肿瘤治疗相关呕吐进展

肿瘤治疗相关呕吐进展肿瘤治疗相关性呕吐定义:伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐CINV 化疗相关性恶心呕吐Chemotherapy–inducednauseaandvomitingRINV 放疗相关性恶心呕吐Radiation-InducedNauseaandVomitingPONV术后恶心呕吐（postoperativenauseaandVomiting阿片类药物所致恶心呕吐第2页,共64页，2024年2月25日，星期天提要一、化疗所致恶心呕吐二、放疗所致恶心呕吐三、肿瘤切除手术所致恶心和呕吐四、阿片类药物所致恶心呕吐五、不良反应和并发症的处理六、临床常用止吐药物第3页,共64页，2024年2月25日，星期天关键词风险评估预防为主联合用药全程管理第4页,共64页，2024年2月25日，星期天第5页,共64页，2024年2月25日，星期天一、化疗所致恶心呕吐第6页,共64页，2024年2月25日，星期天CINV对患者的影响轻微：不适感、对治疗恐惧感严重：代谢紊乱、营养失调、体重下降 胃肠道粘膜撕裂出血、吸入性肺炎治疗依从性降低治疗贻误中止抗肿瘤治疗情感体力社会第7页,共64页，2024年2月25日，星期天味觉改变SunCetal.SupportCareCancer.2005血小板减少症MedianVASScores症状减轻化疗引起的恶心呕吐1级CurrentHealth脱发抑郁耳毒性体重增长性功能障碍记忆丧失便秘下肢痛疲劳Flu周围神经病变腹泻排尿困难化疗引起的恶心呕吐4级化疗引起的恶心呕吐6级化疗引起的恶心呕吐5级死亡PerfectHealth化疗引起的恶心呕吐2级黏膜炎化疗引起的恶心呕吐3级粒缺性发热完全控制黏膜炎死亡中度延迟性恶心急性和延迟性CINV未控ChemotherapyExperiencedPatientsRankSevereCINVNearDeathVisualanalogscale20%需要化疗的患者拒绝化疗的理由第8页,共64页，2024年2月25日，星期天5-羟色胺乙酰胆碱组胺内啡肽类多巴胺P物质GABA*Emetic

ReflexCINV的主要病理生理苯海拉明异丙嗪皮质类固醇苯二氮卓类？甲氧氯普胺氯丙嗪维生素B6NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.第9页,共64页，2024年2月25日，星期天CINV=化疗所致恶心和呕吐.1.HeskethPJetal.EurJCancer.2003;39(8):1074–1080.IllustrationbyKirkMoldoff.中枢途径经P物质激活由脑中高度聚集的神经激肽-1(NK1)受体介导

经5-羟色胺刺激由主要位于肠内的5-HT3

受体介导外周途径2条关键途径，2种关键神经递质第10页,共64页，2024年2月25日，星期天止吐药的分类TortoricePV,etal.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.NavariRM.JSupportOncol.2003;1:89-103.大脑皮质层大麻苯二氮类药物化学感受区吩噻嗪类丁酰苯类胃复安5-HT3受体拮抗剂呕吐中枢抗组胺类抗胆碱类内脏传入系统胃复安（高剂量）5-HT3受体拮抗剂第11页,共64页，2024年2月25日，星期天预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute

迟发性呕吐

Delayed具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天CINV的类型突破性呕吐难治性呕吐解救性止吐预防性止吐治疗失败治疗失败阿霉素类（根据呕吐时间分类）第12页,共64页，2024年2月25日，星期天抗肿瘤药物的催吐性分级肿瘤治疗相关呕吐防治指南（２０１４版）第13页,共64页，2024年2月25日，星期天肿瘤治疗相关呕吐防治指南（２０１４版）第14页,共64页，2024年2月25日，星期天2004年意大利佩鲁贾会议达成共识

确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH(高度致吐风险)>90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%LOW(轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)<10%MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)第15页,共64页，2024年2月25日，星期天临床试验中报告的恶心和呕吐的定义分级1234恶心食欲缺乏，不伴有饮食习惯改变口服吸收下降，不伴有体重显著下降、脱水或营养不良；需要静脉补液（<24小时）口服热量或液体摄入不足；

需要静脉补液、管饲或TPN（≥24小时）危及生命的后果呕吐24小时发作一次24小时发作2-5次；需要静脉补液（<24小时）24小时发作≥6次；需要静脉补液或TPN

（≥24小时）危及生命的后果IV=静脉内;TPN=全肠外营养.1.NCI不良事件通用术语标准v3.0；2006./forms/CTCAEv3.pdf.

第16页,共64页，2024年2月25日，星期天CINV的影响因素药物因素化疗药物致吐作用的强弱药物单次剂量和用法，是否联合化疗既往化疗是否合理有效应用镇吐药非药物因素年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者晕动病病史、低酒精摄入量既往化疗恶心呕吐控制不良者胃肠道手术治疗者电解质紊乱焦虑第17页,共64页，2024年2月25日，星期天化疗所致恶心呕吐的治疗原则

□预防为主

治疗前给予预防性止吐治疗。

接受高度、中度催吐风险药物进行化疗的恶心呕吐反应至少持续3天和2天。

□止吐药的选择：基于催吐风险、既往使用止吐药经历及个体因素。

□多药联合：基于催吐风险最高的药物，联合应用若干种止吐药效果更好。

□注意避免止吐药物副作用

□良好的生活方式

□注意可能导致或者加重肿瘤患者恶心呕吐的其它因素第18页,共64页，2024年2月25日，星期天部分或完全性肠梗阻脑转移电解质紊乱：高钙、高血糖、低钠血症尿毒症伴随治疗用药，如阿片类药化疗等引起的胃肠麻痹，如长春新碱前庭功能障碍，精神心理因素，如焦虑考虑非化疗催吐性因素第19页,共64页，2024年2月25日，星期天抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防第20页,共64页，2024年2月25日，星期天第21页,共64页，2024年2月25日，星期天第22页,共64页，2024年2月25日，星期天第23页,共64页，2024年2月25日，星期天第24页,共64页，2024年2月25日，星期天肿瘤治疗相关呕吐防治指南（２０１４版）第25页,共64页，2024年2月25日，星期天肿瘤治疗相关呕吐防治指南（２０１４版）第26页,共64页，2024年2月25日，星期天高致吐化疗——预防呕吐化疗开始前Aprepitant125mgd180mgd2-3DXM12mgd18mgd2-45-HT3受体拮抗剂Granisetron

OndansetronDolasetronPalonosetronLorazepam(氯羟安定）0.5-2mgq6hd1-4第27页,共64页，2024年2月25日，星期天连续多天化疗的管理原则连续多日化疗期间，急性和迟发性呕吐有可能重叠发生，故在制定每日止吐方案较为困难。中高致吐性化疗，5-HT3受体拮抗剂应该每天化疗开始前给药。中、高致吐性化疗，应该给予地塞米松每日一次，并在化疗结束后持续应用2-3天，以预防可能的迟发性恶心/呕吐。阿瑞吡坦可以用于高致吐性药物的多日化疗，以预防延迟性恶心/呕吐。阿瑞吡坦应该在化疗前1小时给药，需同时给予5-HT3受体拮抗剂与地塞米松。第28页,共64页，2024年2月25日，星期天d1化疗前DXM12mg5-HT3受体拮抗剂氯羟安定部分Aprepitantd2-4DXM8mgor5-HT3受体拮抗剂or胃复安0.5mg/kgor20mgq6h

苯海拉敏25-50mgq4-6horAprepitant80mgd2-3

氯羟安定中度致吐化疗——预防呕吐第29页,共64页，2024年2月25日，星期天低度致吐化疗——预防呕吐化疗前DXM12mgor丙氯拉嗪10mgq4-6hor胃复安20－40mgq4-6h1-2mg/m2q3-4h

苯海拉敏

氯羟安定第30页,共64页，2024年2月25日，星期天轻微致吐化疗不进行预防呕吐治疗24小时内恶心呕吐，2级药物第31页,共64页，2024年2月25日，星期天任何恶心呕吐增加不同类型药物丙氯拉嗪25mgq12h15mgq8-12h10mgq4-6h胃复安苯海拉敏氯羟安定5－HT3受体拮抗剂氟哌啶醇1－2mgq4-6h大麻酚DXM奥氮平2.5-5mgbid无N/V－治疗方案不变NorV－本方案治疗N/V未控制－5级治疗突发性呕吐治疗第32页,共64页，2024年2月25日，星期天突破性恶心/呕吐的管理原则预防比治疗更重要。总的治疗原则：添加一个其他种类的止吐药。一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合。多种止吐药同时应用时，可能需要更换方案或给药途径。确保补充适当水分及体液，监测并及时纠正可能的电解质异常。下一周期化疗前应进行再评估，注意可能引起呕吐的非化疗因素：脑转移电解质失衡肠道肿瘤浸润或其他胃肠道异常其他并发症下一周期化疗前，应重新调整止吐方案。出现消化不良症状，考虑抗酸治疗（H2受体阻断药或质子泵抑制剂）第33页,共64页，2024年2月25日，星期天先期性呕吐预防和治疗预防：每周期化疗前用最佳止吐治疗行为治疗：放松/全身脱敏催眠/诱导联想音乐疗法阿普唑仑0.5-2mg治疗前夜氯羟安定0.5-2mg治疗前夜或晨第34页,共64页，2024年2月25日，星期天解救性治疗的管理原则总原则是必要时增加不同类型的止吐药丙氯拉嗪25mg纳肛每12hor10mgPOorIV每4或6h

或胃复安10-40mgPOorIV每4或6h

或劳拉西泮0.5-2mgPO每4或6h

或昂丹司琼16mgPOor8mgIVdaily

或格拉司琼1-2mgPOdailyor1mgPObidor0.01mg/kg(最大1mg)IVor透皮剂含34.3mg格拉司琼或多拉司琼100mgPOdailyor1.8mg/kgIVor100mgIV

或氟哌啶醇1-2mgPO每4-6hprn

或屈大麻酚5-10mgPO每3或6h

或大麻隆1-2mgPObid

或地塞米松12mgPOorIVdaily

或奥氮平2.5-5mgPObid(2B推荐)

或异丙嗪12.5-25mgPOorIV每4h有恶心呕吐治疗效果后续周期恶心呕吐已控恶心和/或呕吐未控有计划地继续按原方案进行解救性治疗，而不是必要时给药升高止吐治疗的级别第35页,共64页，2024年2月25日，星期天二、放疗所致恶心呕吐第36页,共64页，2024年2月25日，星期天□迄今尚不明确，多因素共同作用的结果。□胃肠道内（尤其是小肠），对于放疗特别敏感。在放疗照射野之内，可以直接刺激上消化道传入神经纤维。□延髓最后区也可能涉及放疗相关的恶心呕吐。□放射诱导的组织崩解产物也可能刺激ＣＴＺ。RINV的机制第37页,共64页，2024年2月25日，星期天照射部位上腹部盆腔其它部位照射区面积大小多区照射多区单区发生率90%的全身放疗患者会出现呕吐RINV的风险第38页,共64页，2024年2月25日，星期天分割剂量越高总剂量越高自身因素第39页,共64页，2024年2月25日，星期天催吐风险以及预防与治疗肿瘤治疗相关呕吐防治指南（２０１４版）第40页,共64页，2024年2月25日，星期天三、肿瘤切除手术所致恶心和呕吐第41页,共64页，2024年2月25日，星期天具备上述任一种情况者即为低危患者，具备２种情况为中危患者，３种或以上即为高危患者。PONV的高危因素肿瘤治疗相关呕吐防治指南（２０１４版）第42页,共64页，2024年2月25日，星期天□应根据危险因素的多少酌情采用１～３种止吐药物进行预防；□联合用药的防治作用均优于单一用药；□增加药物剂量或重复使用同作用机制的药物不能显著提高效果；□预防用药应考虑药物起效和持续作用时间，一般应于手术结束前给予静脉负荷量，以后再持续或依据作用时间间断给药。PONV的药物预防和治疗原则第43页,共64页，2024年2月25日，星期天PONV的药物推荐肿瘤治疗相关呕吐防治指南（２０１４版）第44页,共64页，2024年2月25日，星期天术后恶心、呕吐管理指南

——美国门诊麻醉学会

第45页,共64页，2024年2月25日，星期天第46页,共64页，2024年2月25日，星期天四、阿片类药物所致恶心呕吐第47页,共64页，2024年2月25日，星期天□呕吐中枢：接受来自阿片、大麻素、５⁃ＨＴ３、５⁃ＨＴ４、多巴胺Ｄ２、胆碱能及组胺等多种受体组成的化学感应带的刺激，可能是阿片类药物导致恶心呕吐的主要原因。□肠道５⁃ＨＴ受体以及阿片受体兴奋导致胃肠运动减少，并且使食道下端括约肌张力减低，是促发恶心、呕吐的机制。阿片类药所致呕吐的机制第48页,共64页，2024年2月25日，星期天□推荐以５⁃ＨＴ３受体拮抗剂、地塞米松或氟哌啶的一种或两种作为首选预防药（２Ａ）。□如果仍发生恶心呕吐，可叠加另一种药物（２Ｂ）。□或对顽固性恶心呕吐加用小剂量酚噻嗪类药，抗胆碱药（东莨菪碱），或阿瑞匹坦（Ｃ）。药物预防和治疗原则第49页,共64页，2024年2月25日，星期天五、不良反应和并发症的处理第50页,共64页，2024年2月25日，星期天□电解质紊乱：呕吐及禁食□便秘：５⁃ＨＴ３受体拮抗剂最常见。□腹胀：□头痛：５⁃ＨＴ３受体拮抗剂的常见。□锥体外系症状：见于甲氧氯普胺

第51页,共64页，2024年2月25日，星期天六、临床常用止吐药物第52页,共64页，2024年2月25日，星期天1960s1970s1980s1990s2000sPhenothiazines:第一个被证实有效的药物证实高剂量胃复安增加疗效证实联合糖皮质激素疗效更佳第一个5HT3RA的临床研究1st5HT3RAs开始广泛应用于临床2nd5HT3RA批准应用于临床NK1受体拮抗剂批准应用于临床，国内目前尚未上市CINV防治药物的发展历史第53页,共64页，2024年2月25日，星期天英文名通用中文名（商品名）上市时间生产公司Ondansetron恩丹西酮(枢复宁)1990年葛兰素史克Granisetron格拉司琼(凯特瑞)1994年罗氏Tropisetron托烷司琼(呕必停)1992年诺华公司Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)1996年日本山之内公司Azasetron阿扎司琼(苏罗同)1994年日本烟草Dolasetron多拉司琼1997年安万特公司Palonosetron帕洛诺司琼2003.7.25HelsinnHealthcare5-HT3受体拮抗剂第54页,共64页，2024年2月25日，星期天经典结合位点帕洛诺司琼特有新结合位点28%19%5-HT3受体3D构型帕洛诺司琼3D构型帕洛诺司琼特有新结合位点——高亲和力和超长半衰期的基础22%诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54%，从而发挥长效拮抗作用第55页,共64页，2024年2月25日，星期天消除半衰期与5-HT3R亲和力pKi（-㏒[Ki]）用法分类恩丹西酮3－4h8.398mg，3次/日第一代多拉司琼7.3h7.610mg/日第一代托烷司琼8h/5mg/日第一代格拉司琼9h8.913mg/日第一代雷莫司琼6h/0.3mg/日第一代帕洛诺司琼40h10.450.25mg第二代常用5-HT3R拮抗剂的特点第56页,共64页，2024年2月25日，星期天第57页,共64页，2024年2月25日，星期天阿瑞匹坦最初作为抗抑郁药被开发是此类药物的先驱者具有高度选择性的NK1受体拮抗剂，能够与中枢神经系统NK1受体紧密结合长达数天时间

第58页,共64页，2024年2月25日，星期天

——

作用机制

阿瑞匹坦是针对人类P物质/神经激肽-1(NK1)受体的一种选择性、高亲和力拮抗剂□针对NK1

受体的选择性是其他受体选择性的≥3,000倍□对5-羟色胺、多巴胺和皮质类固醇受体亲和力低或无亲和力

可穿过血脑屏障