药理学第十五章镇静催眠药

药理学第十五章镇静催眠药概述镇静催眠药(sedativesandhypnotics)指对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引起镇静和催眠作用的药物小剂量时引起安静和嗜睡的镇静作用，较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用理想的催眠药应能纠正各种类型的失眠(难入睡、易醒、早醒)，引起类似于生理性睡眠第2页,共24页，2024年2月25日，星期天分类：苯二氮卓类(benzodiazepines,BDZs)，代表药为地西泮巴比妥类(barbiturates)，如异戊巴比妥非苯二氮卓类如丁螺环酮、佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦其他：如水合氯醛概述第3页,共24页，2024年2月25日，星期天生理性睡眠，分为2个时相快动眼睡眠(rapid-eyemovementsleep,REMS)，眼动活跃、多梦、呼吸和心率快、血压波动、骨骼肌极松弛，与智力发育、学习记忆等有关非快动眼睡眠(non-rapid-eyemovementsleep,NREMS)，分为1、2(浅睡眠)、3、4(深睡眠)期，3、4期又合称为慢波睡眠(slowwavesleep,SWS)，与大脑皮层休息、躯体生长发育、消耗物质的补充有关，夜惊或梦游症发生于SWSREMS和NREMS交替出现叫一个睡眠周期(4-5个睡眠周期/夜)药物性睡眠，缩短REMS时相和/或深睡眠，主要延长浅睡眠，停药后REMS时相反跳性延长，产生多梦、焦虑等；佐匹克隆相对延长深睡眠，少或不影响REMS概述第4页,共24页，2024年2月25日，星期天第一节苯二氮卓类苯二氮卓类(benzodiazepines，BDZs,BZs)基本化学结构：1,4-苯并二氮卓分类：长效类：地西泮(diazepam，安定)氟西泮(flurazepam，氟安定)中效类：劳拉西泮(lorazepam)短效类：三唑仑(triazolam)第5页,共24页，2024年2月25日，星期天地西泮(diazepam)又称安定(valium)药理作用和临床应用1.抗焦虑作用特点作用快而确实，作用时间长显著改善恐惧、紧张、激动、焦虑、不安等小于镇静剂量即有效选择性高，对多种原因所致者均有效机制选择性作用于边缘系统BDZ受体用途各种焦虑症第6页,共24页，2024年2月25日，星期天2.镇静催眠作用特点镇静作用温和镇静催眠作用明显：缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，提高觉醒阈，减少觉醒次数对REMS影响较小，主要延长NREMS的第2期，催眠作用较近似生理性睡眠安全、无肝药酶诱导作用、REMS“反跳”现象轻、嗜睡及运动失调等较轻用途各类失眠减少夜惊和梦游症(因使NREMS的第3、4期缩短)地西泮第7页,共24页，2024年2月25日，星期天3.抗惊厥、抗癫痫作用地西泮、三唑仑：抗惊厥作用明显用途辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒性惊厥癫痫持续状态：首选地西泮静脉注射其它类型的癫痫：硝西泮和氯硝西泮的疗效较好地西泮第8页,共24页，2024年2月25日，星期天4.中枢性肌肉松弛作用对动物去大脑僵直有肌肉松弛作用，对人类大脑损伤所致肌肉僵直有缓解作用地西泮静脉给药时作用明显，氯硝西泮作用最明显机制小剂量抑制脑干网状结构下行系统对脊髓

神经元的易化作用较大剂量增强脊髓神经元的突触前抑制→抑制多突触反射用途用于大脑麻痹、脑血管意外或脊髓损伤引起的肌肉僵直缓解关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛地西泮第9页,共24页，2024年2月25日，星期天5.其他作用较大剂量引起暂时性记忆缺失较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒较大剂量可降低血压、减慢心率用途麻醉前、心脏电击复律、内镜检查前给药多用地西泮静注地西泮第10页,共24页，2024年2月25日，星期天作用机制GABAA受体是氯离子通道的门控受体，其β亚单位上有GABA结合位点，GABA与之结合时，Cl-通道开放，Cl-内流，使神经细胞超极化，产生突触后抑制效应(与G蛋白偶联)在

亚单位上有苯二氮卓结合位点，苯二氮卓与之结合后，导致受体蛋白构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，使Cl-通道开放频率增加，更多C1-内流增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应BDZs发挥作用必须依赖于GABA的释放脑内有地西泮高亲和性的特异结合位点—BDZ受体，其密度：皮层>大脑边缘系统和中脑>脑干和脊髓，与GABA亚型受体—GABAA受体分布基本一致GABA是CNS内重要的抑制性递质地西泮第11页,共24页，2024年2月25日，星期天GABAA受体及药物作用部位第12页,共24页，2024年2月25日，星期天体内过程口服吸收迅速而完全，Tmax0.5-1.5h，三唑仑吸收最快，奥沙西泮和氯氮卓口服吸收较慢；肌注吸收慢而不规则；静注可快速显效血浆蛋白结合率高，地西泮达99％，但与其它高血浆蛋白结合率药之间并无明显相互影响；脂溶性很高，静注后迅速透过血脑屏障，随后再分布脂肪组织并蓄积通过肝药酶进行生物转化(N位去甲基)，易受肝功能、年龄和同时饮酒的影响；多数代谢物的活性与母体药物相似，tl/2更长，如氟西泮的血浆t1/22～3h，而N-去烷基氟西泮的血浆tl/2在50h以上，活性代谢物在体内蓄积；结构中含羟基或7位上有硝基者，受其他因素影响与葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排出地西泮第13页,共24页，2024年2月25日，星期天普拉西泮劳拉西泮第14页,共24页，2024年2月25日，星期天不良反应BZs毒性较小，安全范围较大，过量致死者很少治疗量连续用药可见头昏、嗜睡、乏力等，大剂量偶致共济失调，过量可致谵妄、昏迷和呼吸抑制，静注可抑制心血管长期(数周～数月)应用可产生依赖性，突然停药时出现戒断症状(失眠、焦虑、激动、震颤、惊厥)，但较巴比妥类的发生迟而轻禁忌症和注意事项可透过胎盘屏障和随乳汁分泌，孕妇和哺乳妇女忌用同用吗啡、乙醇等可增强其毒性地西泮第15页,共24页，2024年2月25日，星期天。氯硝西泮（clonazepam)抗癫痫作用最强的药物之一，对各型癫痫均有效，对小发作和肌阵挛发作疗效最佳艾司唑仑（estazolam)催眠作用强，毒副作用较小用于各型失眠、麻醉前给药和焦虑第16页,共24页，2024年2月25日，星期天咪达唑仑(midazolam)用于催眠，睡眠质量高，醒后无宿醉现象术前30min内肌注给药诱导麻醉，需静注三唑仑（triazolam)优点是速效、强效、极少蓄积镇静催眠作用显著，用于各类失眠不良反应主要是嗜睡第17页,共24页，2024年2月25日，星期天作用及其机制苯二氮卓结合位点的拮抗药竞争性拮抗苯二氮卓类衍生物与GABAA受体上特异性位点结合也拮抗反相激动剂(如DBI、β卡波林类化合物)的效应本身单用并无明显药理作用用途苯二氮卓类药物的过量中毒可用氟马西尼(flumazenil，安易醒)进行鉴别诊断和抢救，iv主要用于BDZs过量引起的中枢深度抑制，但对巴比妥类及其他中枢抑制药所致中毒无效氟马西尼第18页,共24页，2024年2月25日，星期天化学：是巴比妥酸的衍生物作用机制抑制多突触反应，减弱易化，增强抑制通过延长C1-通道开放时间而增加C1-内流，引起超极化拟GABA作用抑制Ca2+依赖性递质释放减弱/阻断谷aa作用于受体后去极化导致的兴奋性反应药理作用及主要药物镇静催眠：巴比妥、异戊巴比妥抗惊厥：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥麻醉：硫喷妥钠第二节巴比妥类(barbiturates)第19页,共24页，2024年2月25日，星期天第20页,共24页，2024年2月25日，星期天不良反应催眠剂量时可致眩晕和困倦，精细运动不协调；偶致剥脱性皮炎等中等剂量可轻度抑制呼吸中枢；诱导肝药酶，加速其他药物代谢连续久服引起依赖性，终致成瘾；突然停药出现反跳、戒断症状REMS时间延长，梦魇增多巴比妥类第21页,共24页，2024年2月25日，星期天第三节非苯二氮卓类镇静催眠药水合氯醛（chloralhydrate)药理作用催眠作用特点：作用温和，可使病人安然入睡，醒后头脑清爽不缩短REMS时间，停药后无代偿性REMS时间延长抗惊厥作用大剂量可产生抗惊厥作用，但安全范围比巴比妥类小灌肠临床应用顽固性失眠治疗多种原因所致的惊厥第22页,共24页，2024年2月25日，星期天不良反应对胃的刺激性大，气味难闻，易引起恶心、呕吐，加重胃炎和胃溃疡过量可损害心、肝、肾久用可产生耐受性和依赖性甲丙氨酯(meprobamate，眠尔通)格鲁米特(glutethimide)甲喹酮(methaqualone)均有镇静催眠作用久服皆可成瘾第23页