胰岛素治疗的回顾及现状

胰岛素治疗的回顾及现状胰岛素的发现1921年夏天，多伦多大学FrederickGrantBanting外科医生CharlesH.Best医学院学生J.J.RMacleod生理学教授JamesB.Collip生物化学家第2页,共71页，2024年2月25日，星期天1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者上左：FrederickG.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip(1892-1965)下左：CharlesHBest(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935)第3页,共71页，2024年2月25日，星期天历史上第一位

接受胰岛素注射的患者14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射,注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射,血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到35岁LeonardThompson第4页,共71页，2024年2月25日，星期天TedRyder—(1917-1993)

首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁胰岛素治疗前胰岛素治疗后第5页,共71页，2024年2月25日，星期天胰岛素制剂的发展史1923年第一代胰岛素（RI）30年代第二代胰岛素（结晶胰岛素）、PZI40年代NPH50年代慢胰岛素系列（lenteinsulin）70年代第三代胰岛素（单峰胰岛素）1980年第四代胰岛素（单组分胰岛素）70年代末半合成人胰岛素、生物合成人胰岛素90年代超短效人胰岛素类似物、长效人胰岛素类似物第6页,共71页，2024年2月25日，星期天不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS第7页,共71页，2024年2月25日，星期天动物胰岛素的副作用免疫反应胰岛素抵抗高血糖、低血糖反复发生第8页,共71页，2024年2月25日，星期天人胰岛素生产的历史生产年代技术发明的科学家1963年从人尸体胰腺中提取Mirdky等1974年从氨基酸中化学合成Sieber等1979-1981年通过DNA技术生物合成Goeddel等及Chance等1980年通过猪胰岛素的酶置换Markussen第9页,共71页，2024年2月25日，星期天人胰岛素的生产过程质量控制和包装第10页,共71页，2024年2月25日，星期天胰岛素的纯度结晶胰岛素结晶提纯，纯度70-90%单峰纯胰岛素凝胶过滤提纯，纯度98%单组分胰岛素离子交换提纯，纯度99.9%第11页,共71页，2024年2月25日，星期天胰岛素种类短效类：普通胰岛素，中性胰岛素，单组分人胰岛素—诺和灵R，优泌林R中效类：诺和灵N，优泌林N，预混胰岛素—诺和灵30R，优泌林70/30长效类：PZI第12页,共71页，2024年2月25日，星期天胰岛素使用适应征1型糖尿病2型糖尿病 口服药失效(除外不配合,自我关怀差或仅有失效历史)急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等)第13页,共71页，2024年2月25日，星期天胰岛素分泌与血糖的关系

2001000789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(µU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay第14页,共71页，2024年2月25日，星期天

胰岛素生理模型

40单位/日

基础＋餐前大剂量

基础：1u/h,约24u/day

(无IR状态)

餐前大剂量：6－8u/餐前

(进餐合理及INS敏感性好）第15页,共71页，2024年2月25日，星期天80年代初胰岛素的应用根据尿糖注射胰岛素动物普通胰岛素应用为主无血糖监测概念第16页,共71页，2024年2月25日，星期天90年代初胰岛素应用血糖仪开始应用，试纸供应困难动物胰岛素3次注射，睡前服赛更啶空腹血糖难控制第17页,共71页，2024年2月25日，星期天目前胰岛素的应用如何？第18页,共71页，2024年2月25日，星期天胰岛素在1型糖尿病中的应用多次多成分胰岛素注射受益于DCCT第19页,共71页，2024年2月25日，星期天DIABETESCONTROLAND

COMPLICATIONSTRIL

DCCTNATIONALINSTITUTEOFDIABETESANDDIGESTIVEANDKIDNEYDISEASES第20页,共71页，2024年2月25日，星期天

INTENSIVETHERAPYMETHODS3ORMOREDAILYINJECTIONSORINSULINPUMP4ORMOREBLOODGLUCOSETESTDAILYFREQENTDIETARYINSTRUCTIONTOHELPACHIEVEGOALSMONTHLYCLINICVISITSINTEGRATEDTEAMCARE第21页,共71页，2024年2月25日，星期天INTENSIVETHERAPYGOALSSAMECLINICGOALSASCONVENTIONALTREATMENT

-PLUS–MAINTAINBLOODGLUCOSEASCLOSETONORMALRANGEASPOSSIBLEPRE-MEALPOST-MEAL3AM70-120mg/dl<180>65（3.8-6.7mmol/L）（10mmol/L）（3.6mmol/L）第22页,共71页，2024年2月25日，星期天SUMMARY

INTENSIVETHERAPYREDUCEDCLINICALLYMEANINGFULRETINOPATHY

27~76%NEPHROPATHY

34~57%NEUROPATHY

60%第23页,共71页，2024年2月25日，星期天SEVEREHYPOGLYCEMIA

COMBINEDCOHORT

EPISODES/100PATONTYEARSRISKINTENSIVECONVENTIONALRATIOSEVERE62193.3COMA/SEIZURE1653.0ER/HOSPITAL942.3DEATH00—

P<0.001第24页,共71页，2024年2月25日，星期天MSII实施原则初始剂量：0.3

0.6/kg/d不平均分配：早餐前最多，占40%，余各占20%每3天查一次5点血糖：空腹、餐后+2am调整幅度：>8.3mmol/L，每增加2.8mmol/L相应增加1

2u，<5.6mmol/L，每减2.8mmol/L相应减少1

2u空腹血糖调整睡前剂量，餐后血糖调整餐前量2am血糖用以判断黎明现象或Somogyi效应第25页,共71页，2024年2月25日，星期天多次多成份胰岛素治疗方案

三短一中B短效NPH第26页,共71页，2024年2月25日，星期天胰岛素在2型糖尿病的应用指征扩大空腹血糖>13.8mmol/L—胰岛功能衰竭新诊断的2型糖尿病—胰岛细胞休息疗法第27页,共71页，2024年2月25日，星期天UKPDS研究中细胞功能的渐进恶化020406080100

10

9

8

7

6

5

4

3

2

10123456年限

-细胞的功能(%

)AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.第28页,共71页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病中进行胰岛素治疗的新概念通过降低高糖毒性提高胰岛素的敏感性针对胰岛细胞功能逐年减低降低一切与糖尿病相关的死亡风险ADA建议：无论是1型还是2型糖尿病均需严格控制血糖，包括使用胰岛素第29页,共71页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病进行胰岛素治疗的利与弊利：降低空腹及餐后高血糖减少肝糖输出（抑制糖异生，减少肝糖原分解）改善外周组织的胰岛素敏感性改善葡萄糖的氧化及贮存改善脂质代谢异常减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化弊：体重增加低血糖第30页,共71页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段（白天OHA＋睡前胰岛素）针对应用OHA治疗血糖控制仍无法达标的患者◆

维持原OHA治疗方案◆ 睡前(22:00),NPH(H), 0.1u~0.2u/kg（或晚餐时应用70/30预混胰岛素）第31页,共71页，2024年2月25日，星期天06001200180024000600睡前NPH+OHA方案

Holman,etal.DiabetMed.1987;4:457-462.磺脲类降糖药正常对照磺脲类降糖药＋睡前胰岛素血浆葡萄糖水平(mg/dL)360270180900BLS第32页,共71页，2024年2月25日，星期天Yki-Järvinen,etal.AnnInternMed.1999;130:389-396.各种OHA＋睡前NPH方案

(FINFATStudy)021

1.93.90.93.64.624203653

2.5

2.1

2.0(2/24)8(5/24)21(1/24)4(0/24)0435

3

2

1002040600515102520睡前NPH+:优降糖二甲双胍优降糖+二甲双胍

早晨NPHHbA1c(%)体重(kg)退出率(%)胰岛素剂量(U)第33页,共71页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病胰岛素治疗的第2阶段（每天二次胰岛素）针对应用白天OHA＋睡前胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者◆

停用先前OHA◆

每天二次胰岛素治疗方案（70/30预混胰岛素）第34页,共71页，2024年2月25日，星期天每天二次胰岛素方案RegularNPHBSLHS胰岛素的作用B第35页,共71页，2024年2月25日，星期天每天注射2次胰岛素依从性好空腹血糖控制不良必要时可睡前增加1次强调睡前加餐：咸饼干3~5块+牛奶1袋有争论第36页,共71页，2024年2月25日，星期天预混胰岛素30R三次注射的有效性及安全性2型糖尿病人56例，已接受诺和灵30R两次注射，FBG＞10mmol/L睡前加一次诺和灵30R0.15±0.03U/Kg，同时加餐30例每日四次注射的2型糖尿病人作对照观察FBG、PBG、体重、低血糖事件及依从性第37页,共71页，2024年2月25日，星期天30R不同注射次数时血糖控制比较第38页,共71页，2024年2月25日，星期天停用睡前诺和灵30R后血糖变化第39页,共71页，2024年2月25日，星期天不同胰岛素注射前后体重变化比较第40页,共71页，2024年2月25日，星期天不同胰岛素注射低血糖发生率比较第41页,共71页，2024年2月25日，星期天不同胰岛素注射胰岛素用量和脱落率比较第42页,共71页，2024年2月25日，星期天预混胰岛素30R三次注射的结论加用睡前30R注射后，FBG、PBG均显著下降与每日四次注射（诺和灵R三餐前+诺和灵N睡餐前）比较，FBG相同情况下，日胰岛素总量及体重无差异低血糖事件及依从性好于后者，但无统计学意义第43页,共71页，2024年2月25日，星期天每天多次胰岛素治疗方案（三短一中）Lindström,etal.DiabetesCare.1992;15:27-34.03002502001501005008001200160020002400040008000800120016002000240004000800血浆葡萄糖血胰岛素水平RNRR0300200100正常对照OHA治疗三短一中胰岛素治疗8周mg/dLpmol/LBLSBLSRNRRHSHS第44页,共71页，2024年2月25日，星期天胰岛素治疗的并发症低血糖反应皮下脂肪萎缩胰岛素过敏胰岛素抵抗胰岛素性水肿（4~6周）眼屈光不正高血压？第45页,共71页，2024年2月25日，星期天UKPDS研究中体重的增加

-2.50.02.55.07.510.00246810kg

随访年限ChlorpropamideConventionalInsulinGlibenclamide第46页,共71页，2024年2月25日，星期天UKPDS研究中体重的增加

-505100246810weightchange(kg)

随访年限ChlorpropamideConventionalGlibenclamideInsulinMetformin第47页,共71页，2024年2月25日，星期天

胰岛素与二甲双胍联合应用

Ins Ins+Met Ins Ins+Met Ins Ins+Met研究对象例数 24 19 22 21 22 20研究时间(月) 12 12 6 6 4 4最终胰岛素剂量(U/d) 53 36 120 92 136 99最终HbA1c(%) 7.9 7.2 7.6 6.5 7.0 7.1体重增加(kg) 4.6 0.9 3.2 0.5 0.5

1.4平均体重增加(kg)

单独应用胰岛素 2.8胰岛素联合二甲双胍0

Yki-Järvinen Avilés-Santa BergenstalAvilés-Santa,etal.AnnInternMed.1999;131:182-188;Bergenstal,etal.Diabetes.1998;47(suppl1):A89.Abstract347;Yki-Järvinen,etal.AnnInternMed.1999;130:389-396.第48页,共71页，2024年2月25日，星期天低血糖高龄/丧失自理能力未按时就餐,药物和运动过量 酗酒(抑制拮抗激素反应)肝肾功能异常药物作用(B受体阻滞剂,ACEI)改换注射部位第49页,共71页，2024年2月25日，星期天UKPDS研究中的低血糖发生

任何事件 主要事件

主要研究 饮食控制 1.2 <1

Glyburide（优降糖） 18 <1

Insulin 36 2.3

二甲双胍研究(肥胖患者)

饮食控制 <1 <1

Metformin（二甲双胍） 4 <1

Glyburide（优降糖） 18 <1

Insulin 34 2.5根据不同的治疗方案：每年每个患者低血糖的发生率UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853;UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:854-865.第50页,共71页，2024年2月25日，星期天注射部位的反应第51页,共71页，2024年2月25日，星期天超短效胰岛素类似物胰岛素B链第28位脯氨酸换成天门冬氨酸或赖氨酸与锌离子的亲和力较低,吸收快,代谢快,作用时间短第52页,共71页，2024年2月25日，星期天单个氨基酸替代AspB28A21B1ProTyrTyrTyrThrThrLysGlyIIeValGluGinCysCysThrSerIIeCysSerLeuPhePheGlyArgGlyGluAsnCysAsnGluLeuGinCysLeuTyrLeuAlaValGluValLeuSerGlyHisCysLeuHisGinValAsnPheB20B30A1第53页,共71页，2024年2月25日，星期天超短效胰岛素类似物的特性基因技术重组合成B28位的脯氨酸(Pro)被天门冬氨 酸(Asp)所替代减少六聚体聚合反应比常规胰岛素吸收更为迅速第54页,共71页，2024年2月25日，星期天常规人胰岛素超短效胰岛素类似物起效更迅速胰岛素类似物

Aspart峰值时间=80–120分峰值时间=40–50分毛细血管壁皮下组织第55页,共71页，2024年2月25日，星期天超短效胰岛素类似物的优点更好的餐后血糖控制更灵活的生活方式较少发生低血糖第56页,共71页，2024年2月25日，星期天慢作用长效胰岛素类似物Novotard与血液循环中的白蛋白结合Novotard-白蛋白复合物延长了其半衰期（约14小时），与NPH相似临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖目前用于大规模的IGT干预甘精胰岛素（国产）用于2型糖尿病的三期临床研究第57页,共71页，2024年2月25日，星期天胰岛素类似物的临床应用作用机制与人胰岛素相同应用于易发生低血糖的病例和不易纠正的高血糖患者可能通过胎盘危害胎儿，不能应用于孕妇第58页,共71页，2024年2月25日，星期天胰岛素注射系统的进展目前越来越多的患者使用笔型注射系统，取代了传统注射器将血糖监测和胰岛素注射一起进行的装置电子笔型注射器更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统第59页,共71页，2024年2月25日，星期天传统注射器笔形注射器高科技电子给药器胰岛素注射系统的发展1922年1985年1999年第60页,共71页，2024年2月25日，星期天胰岛素泵：持续性皮下胰岛素输注(CSII)按生理要求设置胰岛素注射程序吸收率优于皮下注射提高血糖控制水平第61页,共71页，2024年2月25日，星期天CSII适应症1型和2型糖尿病脆性、难治型反复出现低血糖黎明现象妊娠糖尿病择期手术和应急状态第62页,共71页，2024年2月25日，星期天CSII应用方法用泵总量=用泵前总量×70-80%基础量占50%，按24小时计算每小时基础量餐前量也占50%，三餐前各占1/3第63页,共71页，2024年2月25日，星期天

胰岛细胞休息疗法(1)

B-CELLRESTTHERAPY

对象：新诊断的2型DM（n＝13M：11F：2）饮食＋运动（30Kcal/kg)3至6周后一般资料：

年龄：50.6±2.9岁BMI：26.9±0.8FBG:12.1±1.1mmol/lPG2h：16.9±1.8mmol/lHbA1c:11±0.7%第64页,共71页，2024年2月25日，星期天胰岛细胞休息疗法（2）

胰岛素泵（CSII）2周停止胰岛素泵后的第1、2、4周和每月测餐前、餐后2h血糖、胰岛素、C肽及HbA1c水平

第65页,共71页，2024年