药物结构与代谢

药物结构与代谢基本概念-是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应，又称为生物转化通常代谢物是极性较原药大，水溶性较原药大，毒性较原药小。官能团化反应是指药物在酶的催化下进行氧化、还原、水解等化学反应，结果使药物分子中引入或转化成某些极性较大的官能团药物代谢药物代谢规律I相生物转反应化（官能团化反应）：第2页,共63页，2024年2月25日，星期天药物原型、或经官能团化反应后的代谢产物在酶的作用下、一些极性基团与内源性的水溶性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等以酯、酰胺或苷的方式结合。药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和胃肠道里发生药物代谢的部位当药物口服从胃肠道吸收进入血液后，首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和肝脏进行的药物代谢首过效应首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化学结构和药物分子的数量首过效应Ⅱ相生物转化反应第3页,共63页，2024年2月25日，星期天第一节官能团反应

(functionalizationReaction)2还原作用(Reduction)1

氧化作用（Oxidation)3水解作用(Hydrolysis)第4页,共63页，2024年2月25日，星期天药物在体内I相反应的酶系微粒体混合

功能氧化

酶系细胞色素P450

还原酶黄素蛋白类的NADPH血红蛋白类的细胞色素P450及脂质醇脱氢酶、醛脱氢酶黄嘌呤氧化酶、单胺氧化酶，羧酸酯酶、酰胺酶非微粒体混合功能氧化

酶系第5页,共63页，2024年2月25日，星期天CYP1A2.CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1CYP3A4细胞色素P450

CYP1

CYP2

CYP3第6页,共63页，2024年2月25日，星期天药物氧化过程中细胞色素P450的催化循环第7页,共63页，2024年2月25日，星期天氧化反应烯烃和炔烃的氧化芳环的氧化烃基的氧化胺的氧化脂环的氧化醚及硫醚的氧化第8页,共63页，2024年2月25日，星期天芳环的氧化1含芳环的药物经氧化代谢大都引入羟基，成为相应的酚类。羟基化反应主要发生在芳环已有取代基的对位第9页,共63页，2024年2月25日，星期天芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生。当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代谢多发生在电子云密度较大的芳环上。芳环的氧化1第10页,共63页，2024年2月25日，星期天如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化第11页,共63页，2024年2月25日，星期天芳环氧化成酚羟基机制是经过了环氧化物的历程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或发生结合反应。芳环的氧化1第12页,共63页，2024年2月25日，星期天药物的代谢产物可以增加药物的极性和水溶性。但环氧化物的代谢中间体亲电反应性非常活泼，也可能与生物大分子，如DNA、RNA中的亲核基团以共价键结合，对机体产生毒性。含芳杂环的药物，也容易在环上发生羟基化第13页,共63页，2024年2月25日，星期天烯烃的氧化2烯烃的氧化代谢与芳环类似，在细胞色素P450催化下，烯烃化合物也会被代谢生成环氧化物。与芳香环环氧化物比较，烯烃环氧化物相当稳定，能被分离、鉴定；也能被环氧化酶水解产生二羟基化合物第14页,共63页，2024年2月25日，星期天烃基的氧化3在细胞色素P450催化下，非活化的烷基碳原子可发生羟基化反应；烷基侧链的倒数第二个碳原子最易发生羟基化，烷基末端的碳原子也会发生羟基化反应；在脱氢酶作用下，产生羰基衍生物醛或酮；在醛脱氢酶作用下，生成羧酸代谢物。除了羟基化反应，细胞色素P450还能催化烷烃脱氢生成烯烃第15页,共63页，2024年2月25日，星期天烃基的氧化3脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、酮或羧酸类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基α位的碳原子也容易被氧化第16页,共63页，2024年2月25日，星期天当烷基碳原子和sp2碳原子相连时，如羰基的α-碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物第17页,共63页，2024年2月25日，星期天脂环的氧化4含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化第18页,共63页，2024年2月25日，星期天胺的氧化5N-氧化反应：在大多数情况下，N-氧化反应由细胞色素P450或黄素单加氧酶催化。脂肪族和芳香族的叔胺、含吡啶环或含氮芳杂环的药物分子在体内经氧化代谢生成极性更大、亲水性的N-氧化物；这些N-氧化反应是可逆的，在细胞色素P450或其他还原酶的作用下，N-氧化物又被脱氧还原生成胺类化合物第19页,共63页，2024年2月25日，星期天伯胺、仲胺和酰胺也能发生N-氧化反应，生成羟胺衍生物。脂肪族伯胺的N-氧化代谢物还能被氧化为亚硝基代谢物，但在体内不能进一步氧化为硝基化合物；然而，芳香族硝基化合物能够通过逆向反应，在体内生成芳香伯胺。α-碳原子上含有氢的脂肪族伯胺，除了发生N-氧化反应，还能进行另外的反应生成烯胺，进一步氧化生成肟，重排生成亚硝基化合物第20页,共63页，2024年2月25日，星期天叔胺经N-氧化后生成的N-氧化物化学性质较稳定，不再进一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶(Fuanethidine)，在环上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物第21页,共63页，2024年2月25日，星期天在细胞色素P450催化下进行的N-脱烷基和脱氨反应，与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即α-氢原子），首先该α-氢原子被氧化成羟基，生成的α-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解，生成仲胺或伯胺，烷基部分裂解为醛或酮。N-脱烷基化和脱氨反应：第22页,共63页，2024年2月25日，星期天氯胺酮（Ketamine）为甲基仲胺，代谢生成脱甲基产物；后者由于与氮原子连接的碳原子上无α-氢，不能进行氧化羟基化N-脱烷基化脱去的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含α-氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。N-脱烷基化反应速度。叔胺脱烃基的速度较快，一般得到的仲胺也具有母体药物的生物活性第23页,共63页，2024年2月25日，星期天胺类药物N-脱烷基化后，代谢产物通常会产生活性代谢物叔胺或仲胺类药物在体内脱烃基后，分别生成仲胺、伯胺，其极性增加，由此会影响药物的分布及作用强度含氨基的化合物容易进行脱氨基反应第24页,共63页，2024年2月25日，星期天醚及硫醚的氧化6含氧化合物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应，反应机制是与氧原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即α-氢），该碳原子易被羟基化，羟基化的代谢物不稳定，发生C-O键断裂，生成生成羟基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应。一般过程是含α-氢的碳上羟基化后，碳-氧键断裂得到酚。甲基醚最易被脱去；烷基较大时，α-碳氧化较慢，常发生ω或ω-1氧化含氧化物的氧化代谢第25页,共63页，2024年2月25日，星期天含硫原子的药物S-脱烷基S-脱烷基反应的机理与O-脱烷基化反应相同，芳香或脂肪族的硫醚通常在细胞色素P450的催化下，经氧化S-脱烷基生成巯基和羰基化台物第26页,共63页，2024年2月25日，星期天S-氧化反应黄素单加氧酶(Flavin-containingMonooxygenase，FMO)催化氧化杂原子N和S，但不能催化杂原子的脱烷基化反应。在FMO催化下，含硫原子的药物通常被氧化生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜抗精神失常药硫利达嗪，经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪，其抗精神失常活性比硫利达嗪高1倍第27页,共63页，2024年2月25日，星期天驱虫药阿苯达唑经氧化代谢，生成亚砜化合物，其生物活性均比氧化代谢前提高免疫抑制剂奥昔舒仑（含亚砜结构，经代谢生成相应的砜化合物氧化脱硫氧化脱硫反应主要是指对碳-硫双键和磷-硫双键的化合物经氧化代谢后生成碳-氧双键和磷-氧双键第28页,共63页，2024年2月25日，星期天羰基的还原硝基和偶氮化合物的还原0102醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性分子，而易于排泄肝微粒体包含有偶氮和硝基化合物还原成伯胺的还原酶系统。许多偶氮化合物和硝基都能通过肝微粒体中的偶氮还原酶转化为伯胺.二、还原反应（Reduction）第29页,共63页，2024年2月25日，星期天二还原反应（Reduction）水合氯醛还原代谢转化为活性产物三氯乙醇，后者通过与葡萄糖醛酸结合排出体外酮羰基是药物结构中常见的基团，酮在体内难于被氧化，通常在体内经酮还原酶的作用，生成仲醇。由于醛类易于氧化，因此，醛很少被还原为伯醇脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基降血糖药乙酸己脲经代谢后以生成S-(-)-代谢物；镇痛药S-(+)-美沙酮经代谢后生成3S，6S-α-(-)-美沙醇。第30页,共63页，2024年2月25日，星期天硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性。例如长期接触硝基苯会引起正铁血红蛋白症，就是由体内还原代谢产物的苯羟胺所致。二第31页,共63页，2024年2月25日，星期天水解反应（Hydrolysis）三含酯和酰胺结构的药物在代谢中，易被肝脏、血液中或肾脏等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水解反应也可能在体内的酸催化下进行。水解产物的极性较其母体药物强邻近基团的立体位阻对酯和酰胺的水解速度的影响较大。如有较大位阻的阿托品（Atropine），在体内几乎有50%以原药形式随尿排泄，剩余部分也未进行酯水解代谢第32页,共63页，2024年2月25日，星期天酰胺水解的速度较酯慢。如抗心律失常药物普鲁卡因胺在水解代谢中的速率比普鲁卡因慢得多。普鲁卡因在体内可迅速水解，绝大部分以水解产物对氨基苯甲酸或其结合物从尿中排除；而普鲁卡因胺，约60%的药物以原形从尿中排出。水解反应（Hydrolysis）三由于水解酶在体内广泛分布于各组织中，水解反应是酯类药物体内代谢的最普遍的途径。利用这一特性，人们把一些含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯。因此改变了药物的极性，并使吸收、分布、作用时间和稳定性等药代动力学性质得到改善。这些药物，称作原来的药物的前药（Prodrug），在体内通过酶水解，释放出原药（parentdrug）发挥作用。第33页,共63页，2024年2月25日，星期天第二节结合反应

（ConjugationReaction）药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的极性基团，可在酶的催化下将内源性的机体小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第I相的药物代谢产物中。这一过程称为结合反应（Conjugation），又称II相生物转化通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。该过程是药物失活和消除的重要过程。结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式，然后经转移酶的催化与药物或药物在第I相的代谢产物结合，形成代谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应第34页,共63页，2024年2月25日，星期天葡萄糖醛酸结合硫酸结合乙酰化结合甲基化结合氨基酸结合结合反应

的分类谷胱甘肽或硫基尿酸结合第35页,共63页，2024年2月25日，星期天葡萄糖醛酸结合（GlucuronicAcidonjugation）一葡萄糖醛酸具有可离解的羧基（pKa3.2）和多个羟基，通常成半缩醛的环状形式，无生物活性，易溶于水。葡萄糖醛酸能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合，形成O-、N-、S-葡萄糖醛酸苷结合物。药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢中最常见的反应。生成的结合产物含有可解离的羧基和多个羟基，易溶于水和排出体外。醇和酚与葡萄糖醛酸形成O-葡萄糖醛酸；芳香酸和某些脂肪羧酸能形成酯化的葡萄糖醛酸；芳香胺能形成N-葡萄糖醛酸；含硫醇的化合物能形成S-葡萄糖醛酸；有些叔胺，例如曲吡那敏（Tripelennamine）能形成季胺N-葡萄糖醛酸；含有1,3-二羰基结构的化合物，例如保泰松（Phenylbutazone）能形成C-葡萄糖醛酸，1,3-二羰基结构中的亚甲基的酸性决定了形成C-葡萄糖醛酸的程度。第36页,共63页，2024年2月25日，星期天葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷-5’-二磷酸-

-D-葡萄糖醛酸作为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物结合。在UDPGA中葡萄糖醛酸以α-糖苷键与尿苷二磷酸相连，而形成葡萄糖醛酸结合物后，则以β-糖苷键结合，这是因为反应机理是亲核取代反应，使构象反转。几乎所有的官能团都能与葡糖醛酸结合，葡萄糖醛酸结合反应的产物可分为O-，N-，S-和C-葡萄糖醛酸。第37页,共63页，2024年2月25日，星期天含有羟基的药物如吗啡，氯霉素可形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷结合物；含羧酸的药物如吲哚美辛（lndomethacin），可生成酯型葡萄糖酸苷结合物。由于含羟基、羧基的药物及可通过官能团代谢（氧化、还原、水解）得到羟基和羧基的代谢产物的药物较多，且体内的葡萄糖醛酸的来源丰富，故与葡萄糖醛酸结合形成O-葡萄糖酸苷的结合物是这些药物主要的代谢途径第38页,共63页，2024年2月25日，星期天O-葡萄糖醛酸苷化反应和O-硫酸酯反应能同时发生，并经常竞争同一底物（对乙酰氨基酚，Paracetamol），两者之间的平衡主要动物种属、剂量、共底物的可利用情况，以及相应转移酶的抑制和诱导等因素的影响。新生儿由于肝脏转移酶(UDPGT)活性尚未发育成熟，会导致药物在体内聚集产生毒性。如新生儿在使用氯霉素时，由于氯霉素和葡萄糖醛酸不能形成结合物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起“灰婴综合征”。N-葡萄糖醛酸代谢物由酰胺、磺酰胺、芳香胺、吡啶、脂肪胺与葡萄糖醛酸结合生成卡马西平可发生酰胺类N-葡萄糖醛酸苷化反应苯妥英的3位发生酰胺类N-葡萄糖醛酸苷化反应第39页,共63页，2024年2月25日，星期天芳香胺药物发生N-葡萄糖醛酸苷化反应的例子较少见，脂肪伯胺、仲胺，吡啶氮及具有1~2个甲基的叔胺能与葡萄糖醛酸进行结合反应。S-葡萄糖醛酸代谢物由脂肪族和芳香族硫醇与葡萄糖醛酸结合形成。含氨基、硫基的药物也可与葡萄糖醛酸结合形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷由于N-及S-葡萄糖醛酸苷结合物的稳定性差、且胺类药物较容易进行氧化和乙酰化的代谢反应，故这些药物的主要代谢途径不是与葡萄糖醛酸结合。形成的葡萄糖醛酸结合物一般经尿排泄；当结合物的分子量大于300时，主要经胆汁排泄。在胆汗排泄的葡萄糖醛酸结合物在肠内易发生酶促水解，游离出的药物又可被肠重吸收，形成肠肝循环（Enterohepaticcirculation）。其结果使药物在体内保持的时间较长。当机体的葡萄糖醛酸结合代谢失调时，可导致药物积蓄而产生毒副反应第40页,共63页，2024年2月25日，星期天硫酸结合（SulfateConjugation）二与硫酸结合是一些含酚羟基的内源性化合物如甾类激素、儿茶酚胺（肾上腺素）、甲状腺素等的一个重要的代谢途经。含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳香胺的药物或代谢物可与硫酸结合。但因机体的硫酸源较少，且硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解第41页,共63页，2024年2月25日，星期天硫酸结合反应的过程是无机的硫酸盐在ATP硫酸化酶及镁离子参与下，生成5-磷硫酸腺苷（APS），再经APS磷酸激酶作用，形成活性辅酶3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯（PAPS），最后再在磺基转移酶作用下，将硫酸基从PAPS转移给药物分子，形成硫酸酯结合物，并释放出3-磷酸腺苷-5-磷酸酯（PAP）。第42页,共63页，2024年2月25日，星期天参与硫酸酯化反应的基团主要有羟基、氨基和羟氨基酚羟基具有较高的亲和力可形成稳定的硫酸酯，脂肪醇羟基不易硫酸化，且形成的硫酸酯易水解为起始物第43页,共63页，2024年2月25日，星期天芳香羟胺和羟基酰胺是磺基转移酶较好的底物，形成磺酸酯后，N−O极易分解断裂生成的氮正离子，具有较高的亲电性，引起肝脏毒性和致癌性第44页,共63页，2024年2月25日，星期天氨基酸结合ConjugationwithAminoAcids三含有羧基的药物或代谢物可与体内氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物。羧酸先在乙酰合成酶的作用下，与三磷酸腺苷（ATP）及辅酶A（CoA）形成活性的酰基辅酶A（RCO-S-CoA），再经N-酰基转移酶催化将活性酰基转移到氨基酸的氨基上，生成结合物。参加反应的氨基酸主要是内源性的氨基酸，以甘氨酸（Glycine）的结合反应最为常见。。第45页,共63页，2024年2月25日，星期天苯甲酸（BenzoicAcid）与甘氨酸发生结合反应，生成马尿酸(HippuricAcid)抗组胺药溴苯那敏的代谢产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出。抗惊厥药苯乙酰脲的代谢产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出。第46页,共63页，2024年2月25日，星期天2-芳基丙酸类的抑制环氧酶与S-(+)-异构体有关，R-(-)-异构体无抗炎活性。2-芳基丙酸类在体内的代谢是单向手性转化，使R-(-)异构体转化为S-(+)异构体，手性转化过程中2-芳基丙酸-酰基辅酶A硫酯是关键中间体，该硫酯的形成对无活性的R-异构体有立体选择性。消旋体布洛芬在体内能通过酰基辅酶A硫酯的形成、差向异构化和水解反应，代谢转化生成活性更好的S-异构体。R-构型布洛芬向S-构型布洛芬的单行转化是由于立体选择性地形成R-布洛芬-辅酶A硫酯，而差向异构化和水解反应没有立体选择性；在体内，S-（+）布洛芬并不形成其CoA硫酯。第47页,共63页，2024年2月25日，星期天谷胱甘肽或巯基尿酸结合

GlutathioneorMercapturicAcidConjugation四谷胱甘肽（Glutathion,GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，在哺乳动物的组织中广泛存在。其中半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用，可与带强亲电基团的药物或其代谢物结合，形成S-取代的谷胱甘肽结合物。如抗肿瘤药物白消安的代谢结合。谷胱甘肽的结合对正常细胞中的亲核基团的物质如蛋白质、核酸等起保护作用。谷胱甘肽与药物的亲电基团（E）结合后得到的结合物，因其分子量较大及具有一定的脂溶性，大都从胆汁中排泄。结合物也可继续代谢。即在相应的转肽酶的作用下，分别脱去谷氨酸和甘氨酸，再将乙酶辅酶A的乙酰基转移到半胱氨酸的氨基上，最后形成巯基尿酸结合物，通过尿液排出体外。故该结合途径也称为巯基尿酸结合。第48页,共63页，2024年2月25日，星期天谷胱甘肽的结合反应，可用于含硝基、卤素的芳烃代谢结合，环氧化合物、甾烃、卤烯烃等的结合。体内有较丰富的谷胱甘肽（GSH），一般认为这种结合代谢具有重要的解毒作用。第49页,共63页，2024年2月25日，星期天乙酰化结合（Acetylation）五乙酰化反应(Acetylation)是以乙酰辅酶A(AcetylcoenzymeA)作为辅酶，在N-乙酰基转移酶（N-Aceyltransferase）催化下，乙酰基转移到氨基或羟基官能团上。芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。酰胺类药物在水解后，及芳硝基类药物在还原后所形成的氨基，都可能进行乙酰化结合。第50页,共63页，2024年2月25日，星期天乙酰化是含有伯氨基的外源性化合物代谢的一条重要途径。脂肪族伯胺和仲胺很少进行乙酰化反应，即使进行，结合率也比较低；大多数芳香伯胺易进行乙酰化反应；芳香羟胺也能进行乙酰化反应，主要产物是O-乙酰化物，虽然也会产生N-乙酰化物，但由于会发生分子内N,O-乙酰基转移，因此芳香羟胺N-乙酰化物也会在体内转变为O-乙酰化物；肼或酰肼亦能发生N-乙酰化反应。药物经N-乙酰化代谢后，大都生成无活性或活性较小的产物，是一条有效的解毒途径。但N-乙酰化的代谢物的水溶性有所减少，不能促进药物通过肾脏进行排泄。第51页,共63页，2024年2月25日，星期天乙酰化反应在体内酰基转移酶的催化下进行，以乙酰辅酶A作辅酶，进行乙酰基的转移。N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大，故有些药物的疗效、毒性和作用时间在不同民族的人群中有较大差异。结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸等。在较大剂量使用（误用）药物时，即意味着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子化合物，超过了机体中这些小分子的供给能力，就会产生药物中毒。第52页,共63页，2024年2月25日，星期天对乙酰氨基酚（Acetaminophen）的服用剂量过大，会导致肝中毒。因为在正常剂量下对乙酰氨基酚是通过与葡萄糖醛酸或硫酸结合后排出体外，只有约5%的量与谷胱甘肽结合被排除。在服用量远远超过治疗剂量时，体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽，使得代谢物与谷胱甘肽的结合成为主要的代谢途径。但当肝脏内谷胱甘肽的消耗得不到及时补充时，会使代谢物N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积，该代谢物可与细胞内大分子共价结合，导致严重的肝毒性。如出现过量服用对乙酰氨基酚的情况，应及早服用N－乙酰半胱氨酸来除去体内蓄积的N-乙酰对苯醌亚胺，避免中毒的发生。第53页,共63页，2024年2月25日，星期天甲基化结合（Methylation）六在药物代谢中，甲基化(Methylation)是比较次要的结合途径，但在内源性化合物（如肾上腺素）的生物合成中，在内源性胺类化合物（如去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和组胺）的代谢中，以及在调节生物大分子（如蛋白质和核苷酸）的活性过程中，甲基化都是非常重要的。甲基化反应是在甲基转移酶（Methyltransferases）的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸(S-Adenosyl-L-Methinnine,SAM)为辅酶进行的反应。第54页,共63页，2024年2月25日，星期天伯胺和仲胺的N-甲基化反应在体内一般很少发生，因为生成的甲基胺很容易被氧化脱甲基；杂环氮原子，如咪唑和组胺的吡咯氮原子，易被N-甲基化。吡啶环中的氮原子发生甲基化后形成季铵，较稳定，不易发生N-脱甲基化反应，而且极性和亲水性增加，易于代谢。第55页,共63页，2024年2月25日，星期天例如儿茶酚-O-甲基转移酶（Catechol-O-Methyltransferase，COMT）催化儿茶酚发生O-甲基化，生成O-单甲基化的儿茶酚代谢产物。例如，

-肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素（Isoproterenol）甲基化代谢反应是区域选择性地在C-3为羟基发生甲基化。另一个

2-肾上腺素能受体激动剂特布他林（Terbutaline)，虽然结构与异丙肾上腺素相似，但两个羟基处于间位，不能发生甲基化。含巯基的化合物，例如抗高血压药卡托普利(Captopril)的巯基可进行S-甲基化代谢。第56页,共63页，2024年2月25日，星期天

甲基化结合对药物的代谢较为少见。除对叔胺生成季铵盐的代谢物，增大水溶性外，甲基化结合代谢物的极性都减小，不能促进药物的排泄作用。

药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的甲基化转移酶催化下进行。苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化内源性和外源性的苯乙醇胺如麻黄碱甲基化第57页,共63页，2024年2月25日，星期天第三节药物代谢研究在药物开发中的应用

（theApplicationofDrugMetabolismResearchinDrugDevelopme