.;Gassman,P.G.;Kass,S.R.Tetrahedronlett.1997,38,7819.

在这类烯丙基化反应中，一些含有其它官能团的反应物也能在TiCl4催化下进行该反应，如羟基，过氧键和酯，以及二溴环丙烷。Nakamura,H.;Aoyagi,K.;Yamamoto,Y.J.Org.Chem.1997,62,780.第7页,共42页，2024年2月25日，星期天1928年德国化学家OttoDiels和Kurt.Alder研究了苯酮与双烯间的反应产物，因而这种反应被称为Diels-Alder反应。该反应是重要的有机反应之一，尤其是在六元杂环体系的合成中，起着不可替代的作用。TiCl4对于DA反应也是一种好的催化剂。Diels-Alder反应Hojo,M.;Murakami,C.;Nakamura,S.;Hosomi,A.Chem.Lett.

1998,331.Quinker.t.,G.;Grosso,M.D.;Döring,A.etal.Helv.Chim.Acta1995,78,1345.第8页,共42页，2024年2月25日，星期天

Friedel-Crafts反应虽然其最为常用的催化剂为AlCl3，但是也有很多的文献报道了用TiCl4作为路易斯酸催化剂的Friedel-Crafts反应，并且得到了比较高的收率。Friedel-Crafts反应芳香化合物与酰氯发生了Friedel-Crafts酰基化反应，生成的中间体继续在TiCl4的作用下脱掉了酚羟基上的烷烃取代基。Chiba,K.;Arakawa,T.;Tada,M.Chem.Commum.1996,1763.第9页,共42页，2024年2月25日，星期天TiCl4还能催进酸酐进行Friedel-Crafts酰基化反应Lin,G.-Q.;Zhong,M.TetrahedronLett.1996,37,3015.

苯甲醚与内酯化合物在TiCl4作用下也发生了Friedel-Crafts酰基化。但是反应位置的选择性不是很好，邻位与对位反应生成物的比例大约为3：7。Fujisawa,T.;Ito,T.;Fujimoto,K.etal.TetrahedronLett.1997,38,1593.第10页,共42页，2024年2月25日，星期天

BF3催化反应BF3作为强的路易斯酸能够催化碳氧键的断裂,在有硫醇作为溶剂和弱亲核试剂的情况下,不仅选择性发生了碳氧键的断裂反应,同时发生了硫醇参与的Michael加成反应。碳氧键断裂反应但是当换成硫醚类化合物作为溶剂的情况下,只是发生了碳氧键的断裂的反应。Fuji,K.;Ichikawa,K.;Node,M.;Fujita,E.J.Org.Chem.1979,44,1661.Danishefsky,S.J.;Pearson,W.H.;Harvey,D.F.J.Am.Chem.Soc.

1984,106,2455.第11页,共42页，2024年2月25日，星期天在此类反应中BF3能够催化F代的烷烃以及醇与芳香化合物的Friedel-Crafts烷基化反应，并且得到了比较好的效果。Friedel-Crafts反应Olah,G.A.;Kuhn,S.;Olah,J.J.Chem.Soc.1957,44,2174.Hirschmann,R.;Miller,R.;Wendler,N.L.J.Am.Chem.Soc.

1954,76,4592.第12页,共42页，2024年2月25日，星期天在Friedel-Crafts酰基化反应中，BF3能够催化酰卤，羧酸以及酸酐与芳香化合物的反应。Hyatt,J.A.;Raynolds,P.W.J.Org.Chem.1984,49,384.Schiemenz,G.P.;Schmidt,U.LiebigsAnn.Chem.

1976,1514.Walker,H.G.;Sanderson,J.J.;Hauser,C.R.J.Am.Chem.Soc.

1953,75,4109.第13页,共42页，2024年2月25日，星期天BF3还能催化一些有趣的成环反应，生成一些多环化合物。例如烯醇乙酸酯类化合物与分子内的烯键反应得到相应的酮类化合物。环化反应在BF3的作用下还能发生一些光环化的的反应。J.Am.Chem.Soc.

1969,91,1557.J.Chem.Soc.PerkinTrans.11973,2109.Thompson,C.M.;Docter,S.TetrahedronLett.1988,29,5213.第14页,共42页，2024年2月25日，星期天BF3作为路易斯酸在Diels-Alder反应加成反应中也有很多的应用。Kotsuki,H.;Asao,K.;Ohnishi,H.Bull.Chem.Soc.Jpn.

1984,57,3339.Gung,B.W.;Smith,D.T.;Wolf,M.A.TetrahedronLett.1991,32,13.Hosomi,A.;Hashimoto,H.;Sakurai,H.TetrahedronLett.1980,21,951.第15页,共42页，2024年2月25日，星期天AlCl3催化反应AlCl3是一种重要的无机物，它在有机化学反应中被广泛地用作催化剂、引发剂、助剂、溶剂等。AlC13是一个典型的路易斯酸，能够与底物中电负性较强的的杂原子，氯原子和羰基氧等有效的络合，从而起到活化底物的作用。最为经典的反应莫过于其诱导或催化的卤代烷烃或酰氯与芳烃之间的Friedel-Crafts烷基化和酰基化反应，但是作为路易斯酸AlC13还能催化一些亲核反应，亲电反应，加成反应，以及一些重排反应，氧化还原反应，聚合反应等。AlC13还可与其它催化剂一同使用，这些催化体系往往对反应具有优良的催化效果，使反应的选择性和收率提高，还有与超声波、微波等有机合成新技术结合正成为该领域的另一发展方向。第16页,共42页，2024年2月25日，星期天1.2路易斯酸催化的C-N键形成反应Aza-Baylis–Hillman反应开环反应Aza-Diels–Alder反应Aza-Michael反应取代反应第17页,共42页，2024年2月25日，星期天Aza-Baylis–Hillman反应

Baylis-Hillman反应,由Baylis和Hillman于1972年首次在专利中报道。它是指活化烯的α-位和含有缺电子sp2杂化碳的亲电试剂在胺类催化剂,如叔胺的作用下形成碳—碳键,并生成具有多个官能团分子的反应。由于Baylis-Hillman反应能在较温和的条件下完成碳碳键的衔接，从而引起了化学家的广泛的关注。Shi,M.;Zhao,G.L.TetrahedronLett.

2002,43,9171.Balan,D.;Adolfsson,H.J.Org.Chem.,2002,67,2329.第18页,共42页，2024年2月25日，星期天开环反应

2002年，施敏小组报道了MCPs(methylenecyclopropanes)与氨类化合物在路易斯酸催化的条件下的开环反应，研究了不同的路易斯酸和不同胺对反应产物的影响。Shi,M.;Chen,Y.;Xu,B.etal.TetrahedronLett.2002,43,8019.Chen,Y.;Shi,M.J.Org.Chem.2004,69,426.Zhao,P.Q.;Xu,L.W.;Xia,C.G.Synlett,2004,5,846.

2004年夏春谷小组报道了环氧化合物与胺类物质在路易斯酸催化的条件下的开环反应，研究了不同催化剂，不同底物下的反应选择性。第19页,共42页，2024年2月25日，星期天Aza-Diels–Alder反应

近几十年来，人们对杂原子参与的DA反应的研究有了很大进展，合成了许多重要的化合物。亚胺的杂Diels-Alder反应起步较晚，它起始于二十世纪七十年代末期，八十年代中期才得以广泛的应用。从天然产物分离出来的具有生物活性的化合物，比如各种氨基酸、生物碱等许多是含氮的杂环化合物，因此合成这类化合物具有非常重要的意义。大部分以亚胺做亲双烯体，这些亚胺亲双烯体常常不稳定，可以通过醛与胺衍生，直接进行反应。对于亚胺的杂Diels-Alder反应中催化剂的应用研究也非常广泛深入，主要使用的催化剂为路易斯酸和Rrönsted酸。路易斯酸催化杂Diels-Alder反应，一般都采用金属氯化物、碘化物、三氟甲磺酸盐、烷基金属化合物、三氟化硼的乙醚溶液等。催化剂金属氯化物是最早在杂Diels-Alder反应中使用的催化剂，一般采用氯化锌、氯化铝、四氯化钛、稀土金属氯化物等。Kerwin,J.F.;Danishefsky,S.Tetrahedronlett.

1982,23,3739.第20页,共42页，2024年2月25日，星期天2005年，施敏小组报道了MCPs(methylenecyclopropanes)作为类双烯体与亚胺类化合物在不同的路易斯酸下的反应,得到了较高的收率。

路易斯酸对反应的非对映选择性有一定的影响，一些非手性路易斯酸催化的立体选择性亚胺杂Diels-Alder反应和一些手性路易斯酸酸催化的立体选择性亚胺杂Diels-Alder反应在天然产物的合成中起到重要的作用。丰富的天然产物也为亚胺的杂Diels-Alder反应的深人研究开辟了广阔的前景。Shi,M.;Shao,L.X.;Xu,B.Org.Lett.2002,4,2145.第21页,共42页，2024年2月25日，星期天Aza-Michael反应

在有机化学中，一个亲核化合物加成到α，β不饱和化合物的加成反应（Micheal加成）是一种重要的成键方式。亲核体的种类很多，其中以氮亲核体加成到α，β不饱和化合物的反应（Aza-Michael加成），由于是一种碳氮键形成的简单方式得到了很广泛的应用。2005年Bartoli等人以CeCl3·7H2O/NaI为催化剂，在无溶剂的条件下对一些Aza-Michael反应进行了研究并得到了较高的收率。Bartoli,G.;Bartolacci,M.;Giuliani,A.etal.J.Org.Chem.2005,70,169.第22页,共42页，2024年2月25日，星期天2002年ShūKobayashi等人通过一系列的路易斯酸对氨基甲酸酯与烯酮化合物的Aza-Michael反应进行了研究比较。路易斯酸:BF3·Et2O,AlCl3,GaCl3,InCl3,Sc(OTf)3,YCl3·6H2O,LaCl3·7H2O,SbCl3,SiCl4,SnCl4,PbCl2,TiCl4,ZrCl4,HfCl4,VCl3,NbCl5,TaCl5,Cr(ClO4)3·6H2O,MoCl3,WCl5,Mn(ClO4)2·8H2O,ReCl3,ReCl5,Fe(ClO4)3·9H2O,Fe(OTf)3,FeCl3,RuCl3·nH2O,OsCl3·3H2O,Co(ClO4)2·6H2O,RhCl3·3H2O,IrCl3·nH2O,IrCl4·nH2O,Ni(ClO4)2·6H2O,PdCl2(CH3CN)2,PtCl2,PtCl4·5H2O,Cu(OTf)2,AgClO4,AuCl,AuCl3·2H2O,Zn(ClO4)2·6H2O,Cd(ClO4)2·6H2O,HgCl2Kobayashi,S.;Kakumoto,K.;Sugiura,M.Org.Lett.2002,4,1319.第23页,共42页，2024年2月25日，星期天取代反应

取代的四氢呋喃在合成核苷有重要的意义，2006年LaëtitiaJean-Baptiste等人在三氟甲磺酸银或三氟甲磺酸铜催化下通过取代反应使三甲基硅取代的胸腺嘧啶类化合物与四氢呋喃二硫代碳酸酯通过一种新颖的碳氮键方式连接起来。Jean-Baptiste,L.;Yemets,S.;Legay,R.;Lequeux,T.J.Org.Chem.2006,71,2352.第24页,共42页，2024年2月25日，星期天1.3设计思想、目的和意义本文设计合成几种含N杂环化合物，通过引入几种常用的路易斯酸催化剂对其参与的化学反应进行了研究。通过改变反应底物，溶剂，温度等反应条件研究对反应产物的影响，并分析其反应过程及机理。通过对反应的研究，使我们对其反应机理，以及路易斯酸性质，杂环化合物结构特点对反应选择性能够有更深入的认识。路易斯酸催化的有机反应也已经成为有机合成反应中一种重要的反应类型。从上述所总结的文献看，路易斯酸催化剂不仅能够催化C-C键的形成，也能够催化C-N键的形成，同时其涉及的反应类型也很广泛，例如aldol反应，Michael反应，取代反应，Diels-Alder反应，Baylis-Hillman反应等。路易斯酸催化的C-C键形成反应已经有了令人瞩目的发展。但是相对于C-N键形成反应还不够深入。含氮化合物广泛存在于自然界，尤其是含N杂环化合物是一类非常重要的化合物，由于其独特的结构和性质，使得它们在许多领域中有着非常广泛和重要的用途。由于杂环化合物的种类，路易斯酸种类丰富，对于增加新的反应类型，新化合物的开发提供含N中间体的合成方法具有重要的意义第25页,共42页，2024年2月25日，星期天2.12-内乙酰硫脲在路易斯酸催化下的反应3-取代-2-内乙酰硫脲最初是利用N端测序法测定蛋白质的氨基酸序列的中间体。后来人们通过对其多系列衍生物的生物活性的研究，发现很多新的含有内乙酰基硫脲杂环的化合物具有生物活性。有文献报道内乙酰硫脲类衍生物对人体血管内皮细胞具有抗增殖效果，对人体唾液淀粉酶有抑制作用，调节胚胎纤维原细胞F2408细胞内自由钙离子，并且有文献报道称S-葡萄糖基取代的内乙酰基异硫脲衍生物具有抗单纯疱疹病毒（HSV）和HIV的活性。对于含有内乙酰硫脲的稠杂环化合物的合成、活性研究与新药开发已成为研究的新热点。第26页,共42页，2024年2月25日，星期天2-内乙酰硫脲的修饰方法2-内乙酰硫脲发生反应的活性位点有两个，一个是5位上的碳，另一个为2位的硫羰基。在5位上，2-内乙酰硫脲与醛可以发生的脱水反应，并且生成5位含有双间键的化合物，此类化合物在一些文献中报道具有一定的生物活性。在2位硫羰基上，内乙酰硫脲可以与卤代化合物发生反应，生成异硫脲类化合物。第27页,共42页，2024年2月25日，星期天在内乙酰硫脲5位上有单键修饰的化合物都是事先在氨基酸，或氨基酸酯的α位上取代上相应的取代基，然后再发生扣环反应生成相应的内乙酰硫脲。没有文献报道过2-内乙酰硫脲上1位上N的反应。本部分以2-内乙酰硫脲和不同的芳香醛为底物，以乙腈为溶剂，在不同的路易斯酸存在下发生了不同的反应，以1位上N为反应位点,合成了两类新型的2-内乙酰硫脲衍生物。当在TiCl4下，发生了有乙腈参与的三元反应。在FeCl3，AlCl3，BF3·Et2O中，乙腈则没有参与反应，得到了另外一种双2-内乙酰硫脲衍生物，其中BF3·Et2O得到了更好的催化效果。第28页,共42页，2024年2月25日，星期天化合物RAr收率化合物RAr收率Ⅰ1HC6H581Ⅰ14H4-CH3OC6H451Ⅰ2H4-NO6H480Ⅰ15H2-CH3OC6H465Ⅰ3H3-NO6H474Ⅰ16H57Ⅰ4H4-ClC6H490Ⅰ17CH3C6H534Ⅰ5H3-ClC6H480Ⅰ18CH34-NO6H447Ⅰ6H2-ClC6H456Ⅰ19CH33-NO6H430Ⅰ7H2,4-Cl6H364Ⅰ20CH34-ClC6H431Ⅰ8H4-FC6H485Ⅰ21CH34-CH3OC6H410Ⅰ9H3-FC6H484Ⅱ1HC6H581Ⅰ10H2-FC6H471Ⅱ2H4-ClC6H460Ⅰ11H4-CH6H475Ⅱ3H3-ClC6H461Ⅰ12H3-CH6H487Ⅱ4H4-CH6H488Ⅰ13H2-CH6H456Ⅱ5H4-CH3OC6H444第29页,共42页，2024年2月25日，星期天化合物Ⅰ1的晶体结构化合物Ⅱ4的晶体结构第30页,共42页，2024年2月25日，星期天谱图解析（Ⅰ1）第31页,共42页，2024年2月25日，星期天谱图解析（

Ⅱ1）第32页,共42页，2024年2月25日，星期天

反应机理的推测(TiCl4)

在TiCl4反应中，能形成中间体A，一个六员环状的中间体。由于TiCl4具有强配位能力形成六员八面体，所以中间体A可以捕获乙腈形成中间体B，然后发生重排反应得到相应的Ⅰ类化合物。第33页,共42页，2024年2月25日，星期天反应机理的推测(BF3)

而FeCl3，AlCl3，BF3·Et2O则没有像TiCl4那样的强配合能力，不能引导乙腈参与到反应当中，只能形成中间体C样的碳正离子，2-内乙酰硫脲进攻中间体C，就得到了Ⅱ类化合物。第34页,共42页，2024年2月25日，星期天2.24,4-二甲基-3-异噁唑酮在路易斯酸催化下的反应4,4-二甲基-3-异噁唑酮是一类已知的大豆田除草剂异噁草酮（Clomazone，化学名：2-(2-氯苯基)甲基-4,4-二甲基异噁唑烷-3-酮）的杂环部分。本部分以4,4-二甲基-3-异噁唑酮和不同的芳香醛为底物，以乙腈为溶剂，研究了在不同的路易斯酸催化下C-N键的形成方式，并且研究了这两种不同反应生成物之间的转化第35页,共42页，2024年2月25日，星期天4,4-二甲基-3-异噁唑酮和不同的芳香醛为底物，以乙腈为溶剂，在TiCl4下，发生了加成开环反应，并得到了胺氧基丙酸类的化合物。4,4-二甲基-3-异噁唑酮和不同的芳香醛为底物，以乙腈为溶剂，在