肾上腺素受体药物

肾上腺素受体药物第三节肾上腺素受体阻断药

定义：能与肾上腺素受体相结合，其本身不产生、或较少产生拟肾上腺素作用，从而阻断肾上腺素能神经递质或外源性激动药与受体相互作用的药物。又称为抗肾上腺素药

(antiadrenergicdrugs)肾上腺素受体拮抗药

(adrenoceptorantagonists)第2页,共63页，2024年2月25日，星期天一、肾上腺能受体药理学1.受体活性：受体部位的药物浓度受组织灌注、药物的蛋白结合、脂溶性、离子状态、弥散特性和局部代谢等因素的影响。受体数量：上调（受体数增加）如长期应用

-受体阻滞药；下调（受体数减少）长期过度的受体刺激，如抗哮喘治疗。第3页,共63页，2024年2月25日，星期天2.药物-受体的亲和力与效应受体激活是某一药物通过细胞内的生物化学变化完成的。如受体激活可能打开钙离子进入平滑肌细胞的通道。受体激活可增加平滑肌细胞腺苷环化酶活性，增加cAMP水平。细胞反应，例如增加细胞内钙离子可导致平滑肌细胞收缩。相反，增加cAMP则使平滑肌松弛。其他因素可以改变受体激活带来的细胞反应。如酸中毒、低氧可以减少许多组织对受体刺激后的反应性。第4页,共63页，2024年2月25日，星期天3.临床意义

-blocker剂量必须个体化，因为病人具有不同的血中儿茶酚胺水平、组织受体数量以及不同的细胞反应性。

-blocker停药综合征，长期用药后突然停药导致高肾上腺能状态，表现为心动过速和高血压。导致心肌缺血或梗死。因此，应持续用至术前或逐渐减量。第5页,共63页，2024年2月25日，星期天根据对α受体、β受体的选择性不同，可以有如下分类：二、肾上腺素受体阻断药分类

α受体阻断药β受体阻断药α、β受体阻断药第6页,共63页，2024年2月25日，星期天α受体阻断药β受体阻断药与β受体激动药结构相似。芳基乙醇胺和芳氧基丙醇胺类（烷基+醚结构+芳香环）多位异丙基取代物氨基端与芳香环的距离增加，β受体阻断作用加强。某些β受体阻断剂除了阻断作用外，也具有较弱的激动作用，称为内在拟交感作用（一）肾上腺素受体阻断药-构效关系第7页,共63页，2024年2月25日，星期天非选择性1、2受体阻断药（二）受体阻断药短效类—酚妥拉明长效类—酚苄明

受体选择性选择性1受体阻断药（哌唑嗪）

选择性2受体阻断药（育亨宾）

能选择性与

受体结合，妨碍递质或受体激动药对

受体的作用，从而产生抗肾上腺素的作用。竞争性拮抗药：酚妥拉明，哌唑嗪，育亨宾非竞争性拮抗药：酚苄明第8页,共63页，2024年2月25日，星期天1.肾上腺素α受体及效应

α受体

分布

α1－血管平滑肌（皮肤、粘膜、部分内脏）、瞳孔开大肌、心、肝

α2－血管平滑肌、突触前膜、脂肪细胞等

效应

α1：散瞳、血管收缩、肝糖元分解

α2：抑制NA释放第9页,共63页，2024年2月25日，星期天这类药物可产生抗肾上腺素的升压作用，使肾上腺素的升压翻转为降压，这种现象称为“肾上腺素作用的翻转”(adrenalinereversal)。这是因为AD可激动

受体和

2受体，本类药物阻断了

受体，而保留了

2受体的作用，导致骨骼肌血管扩张，血压下降。这类药物引起的血压下降不能用AD治疗，只能用NA治疗。

受体阻断药第10页,共63页，2024年2月25日，星期天受体阻断药对儿茶酚胺作用的影响肾上腺素激动α和β受体，去甲肾上腺素激动α受体，异丙肾上腺素激动β受体第11页,共63页，2024年2月25日，星期天2.α1、α2受体阻断药短效α受体阻断药咪唑啉衍生物：酚妥拉明、妥拉唑啉长效α受体阻断药酚苄明第12页,共63页，2024年2月25日，星期天（1）短效α受体阻断药[药动学]口服吸收差，生物利用度低，口服给药的疗效只有注射给药的20%，静注后1-5min作用达高峰，维持10-30min。酚妥拉明[药理作用]选择性地阻滞α受体，对α1受体的阻滞作用为α2受体作用的3—5倍。作用短而弱，治疗量不足以完全阻断递质或激动药对α受体的作用。第13页,共63页，2024年2月25日，星期天a.血管：血管扩张，外周阻力降低，血压下降，肺动脉压下降。机制：阻断

1受体作用+直接血管扩张作用。酚妥拉明[药理作用]b.心脏

心脏兴奋，心收缩力加强，心率加快，心输出量增加。机制：(1)血管扩张，血压下降→反射性兴奋交感神经→兴奋心脏。

(2)阻断突触前膜

2受体，促进前膜释放NA，激动心脏

1受体。有时可致心律失常及心绞痛c.其他拟胆碱样作用，兴奋胃肠平滑肌。拟组胺作用，胃酸分泌增加，皮肤潮红。竞争性非选择性a受体阻断药原因：反射性+突触前a2受体阻断第14页,共63页，2024年2月25日，星期天[临床应用]充血性心力衰竭和急性心肌梗死扩张小动脉，降低外周阻力，降低心脏后负荷，增强心肌收缩力，增加心排血量，消除或减轻肺水肿，控制充血性心力衰竭。不能代替强心苷。外周血管痉挛性疾病（雷诺病）处理NA外漏(组织缺血性坏死）抗休克感染性、心源性和神经性休克为佳，舒张血管，增加心输出量，改善微循环。缓解嗜铬细胞瘤引起的高血压。（大量分泌NA)酚妥拉明第15页,共63页，2024年2月25日，星期天a.用量不当或有低血压时可引起严重低血压。b.出现迷走神经亢进症状，如肠蠕动增加，腹泻、腹痛及组胺样作用，如胃酸分泌增加和皮肤潮红。c.静注可引起心率加速、心律失常及心绞痛。冠心病者慎用。[不良反应][禁忌症]冠心病,溃疡病慎用；严重动脉硬化及肾功能不全禁用。酚妥拉明第16页,共63页，2024年2月25日，星期天α1受体阻断直接扩血管血管扩张外周血管痉挛性疾病AD外漏嗜铬细胞瘤诊断、高血压危象、术前准备充血性心衰

抗休克α2受体阻断NA增多心脏兴奋反射性交感兴奋低血压皮肤颜面潮红反射性心律加快、心绞痛拟胆碱作用拟组胺作用恶性、呕吐、腹痛、腹泻胃酸分泌增加诱发、加重溃疡ADR药理作用临床应用第17页,共63页，2024年2月25日，星期天病例1：一嗜铬细胞瘤患者，BP250/150mmHg，静注酚妥拉明治疗，BP降至65/40mmHg。问题：1、酚妥拉明降低血压的机制是什么？酚妥拉明作为降血压药？？第18页,共63页，2024年2月25日，星期天突触后膜α1受体↓BP↓酚妥拉明突触前膜α2受体↓NA↑心脏兴奋性增高β1↑血管舒张治疗血管痉挛性疾病心律失常第19页,共63页，2024年2月25日，星期天妥拉唑啉作用略弱，拟胆碱及组胺样作用较强。主要用于外周血管痉挛性疾病。（一）α1、α2受体阻断药第20页,共63页，2024年2月25日，星期天对α1受体的阻滞作用约为对α2受体作用的10倍。以共价键与α受体结合，牢固，不易解离，为非竞争性

受体阻断药。[药动学]口服吸收差，只有20~30%吸收；因剌激性强，不作皮下和肌肉注射，多静脉给药。本药脂溶性高，主要分布于脂肪组织中，缓慢释放。持续时间长。(2)长效α受体阻断药酚苄明(phenoxybenzamine)第21页,共63页，2024年2月25日，星期天特点：作用缓慢，强大，持久。一次用药可维持3~4天。扩血管效果取决于肾上腺素能神经张力：静卧、血容量正常者，舒张压轻微↓；高血压或低血容量者血压显著↓辅用舒血管药或有高碳酸血症血压显著↓有较弱的抗组胺、抗5-羟色胺作用。[药理作用]酚苄明[临床应用]1.抗休克补足血容量2.嗜铬细胞瘤手术前治疗用药3.外周血管痉挛性疾病[不良反应]体位性低血压，心动过速，胃肠道刺激第22页,共63页，2024年2月25日，星期天哌唑嗪（prazosin）选择性地阻断外周小动脉及静脉的α1受体→血压下降。心率增加不明显，心排血量和肾血流也无明显影响。对α2受体影响小。降压作用中等偏强，与β受体阻滞药、利尿药合用，能增强疗效。用于各种程度的高血压；也用于充血性心力衰竭。3.选择性α1受体阻断药一、受体阻断药“首剂效应”明显表现为首次给药可致严重的直立性低血压、晕厥、意识消失、心悸等，尤其在饥饿、直立位时更容易发生。如临睡前首次服用0.5mg可避免发生。第23页,共63页，2024年2月25日，星期天哌唑嗪[药理作用]选择性a1受体阻断药

a1受体阻断血管舒张、外周阻力↓血压↓无明显兴奋心脏作用FeedbackinhibitionNE(-)a2对a2无阻断作用[临床应用]高血压顽固性心功不全[不良反应]体位性低血压第24页,共63页，2024年2月25日，星期天酚妥拉明不作为降血压药？突触后膜α1受体↓BP↓酚妥拉明突触前膜α2受体↓NA↑心脏兴奋性↑β1↑血管舒张哌唑嗪(无心脏兴奋，可作为常规降血压药)治疗血管痉挛性疾病----心脏兴奋明显第25页,共63页，2024年2月25日，星期天

酚妥拉明哌唑嗪α1受体++α2受体+-血管舒张++降血压++心率加快明显不明显临床应用高血压危象

高血压常规第26页,共63页，2024年2月25日，星期天药动学：口服后1-2h即可完全吸收，主要以肝脏代谢药理作用：

具有较强的α1受体选择性。对α1受体的亲和力为α2受体100倍。临床应用：治疗高血压和顽固性心功能不全，良性前列腺增生特拉唑嗪第27页,共63页，2024年2月25日，星期天4.选择性2受体阻断药育亨宾选择性阻断

2受体，具有中枢和外周双重作用。易进入中枢神经系统。重要科研工具药。第28页,共63页，2024年2月25日，星期天

(三）肾上腺素受体阻断药

(-adrenoceptorblockers)

为典型的竞争性拮抗药。与NE或肾上腺素受体激动药竞争

受体，拮抗型作用。第29页,共63页，2024年2月25日，星期天

肾上腺素受体阻断药1.β受体分类b1受体主要分布心脏，引起心脏兴奋尚引起肾素分泌增加b2受体主要分布于包括血管在内的平滑肌，引起平滑肌舒张，尚有促进代谢作用b1b2receptorscoupledtoGs，cAMP↑二、肾上腺素受体阻断药第30页,共63页，2024年2月25日，星期天2.β受体阻断药的分类具有血管扩张作用的β受体阻断药（α1受体阻断、β2受体激活）——（拉贝洛尔、塞利洛尔）β1、β2受体阻断药无内在活性的β1、β2受体阻断剂（普萘洛尔）有内在活性的β1、β2受体阻断剂（吲哚洛尔）β1受体阻断药无内在活性的β1受体阻断剂(美托洛尔、阿替洛尔）有内在活性的β1受体阻断剂（醋丁洛尔）第31页,共63页，2024年2月25日，星期天（1）β受体阻断药一般特性[药动学]:

脂溶性高的药物（普萘洛尔），吸收好，但生物利用度低，主要经肝代谢；脂溶性低的药物（阿替洛尔），吸收差，生物利用度高，主要经肾脏排泄。[药理作用]β受体阻断作用内在拟交感活性膜稳定作用(局麻样作用)二、肾上腺素受体阻断药第32页,共63页，2024年2月25日，星期天

β受体阻断作用a.心血管系统：心脏：心脏抑制，心率减慢，心输出量减少，降低冠脉血流血管和血压：降低高血压患者收缩压和舒张压b.支气管平滑肌：收缩，特别是支气管哮喘患者c.代谢：抑制脂肪、糖元分解；延缓胰岛素后血糖恢复d.肾素：抑制释放，发挥降压作用。普萘洛尔>噻吗洛尔>吲哚洛尔>阿普洛尔e.眼：减少房水产生，降低眼压，治疗青光眼[药理作用]第33页,共63页，2024年2月25日，星期天对照(未服用β受体阻断剂)阿替洛尔（β1-Blocker）普萘洛尔胰岛素先给β-阻断剂血糖(mmol/L)β受体阻断剂延缓胰岛素后血糖恢复，选择性β1受体阻断剂影响较小。时间第34页,共63页，2024年2月25日，星期天M受体激动药增加房水流出，β受体阻断剂减少房水产生第35页,共63页，2024年2月25日，星期天内在拟交感活性某些β受体阻断剂除能阻断β受体外，还对β受体具有部分激动作用（intrinsicsympathomimeticactivity,ISA)。作用较弱,副作用也较轻。一般认为具有内在拟交感活性的β受体阻断药可减少支气管收缩、心衰和房室传导阻滞等不良反应。膜稳定作用(局麻样作用)局部麻醉作用，稳定心肌细胞膜电位，降低细胞膜通透性。需极大剂量才产生,与治疗作用关系不大。

[药理作用]

（一）β受体阻断药一般特性第36页,共63页，2024年2月25日，星期天IntrinsicSympathomimeticActivity有较强内在拟交感活性的β受体阻断药吲哚洛尔随剂量增加对心输出量和心率影响不大，减少心衰不良反应心输出量减少百分率心率减少百分率剂量剂量吲哚洛尔吲哚洛尔普拉洛尔醋丁洛尔普萘洛尔阿替洛尔普拉洛尔醋丁洛尔普萘洛尔阿替洛尔第37页,共63页，2024年2月25日，星期天a.高血压可能机制：①抑制心肌收缩力，心排血量↓→血压↓②抑制肾素释放，血管紧张素与醛固酮水平↓③阻断突触前膜

2受体→NE释放↓④阻断中枢受体→NE释放↓但阻断

2受体，α型效应占优势→血管阻力↑，不利！用兼有α、

受体阻断作用的拉贝洛尔好[临床应用]第38页,共63页，2024年2月25日，星期天b.心绞痛和心肌缺血心率↓，血压↓，心肌收缩力↓→心肌氧耗量↓；延长舒张期，改善心内膜下区血液供应。可与硝酸酯类合用，但要控制降压幅度。急性心肌梗死病人早期应用β受体阻滞药有保护心肌、减少梗死范围、预防，心肌再梗死的作用。降低心肌耗氧外；延长心脏舒张期，改善严重缺血的心内膜下区血液供应；具有抗心律失常作用，从而降低心肌梗死的病死率。

第39页,共63页，2024年2月25日，星期天适用于缺血性和非缺血性心力衰竭病人，但重度心衰暂不适用，应待心功能恢复到Ⅱ、Ⅲ级后才可加用。机制：①减慢心室率②减少心肌氧耗和左心室收缩③降低肾素、血管紧张素及儿茶酚胺水平，对抗其毒性作用④抗心律失常⑤膜稳定⑥上调β受体，增加对儿茶酚胺的敏感性c.慢性心力衰竭第40页,共63页，2024年2月25日，星期天e.其他

甲状腺机能亢进手术前及甲亢危象，偏头痛、青光眼等。d.心律失常减慢因交感神经兴奋引起的心动过速；延长房室结不应期；抑制异位起搏点的自律性。主要用于室上性心动过速，减少房扑、房颤病人的心室率第41页,共63页，2024年2月25日，星期天a.胃肠道反应b.增加呼吸道阻力，诱发或加重支气管哮喘c.心功能不全d.普萘洛尔（脂溶性高）可通过血—脑脊液屏障，长期应用可出现疲劳、抑郁e.偶见发热、皮疹、肌痛、血小板减少、血中甘油三酯增加、尿酸增高、高密度脂蛋白降低。[不良反应]f.外周血管痉挛g.反跳现象，突然停药，使原有的疾病加重，与受体上调对内源性儿茶酚胺敏感有关。停药应采取逐渐减量方法。[禁忌症]

严重左心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘。

第42页,共63页，2024年2月25日，星期天与吸入或静脉麻醉药同用→加重心肌抑制。与利多卡因合用，利多卡因半衰期↑，血药浓度↑，易中毒。（因受体阻断药减低肝血流量，抑制肝药酶），与非去极化肌松药合用，神经阻滞作用增强降低苯二氮卓的代谢清除率，延长半衰期。普萘洛尔能增强吗啡对中枢神经系统的抑制普萘洛尔与可乐定合用，产生协同降压作用，应避免使用。[药物相互作用]第43页,共63页，2024年2月25日，星期天（2）β1、β2受体阻断药药动学：脂溶性高、口服易吸收，首关效应，血浆蛋白结合率高，易透过血脑屏障，个体差异大。药理作用与临床应用：β受体阻断作用较强，对β1、β2受体无选择性，有膜稳定作用，无ISA.临床用于：心绞痛、心律失常、高血压、甲亢不良反应心功能不全病人会引起急性心力衰竭诱发支气管痉挛，心动过缓，房室传导阻滞。突然停用引起高血压、心律失常、心绞痛禁忌症支气管哮喘、房室传导阻滞。1.无内在活性的β1、β2受体阻断药普萘洛尔第44页,共63页，2024年2月25日，星期天“NobelPrizewinning”drugresearch

SirJamesW.Black发现普萘洛尔和西咪替丁

GertrudeB.ElionGeorgeH.Hitchings发现阿昔洛韦共同获得1988年诺贝尔医学和生理学奖.前者英国人，后二人美国人"fortheirdiscoveriesofimportantprinciplesfordrugtreatment"第45页,共63页，2024年2月25日，星期天病例：甲亢患者口服普萘洛尔和他巴唑后，发生急性支气管哮喘。问题：1、该患者发生支气管哮喘的原因是什么？第46页,共63页，2024年2月25日，星期天2.有内在活性的β1、β2受体阻断药口服吸收迅速完全，较强的ISA和较弱膜稳定作用。对静息心率和心肌收缩功能的抑制作用，及引起肺功能的损害均较普萘洛尔少。受体阻断作用比普萘洛尔强10-20倍。有较强的内在拟交感活性，主要激动骨骼肌的2受体，血管抗张，有利于高血压病的治疗。吲哚洛尔(pindolol,心得静)第47页,共63页，2024年2月25日，星期天1.无内在活性的β1受体阻断药美托洛尔

选择性β1受体阻断药，无内在拟交感活性，无膜稳定作用。临床用于治疗各型高血压、心绞痛及室上性心律失常阿替洛尔：长效选择性β1受体阻断药，无内在拟交感活性，无膜稳定作用，具有很强的心脏选择性作用，对血管及支气管影响较小。用于治疗高血压、心绞痛及心律失常。（3）β1受体阻断药第48页,共63页，2024年2月25日，星期天2.有内在活性的β1受体阻断药醋丁洛尔中长效β1受体阻断药，有内在拟交感活性和膜稳定作用，减慢心率要比普萘洛尔、阿替洛尔轻。用于高血压、心绞痛及心律失常第49页,共63页，2024年2月25日，星期天（4）具有血管扩张作用的β受体阻断药

新型β受体阻断药，机制包括α1受体阻断作用、β2受体激动作用以及由α、β受体介导的血管扩张作用.1.兼具α1受体阻断作用的β受体阻断药拉贝洛尔(labetalol)特点：1.对

1受体和受体均有竞争性阻断作用，受体阻断作用比1受体强10-15倍。2.可减慢心率，减少心排出量。3.适用于中、重度高血压病；嗜铬细胞瘤等引起的高血压危象；麻醉中交感神经兴奋增强引起的高血压；作为控制性降压药使用；心绞痛，特别是高血压伴心绞痛疗效更佳。对肾病病人或肾功能严重受损的高血压病人，不但降压有效，且对肾功能无损害第50页,共63页，2024年2月25日，星期天2.兼具β2受体激动作用的β受体阻断药塞利洛尔celiprolol,西利洛尔特点：1.选择性阻断

1受体和激动2受体，对α2受体有微弱阻断作用并可直接扩张血管，有ISA，无膜稳定作用。2.可改善心功能，血流动力学，保护呼吸道通畅，降脂作用。3.临床用于抗高血压及稳定型心绞痛。第51页,共63页，2024年2月25日，星期天

受体阻断药的药理学特征比较

药物

受体选择性

内在拟交感活性

首过消除(％)生物利用度(％)t1/2(h)普萘洛尔

1，

2060~70303~4

阿普洛尔

1，

2++90102~5氧烯洛尔

1，

2++40~70

24~602~3

吲哚洛尔

1，

2++10~20903~4

美托洛尔

1025~6040~753~4

醋丁洛尔

1+30

20~602~4拉贝洛尔

1，

2，

1+6020~404~6第52页,共63页，2024年2月25日，星期天

受体阻断药药理作用三大基本作用：1.β受体阻断作用2．内在拟交感活性3．膜稳定作用小结第53页,共63页，2024年2月25日，星期天β受体阻断作用作用受体①心脏↓②血管收缩③支气管收缩④脂肪分解↓⑤糖原分解↓⑥肾素释放↓第54页,共63页，2024年2月25日，星期天β受体阻断作用作用受体①心脏↓β1受体↓②血管收缩β2受体↓，α受体占优势③支气管收缩β2受体↓④脂肪分解↓β1受体↓β3受体↓⑤糖原分解↓β2受体⑥肾素释放↓β1受体↓第55页,共63页，2024年2月25日，星期天β受体阻断剂的作用、应用及ADRβ1↓药理作用临床应用ADR自律性↓传导性↓②心收力↓→心耗氧↓③肾素↓④脂肪分解↓β2↓糖原分解↓⑤④哮喘支气管痉挛房