遗传性代谢病肝豆状核变性

遗传性代谢病肝豆状核变性病例特点查体：轻度构音障碍，计算力差100-7仅能算对3步，双眼侧视有不持续水平眼震，双角膜KF环阳性，四肢肌力Ⅴ级，肌张力高，右肢著，四肢腱反射基本对称，病理征未引出，偶有双手不自主细小震颤，步基稍宽，双上肢协调动作少，指鼻、跟膝胫准稳，Romberg征睁闭眼稳，感觉对称。肝脾未及肿大。第2页,共46页，2024年2月25日，星期天辅助检查血清铜氧化酶吸光度cup10u/L腹部B超：肝回声粗糙，脾大肋缘下1.5cm智商86分，记忆商95分血生化：ALP329U/LBUN8.3mmol/LUA84umol/L诱发电位：BAEP右侧脑干上段传导障碍；VEP潜伏期延长；SEP双顶异常。EEG：广泛轻度异常24小时尿铜、锌含量，血铜锌未回报第3页,共46页，2024年2月25日，星期天CT及MRI头CT：双基底节对称低密度头MRI：双尾状核、豆状核对称不规则稍长T1长T2信号，桥脑片状略长T2信号，中脑、桥脑萎缩。第4页,共46页，2024年2月25日，星期天定位诊断锥体外系：依据行走困难、肢体抖动、言语不利，查体构音障碍、肌张力障碍。考虑纹状体受累；患者步基宽，眼震，考虑小脑或与之的联系纤维受累。大脑皮层：智能障碍、计算力差，可能额、颞叶皮层受累。角膜：K-F环阳性。脑干：诱发电位提示脑干上段传导障碍，头MRI提示中脑萎缩，桥脑长T2信号。第5页,共46页，2024年2月25日，星期天定性诊断第6页,共46页，2024年2月25日，星期天定性诊断：Wilson病临床特点少年隐袭起病临床表现：以锥体外系为主的神经症状、肝损害和精神症状角膜K-F环阳性血清铜代谢异常：血清铜氧化酶吸光度降低头CT：双基底节对称低密度头MRI：双尾状核、豆状核对称不规则稍长T1长T2信号，桥脑片状略长T2信号，中脑、桥脑萎缩。第7页,共46页，2024年2月25日，星期天[姓名汪**性别女性年龄17岁职业学生入院日期2008-7-89:29病例二第8页,共46页，2024年2月25日，星期天体检发现肝功能异常7年，脚肿1月，加重伴纳差2周

主诉第9页,共46页，2024年2月25日，星期天现病史患者7年前小学体检时发现肝功能异常，主诉转氨酶大概在200u/l左右，当时无不适主诉，服用降酶药物，包括中西药治疗半年左右，但具体药物家属及患者无法提供，复查肝功能无明显好转，遂转而就诊于杭州市六人民医院，自诉行肝穿检查提示肝豆状核变性，具体报告单未见，出院后间断服用青霉胺治疗2年左右，期间未定期复查各项指标。目前已经停用青霉胺治疗。第10页,共46页，2024年2月25日，星期天患者1月前无明显诱因下出现脚肿，以晚上明显，偶有抽搐，同时伴有脚酸，乏力，当时无发热，患者因要坚持中考，一直未就诊，半月前自觉脚肿加重，同时伴有明显纳差，尿黄，无恶心呕吐，偶有腹胀，无发热，无尿频尿急尿痛，无腹痛腹泻。第11页,共46页，2024年2月25日，星期天就诊于当地医院查肝功能提示ALT/AST:73/151U/L，TB/DB:46.4/20.2μmol/L，A/G:31.7/38.7G/L。血常规提示WBC:5.0×109/L，HB:112g/L，plt：141×109/L。尿常规提示尿蛋白+，乙肝表明抗原阴性。诊断考虑为"慢性肾炎"予以口服肾炎舒，强肾片治疗第12页,共46页，2024年2月25日，星期天但患者自觉无明显好转，脚肿明显加剧，复查2008.7.5.肝功能提示ALT/AST:68/113U/L，TB/DB:43.9/21.4μmol/L，A/G:26.7/41.3G/L，尿常规提示尿蛋白+，为求进一步诊治，遂来我院就诊，门诊拟"肝豆状核变性"收治入院。第13页,共46页，2024年2月25日，星期天既往史、个人史、婚育史、家族史无殊第14页,共46页，2024年2月25日，星期天专科检查神志清，慢性肝病面容，皮肤巩膜无明显黄染，左颈部可及条索状淋巴结肿大，质软，无触痛。两肺听诊呼吸音清，两下肺呼吸音消失，未闻及干湿罗音。律齐，未闻及病理性杂音。腹软，略膨隆，无压痛无反跳痛，肝肋下未及，脾肋下3cm，无触痛，移动性浊音可疑阳性，双下肢明显水肿。神经系统检查阴性。第15页,共46页，2024年2月25日，星期天角膜1患者角膜正常人角膜摄影高海女协助黄尔炯第16页,共46页，2024年2月25日，星期天角膜2患者角膜正常人角膜摄影高海女协助黄尔炯第17页,共46页，2024年2月25日，星期天辅助检查第18页,共46页，2024年2月25日，星期天第19页,共46页，2024年2月25日，星期天第20页,共46页，2024年2月25日，星期天第21页,共46页，2024年2月25日，星期天24小时尿铜检验项目参考值结果单位3293.60-60第22页,共46页，2024年2月25日，星期天肝豆状核变性(hepatolenticulardegenerationHLD)第23页,共46页，2024年2月25日，星期天肝豆状核变性（hepatolenticulardegenerationHLD），又称Wilson病(WD),是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，也是少数几种治疗效果较好的神经遗传病之一。第24页,共46页，2024年2月25日，星期天发展史1912年由Wilson首先详细描述1921年Hall通过家系调查提出为AR1948年Cuming提出本病与铜代谢有关1956年Walshe首次应用青霉胺治疗1985年WD基因被定位于13号染色体长臂（13q）1991年进一步定位于13q14.31993年底，美国及加拿大三个研究小组同时克隆到WD基因第25页,共46页，2024年2月25日，星期天

生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约5mg，仅2mg左右由肠道吸收入血。在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与α2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。正常人血清铜中，约95%为铜兰蛋白，只有5%左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。第26页,共46页，2024年2月25日，星期天

四.WD病人的铜代谢第27页,共46页，2024年2月25日，星期天

病理生理：肝脏--铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WD患者的铜代谢呈正平衡状态。由于铜兰蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处(基底神经节内含铜量为正常量的10倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的7～10倍)。引起各脏器形态结构破坏与功能改变。与此同时，肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁，而从肾小球滤过大量排出。由每日低于80μg的排泄量增加到300～1200μg。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，另外，铜离子能产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的功能异常。第28页,共46页，2024年2月25日，星期天发病机制

HLD胆汁排铜铜与脱辅基铜蓝蛋白结合率肝内铜，肝铜饱和后释放入血

血游离CuCu各组织沉积脑、肝、眼、肾等毒性作用：破坏线粒体,溶酶体,过氧化物小体细胞损伤第29页,共46页，2024年2月25日，星期天角膜K-F环精神神经系统症状损害近端肾小管肝功能异常、肝硬化第30页,共46页，2024年2月25日，星期天临床表现5-40岁多发，男性多于女性起病缓慢隐袭，少数急性发病10岁以下起病多以肝损害为首发症状，10岁以上以神经系统损害为多少数病人以精神症状、肾损害、急性溶血性贫血、骨关节畸形等为首发症状第31页,共46页，2024年2月25日，星期天神经系统症状和体征（1）锥体外系症状和体征：多于7－30岁出现，最早4岁，最迟65岁。震颤：通常见于成年期起病的患者姿势性震颤、意向性震颤、静止性震颤肌张力障碍：肌张力增高．舞蹈运动：舞蹈样动作或舞蹈－手足徐动，通常伴有肌张力减低。可伴有头、颈、脸的舞蹈样不自主运动步行障碍和运动障碍：第32页,共46页，2024年2月25日，星期天神经系统症状和体征（2）锥体束损害：HLD可广泛侵及大脑皮质各部、小脑、脑干等，可出现深反射亢进，病理征阳性。（3）癫痫：少见，2.6-6.5%。（4）精神症状：焦虑、抑郁或精神分裂症样症状。可有不同程度的痴呆。（5）自主神经系统症状：皮肤改变，体位性低血压，血管运动障碍，大、小便障碍。第33页,共46页，2024年2月25日，星期天第34页,共46页，2024年2月25日，星期天肝脏损害的临床表现肝症状也是HLD的主要的基本临床表现，5岁以前一般不出现症状，称无症状期。．暴发性肝炎：多见于青少年发病的HLD．肝性脑病．急性肝炎．慢性活动性肝炎．肝硬变第35页,共46页，2024年2月25日，星期天其他系统损害的临床表现泌尿系统：早期出现血尿，晚期肾功能衰竭。心血管系统：心律失常、心肌病、心源性猝死造血系统：溶血性贫血多见，血小板减少。内分泌系统：女性闭经，男性性功能减退。K-F环与眼症状：约97％K-F环阳性，、还有白内障、晶体浑浊等。第36页,共46页，2024年2月25日，星期天Kayser-FleischerringinnewlydiagnosedpatientwithWilson'sdisease

Goldman:CecilMedicine,23rded.Copyright©2007Saunders,AnImprintofElsevier

第37页,共46页，2024年2月25日，星期天临床分型无症状型：可出现铜代谢异常，K-F环阳性。脑型：锥体外系症状和精神症状为首发或较突出的症状。内脏型：肝型和肾型。以肝损害或肾损害为首发症状而无典型的神经症状。骨—肌型：以佝偻病样骨骼改变和肌病样表现为主。混合型：脑肝型、脑肾型第38页,共46页，2024年2月25日，星期天HLD的早期诊断凡青少年出现的各种不自主运动，特别是震颤，应首先考虑HLD。凡少年儿童出现的肝损害，均需排除HLD。临床表现、角膜K-F环，铜生化检查是必不可少的诊断依据，头颅CT、MRI检查也有助于HLD的诊断，近年开展了基因诊断。第39页,共46页，2024年2月25日，星期天鉴别诊断脑型WD：帕金森病小舞蹈病手足徐动症、扭转痉挛肝型WD：门脉性肝硬变慢性活动性肝炎骨-肌型WD：风湿性关节炎佝偻病第40页,共46页，2024年2月25日，星期天辅助检查1．实验室指标：可有血清铜氧化酶吸光度下降，血清铜蓝蛋白、血清铜含量显著降低，尿铜升高。2．电生理：心电图，脑电图，脑诱发电位均可有不同程度的异常，但没有特异性。3．腹部B超：可发现肝脾肿大、肝硬化等肝部病变表现。第41页,共46页，2024年2月25日，星期天辅助检查4．影像学：头颅CT可有皮层及皮层下萎缩，基底节低密度灶，头颅MRI可见基底节及丘脑，小脑齿状核等部位呈现T1低信号，T2亦为低信号的特异改变。5．裂隙灯检查：K-F环为宽约1.3mm左右，绿褐色或喑棕色。第42页,共46页，2024年2月25日，星期天第43页,共46页，2024年2月25日，星期天诊断标准

肝豆状核变性诊断标准：

1．家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。

2．缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。

3．肉眼或裂隙灯证实有K-F环。

4．血清铜蓝蛋白<200mg/L或铜氧化酶<0.2OD。

5．尿铜>1.6μmol/24h。

6．肝铜>250μg/g(干重)。

判断：①凡完全具备上述1~3项或2及4项者，可确诊为临床显性型。②仅具有上述3~5项或3~4项者属无症状型HLD。③仅有1、2项或1