药物化学 第七章 第一节 生物烷化剂

第七章抗肿瘤药

AntineoplasticAgents恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见病和多发病人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第二位仅次于心脑血管疾病2肿瘤的治疗方法手术放射药物但是很大程度上仍以化学治疗为主3抗肿瘤药简介自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，化学治疗已经有很大的进展联合化疗和综合化疗的阶段治愈病人明显地延长病人的生命4抗肿瘤药分类-靶点作用于DNA烷化剂代谢物作用于有丝分裂过程某些天然活性成分5抗肿瘤药分类-作用原理和来源烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤金属化合物6第一节生物烷化剂BioalkylatingAgents定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂8毒副反应属于细胞毒类药物对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞产生许多严重的副反应如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等9烷化剂分类-化学结构氮芥类:环磷酰胺

乙撑亚胺类:塞替派

甲磺酸酯及多元醇类:白消安二溴甘露醇亚硝基脲类:卡莫司汀

三嗪:达卡巴嗪肼类:丙卡巴肼

10盐酸氮芥ChlormethineHydrochloride一、氮芥类111、化学名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylaminehydrochloride）12发现-化学武器132、发现-芥子气来源于芥子气第一次世界大战期间作为毒气烷化剂毒剂发现芥子气对淋巴癌有治疗作用毒性太大，不可能作为药用143、结构特点烷基化部分（双-b-氯乙氨基）载体部分（本品为甲基）15载体部分改善药代动力学性质在体内的吸收、分布等载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥烷基化部分抗肿瘤活性的功能基164、作用机理脂肪氮芥的氮原子碱性比较强游离状态和生理pH（7.4）时，氮原子可使b-氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子成亲电性的强烷化剂极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用

17脂肪氮芥的烷基化历程双分子亲核取代反应（SN2）反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度属强烷化剂对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广选择性比较差，毒性比较大185、稳定性水溶液中很不稳定氮芥在pH7以上的水溶液将分解而失活水溶液pH为3~5，水溶液注射剂的pH必须保持在3.0~5.0196、缺点只对淋巴瘤有效对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差毒性大（特别是对造血器官）207、结构改造盐酸氮芥氧氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥苯丁酸氮芥美法仑溶肉瘤素21环磷酰胺Cyclophosphamide结构特点:在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯;吸电子基团磷酰基使氮原子上的电子云密度降低；降低氮原子的亲核性也降低氯原子的烷基化能力使毒性降低；在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织；含磷酰氨基的前体药物在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用

1、222、作用机理无毒23作用机理具有选择性？在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物肿瘤组织因缺乏正常组织所具有的酶，经非酶促反应生成***具有较强的烷基化能力243、稳定性磷酰胺基不稳定，易分解失去生物烷化作用254、抗瘤谱（了解）用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小一些病人观察到有膀胱毒性可能与代谢产物丙烯醛有关265、类似药物异环磷酰胺曲磷胺27二、乙撑亚胺类

塞替派（Thiotepa）熟悉1、性质：脂溶性大，对酸不稳定，不能口服；2、代谢：前药，代谢生成替派，有活性；3、作用：治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱。28三、亚硝基脲类卡莫司汀（Carmustine,卡氮芥）

1、命名：1，3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲；2、性质：酸碱分解，放出N2和CO2；3、作用：亲脂性强，适用于脑瘤；

294、作用机制：形成ClCH2CH2+，作用于DNA,引起链间交联305、衍生物：洛莫司汀，司莫司汀，链左星31四、甲基磺酸酯及卤代多元醇类

白消安（马利兰）了解化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯；性质：碱性水解，脱水生成四氢呋喃；作用机制：双功能烷化剂作用：慢性粒细胞白血病；

32五、金属铂配合物

顺铂（掌握）1、化学名：（Z）-二氨二氯铂

332、性质1）加热至170℃时即转化为反式溶解度降低，颜色发生变化，至270℃熔融,分解成金属铂342）水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解

为无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定可迅速完全转化为Cisplatin临床上不会导致中毒危险353、作用机理扰乱了DNA的正常双螺旋结构使其局部变性失活而丧失复制能力反式铂配合物无此作用365、临床作用用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用无交叉耐药性，并有免疫抑制作用37不足之处