非甾体类药物作用及特点

非甾体类药物作用及特点非甾体类抗炎药第2页,共30页，2024年2月25日，星期天非甾体类抗炎药与阿片类药物镇痛特点比较用于镇痛非甾体类药阿片类药作用部位下丘脑体温调节中枢中枢阿片受体适应症牙痛、头痛、关节痛等钝痛创伤性剧痛和内脏痛副作用胃肠道刺激耐受性和成瘾性第3页,共30页，2024年2月25日，星期天生产量位于抗感染药后居第二位全球每天有3500万人使用NSAIDs使用NSAIDs的人群约20~25%出现副作用美国每年有20万例由于NSAIDs引起并发症，死亡率≥10%国际风湿病学联盟亚太地区的报告指出,药物不良反应的25%是由NSAIDs引起第4页,共30页，2024年2月25日，星期天非甾体类抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)定义——

是指一大类不含类固醇甾体结构而具有抗炎、止痛和解热作用的药物。第5页,共30页，2024年2月25日，星期天NSAIDs药理作用机制存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质。最早发现存在于人的精液中，当时以为这一物质是由前列腺释放的，因而定名为前列腺素。现已证明精液中的前列腺素主要来自精囊，除之全身许多组织细胞都能产生前列腺素。

前列腺素（prostaglandin，PG）第6页,共30页，2024年2月25日，星期天按结构分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型。作用极为广泛、复杂第7页,共30页，2024年2月25日，星期天前列腺素与疼痛和炎症的关系第8页,共30页，2024年2月25日，星期天NSAIDs药理作用机制

NSAIDs—COX理论的最初认识花生四烯酸代谢

细胞膜磷脂

↓磷酯酶A2

抑制甾体激素

花生四烯酸

↓环氧合酶(COX)

抑制

NSAID

前列腺素第9页,共30页，2024年2月25日，星期天(COX-1)：生理酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶(COX-2)：病理酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。.第10页,共30页，2024年2月25日，星期天第11页,共30页，2024年2月25日，星期天NSAIDS传统NSAIDSCox2抑制剂分类Cox1特异性Cox非特异性Cox2倾向性第12页,共30页，2024年2月25日，星期天水杨酸类戴芬、英太青第13页,共30页，2024年2月25日，星期天第14页,共30页，2024年2月25日，星期天NSAIDs不良反应国内43年文献分析1960-2002年国内医学期刊文献病例报道497篇参照国家食品药品监督管理局药物不良反应监测中心评判不良反应的指导原则进行筛选不良反应大多在用药3个月内发生不良反应以胃肠道损害最多,占57.8%,其次为皮肤及附件、呼吸系统、神经系统和肝脏的不良反应不良反应预后大多较好,98.3%(2048/2083)的患者可痊愈或好转,只有少部分患者留有后遗症或死亡第15页,共30页，2024年2月25日，星期天胃肠道不良反应胃肠道损害的主要症状消化不良上腹疼痛恶心食欲减退胃肠道损害的主要病理改变粘膜炎症或糜烂（短期服用）－粘膜下出血溃疡（长期服用）第16页,共30页，2024年2月25日，星期天据美国的一份医学周刊报道

-NSAIDs的消化道溃疡发生率约15%～30%-每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约107000人

-其中死亡16000人亚太地区14个国家1826例患者的内镜检查中证实NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向

-长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损

-同时有24%的患者有明显的溃疡第17页,共30页，2024年2月25日，星期天服用NSAIDs者出现胃肠道症状和粘膜病变的比例与未服用者比较胃和十二指肠溃疡的发生率是未服用者的5-15倍1,2严重胃肠道并发症的发生危险是未服用者的4倍3服用1种以上NSAIDs者上消化道出血的相对危险性比单用1种NSAIDs者大2倍

有消化性溃疡史患者上消化道出血危险性为无溃疡史者的13.5倍第18页,共30页，2024年2月25日，星期天不同的NSAIDs对胃肠道的危险Henry等对12种NSAIDs综合分析(metaanalysis)，不同的NSAIDs对胃肠道并发症的危险性有很大的差别。在常规剂量下,对胃肠道相对危险性系数

布洛芬1.0

萘普生7.0

双氯芬酸2.3吲哚美辛8.0

双氯尼酸3.5吡罗昔康9.0

芬布芬3.5酮洛芬10.3

阿司匹林4.8托美汀11.0

舒林酸6.0阿扎丙宗11.7中国疼痛医学杂志2006,12(4),241~243第19页,共30页，2024年2月25日，星期天NSAIDs对小肠的损伤传统NSAIDs对胃部的损伤要明显大于对小肠的损伤传统NSAIDs通常会引起小肠狭窄停药后，引起的小肠损伤即消失小肠溃疡较胃溃疡更常见第20页,共30页，2024年2月25日，星期天减轻NSAIDs胃肠道损害的措施正确诊断、严格掌握NSAIDs的适应症和禁忌症需长期治疗的，不宜使用复方制剂、宜选单一成分改进服药方法与食物同时或餐后服用与水同时服用直位服用一旦发现NSAIDs致胃肠道溃疡出血及时停药第21页,共30页，2024年2月25日，星期天减少诱发胃肠道损害的因素，如酒、烟、含咖啡因的饮料、酸性饮料等预防溃疡复发Hp(+)者应采取清除Hp的治疗长期服用NSAIDs应采取预防性治疗第22页,共30页，2024年2月25日，星期天加用胃黏膜保护剂以减少NSAIDs对胃肠道损害质子泵抑制剂奥美拉唑40mg/qd共8wk,可使服用NSAID引起胃肠道溃疡的愈合率达95%H2受体拮抗剂雷尼替丁150mg,bid,其愈合率达53%米索前列醇具有抗胃酸分泌和胃黏膜保护作用，能减少NSAIDs对十二指肠的损害使用米索前列醇和双氯芬酸的复方制剂,可明显降低双氯芬酸的胃肠道毒副作用。第23页,共30页，2024年2月25日，星期天合理选用不良反应小的品种和剂型

布洛芬对上消化道的相对危险性比其他NSAID低50%,吡罗昔康比其他NSAID高50%。肠溶性阿司匹林比普通的阿司匹林胃肠副作用小对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量的布洛芬同样有效第24页,共30页，2024年2月25日，星期天选用特异性COX-2抑制剂，如依托考昔、帕瑞昔布、塞来昔布选用选择性（倾向性）COX-2抑制剂，如尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮选用一氧化氮释放型NSAIDs选用非NSAIDs类止痛药第25页,共30页，2024年2月25日，星期天NSAID的心血管不良反应高血压充血性心力衰竭心肌梗死卒中第26页,共30页，2024年2月25日，星期天NSAIDs与充血性心力衰竭NSAIDs并不增加新发慢性充血性心力衰竭,而和慢性充血性心力衰竭复发高度相关慢性充血性心力衰竭第一次发作后,服用非甾体抗炎药的患者心力衰竭复发的危险增加10倍危险因素包括日剂量偏大和使用长半衰期的药物第27页,共30页，2024年2月25日，星期天NSAIDs与心肌梗死和卒中小剂量阿司匹林能预防和处理急性冠脉综合征和卒中选择性COX-2抑制剂和心肌梗死危险性增加相关罗非昔布的胃肠道安全性研究(vioxxgastrointestinaloutcomesresearch,VIGOR）：发现罗非昔布组的心肌梗死发生率为0.4%,而用萘普生作为对照组的心肌梗死发生率为0.1%历时3年的罗非昔布预防腺癌性息肉(APPROVe)研究：罗非昔布组患者18个月后发生心脑血管事件的危险为安慰剂组的两倍。第28页,共30页，2024年2月25日，星期天FDA发布NSAIDs安全性声明

（2005年4月）要求生产COX-2抑制剂及需处方NSAID的企业修改说明书，增加黑框警告：有增加心血管（CV）事件（心肌梗死、卒中、猝死）及胃肠道（GI）事件（溃疡、出血、穿孔）的严重不良反应风险性；加用药指导，提醒使用时应为最低有效剂量和短疗程；生产非处方NSAID的企业也需阐明其潜在的心血管和胃肠事件的可能风险，并提醒服用者遵照说明书上的用法、剂时和疗程来使用；要求Bextra（伐地昔布）撤出市场。第29页,共30页，2024年2月25日，星期天非甾体抗