设计安全无毒化学品的基本原理和方法

设计安全无毒化学品的基本原理和方法3.1设计安全无毒化学品的一般原则避免化学品有害的两种方法：

1：使其不能进入机体—“外部”效应；

2：要求它对机体内正常的生物化学和生理

过程不产生有害的影响—“内部”效应。第2页,共110页，2024年2月25日，星期天一、“外部”效应原则—减少接触的可能性

主要是指通过分子设计，改善分子在环境中的分布、人和其他生物机体对它的吸收性质等重要物理化学性质，从而减少它的有害生物效应。第3页,共110页，2024年2月25日，星期天(一)、与物质在环境中的分布相关的理化性质1．挥发性/密度/熔点2．水溶性3．残留性/生物降解性（1）氧化反应性质（2）水解反应性质（3）光解反应性质（4）微生物降解性质4．转化为具有生物活性（毒性）物质的可能性5．转化为无生物活性物质的可能性第4页,共110页，2024年2月25日，星期天(二)、与机体吸收有关的理化性质

1、挥发性

2、脂溶性

3、分子大小

4、降解性质（1）、水解（2）、pH值的影响（3）、对消化酶的敏感性第5页,共110页，2024年2月25日，星期天(三)、对人、动物和水生生物吸收途

径的考虑

1、皮肤吸收/眼睛吸收

2、肺吸收

3、肠胃系统吸收第6页,共110页，2024年2月25日，星期天例1：通过分子结构设计，增大物质降解速度、降低物质的挥发性、减少分子在环境中的残留时间、减小物质在环境中转变为具有有害生物效应物质的可能性等。例2：通过分子设计，降低或妨碍人类、动物和水生生物对物质的吸收。第7页,共110页，2024年2月25日，星期天生物集聚（Bioaccumulation）或生物放大(Bio-magnification):

随食物链向上一级进展，化学物质在组织中的浓度增大这一现象。即有害物质会向食物链的上级不断累计。第8页,共110页，2024年2月25日，星期天二、“内部”效应原则—预防毒性“内部”效应原则通常包括通过分子设计以达到以下目标：

1、增大生物解毒性；2、避免物质的直接毒性；3、避免间接生物致毒性或生物活化。第9页,共110页，2024年2月25日，星期天(一)、增大解毒性能

1、增大代谢的可能性（1）选择亲水性化合物（2）增大物质分子与葡萄糖、硫酸盐、氨基酸结合的可能性。

2、增大可生物降解性（1）氧化反应（2）还原反应（3）水解反应第10页,共110页，2024年2月25日，星期天(二)、避免物质的直接毒性1、选择无毒的物质2、选择功能团（1）避免使用有毒功能团（2）让有毒结构在生化过程中消去（3）对有毒功能团进行结构屏蔽第11页,共110页，2024年2月25日，星期天(三)、避免生物活化1、不使用已知生物活化途径的分子（1）强的亲电性或亲核性基团；（2）不饱和键；

2、对可生物活化的结构进行结构屏蔽。第12页,共110页，2024年2月25日，星期天内部效应和外部效应原则

使物质的安全性和功能性和谐地统一于分子内；利用：物质分子结构与生物活性间的关系。需要：复合型人才。第13页,共110页，2024年2月25日，星期天化学品的工业和商业功效工业合成化学人才传统的工业化学

人才培养模式医药和杀虫剂化学人才药理学、生物化学、毒理学（SAR）传统的医药和杀虫剂化学人才培养模式复合型绿色化学人才设计安全无毒化学品对人才培养提出了新的要求：第14页,共110页，2024年2月25日，星期天3.2设计安全有效化学品的方法一、毒理学分析及相关分子设计

在进行分子设计时，主要要考虑：

1、减少吸收，利用致毒机理消除毒性；

2、利用构效关系消除毒性；

3、利用后代谢原理消除毒性；

4、用等效的无毒物代替有毒物质和不使用

有毒物质。第15页,共110页，2024年2月25日，星期天1.化学品的毒性2.通过分子修饰减少吸收3.了解毒性机理后设计更安全的化学品4.利用毒性机理知识设计更加安全化学品的例子第16页,共110页，2024年2月25日，星期天（一）化学品的毒性有毒化学品对人的致毒途径：接触致毒（口腔、皮肤、呼吸系统）生物吸收致毒（吸收能力、分布）物质的固有毒性致毒毒性载体(Toxicophore):引发毒性的特定分子结构。产毒结构（Toxicogenic):代谢产生有毒结构。第17页,共110页，2024年2月25日，星期天化学品毒性的发生过程

接触

吸收、分散、代谢、排泄

接触相

毒性动力学相毒性动态学相毒效

吸收、分散、代谢、排泄

第18页,共110页，2024年2月25日，星期天1、

吸收

从接触处进入血流的过程。

一种物质要能被吸收并在体内产生生物活性，该物质的分子必然能够穿过无数的细胞膜并能进入水溶性的血流，然后在血流中流遍全身，再一次穿过无数的细胞膜进入器官或组织的细胞。第19页,共110页，2024年2月25日，星期天人体的细胞膜，尤其是皮肤的细胞膜、肺的上皮衬、肠胃系统、毛细血管、器官等主要是由脂类物质构成的，因此，被吸收的物质要能完成上述旅行，就要有良好的水溶性和脂溶性。第20页,共110页，2024年2月25日，星期天影响吸收和膜渗透的物理化学及生物化学因素1)、物理化学因素分子大小，相对分子质量，水溶性，油溶性，状态（气、液还是固体），分解常数，粒子大小等等。2)、生物化学因素接触途径表面积/m2

吸收垒厚度/μm血流速度/L/min皮肤1.8 100-1000 0.5肠胃 2008-12 1.4肺 140 0.2-0.45.8第21页,共110页，2024年2月25日，星期天①、肠胃系统吸收影响肠胃吸收的主要因素：A、肠胃的表面积(200m2)和血流速度(1.4L/min)。肠胃系统的吸收表面积是最大的，其血流速度是次大的。B、pH值的影响。改变pH值可改变碱性物质和酸性物质的吸收程度。酸性物质主要在小肠中（pH=1-2）吸收，碱性物质则主要在大肠中（pH=8）吸收。

第22页,共110页，2024年2月25日，星期天C、影响物质在肠胃系统中吸收程度的物理化学性质有：物质的状态、固体物质粒子的大小、物质的水溶性和油溶性、分解常数、相对分子质量、分子大小等。第23页,共110页，2024年2月25日，星期天3.2设计安全有效化学品的方法1、化学品的毒性2、通过分子修饰减少吸收3、了解毒性机理后设计更安全的化学品4、利用毒性机理知识设计更加安全化学品的例子第24页,共110页，2024年2月25日，星期天化学品毒性的发生过程

接触

吸收、分散、代谢、排泄

接触相

毒性动力学相毒性动态学相毒效

吸收、分散、代谢、排泄

第25页,共110页，2024年2月25日，星期天胃肠吸收特点:a、物质必须有相当大的水溶性，才能溶解成为其自由分子的形式。b、液态物质、被溶解了的物质比固态物质更容易被吸收。c、盐类物质均有很大的水溶性，因此比中性物质更容易被吸收。d、对固体物质而言，颗粒越小越容易被溶解而吸收；e、在肠胃系统吸收中，油溶性越好的物质就越容易被吸收，当然还需要有一定的水溶性；第26页,共110页，2024年2月25日，星期天f、物质的相对分子质量越大就越不容易被吸收：一般认为相对分子质量小于300的分子容易被吸收；相对分子质量在300-500之间则吸收有一定的困难；相对分子质量上千以后就基本上不能被吸收。第27页,共110页，2024年2月25日，星期天②、肺吸收

肺的功能：吸收氧气排出二氧化碳，从支气管到肺气泡这一段器官产生很大的吸收表面积，肺还要接受来自心脏的全部血液，肺气泡细胞膜的厚度仅为0.2~0.4μm.。肺吸收的特点：

A、肺气泡细胞膜太薄，物质要进入血流的路很短，数秒内物质就可由肺转入血流，因此，水溶性物质的吸收量就会很大。第28页,共110页，2024年2月25日，星期天B、颗粒度小于等于1μm的固体物质也很容易通过肺吸收；

C、2~5μm的颗粒则会残留在支气管区，可能跟着粘液一起被清除；

D、大于5μm的颗粒则通常残留在鼻咽中而不被吸收，但这些微粒也可能转移到肠胃系统而在肠胃系统被吸收。第29页,共110页，2024年2月25日，星期天

皮肤是人体最大的器官，总重量占体重的5％～15％，总面积为1.5～2平方米，厚度因人或因部位而异，为0.5～4毫米。皮肤覆盖全身，它使体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。③、皮肤吸收皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成:I、表皮

a、角质层；b、透明层；c、颗粒层；d、棘细胞层；e、基底层。II、真皮III、皮下组织

第30页,共110页，2024年2月25日，星期天皮肤吸收特点：A、有毒化学物质要通过皮肤被吸收，它就必须穿过7层细胞膜才能进入血液，这7层细胞膜的厚度有100~1000μm。

皮肤功能主要是保护身体而不是吸收物质，因此，其吸收表面、吸收血流速度均很小，且阻吸厚度最大。B、皮肤吸收的速度控制步骤是物质分子穿越最上一层角质层（角膜）的扩散过程。穿越其余6层的速度均很快。第31页,共110页，2024年2月25日，星期天C、液体因通常在皮肤表面上铺展从而有更大的接触面积，故它比固体更容易被皮肤吸收，而且油溶性好的物质通常更容易被皮肤吸收。D、但油溶性太高而水溶性差的物质也不容易被吸收，这是因为，这样的分子虽然很容易穿越角膜，但却不易再穿过余下的六层细胞膜。第32页,共110页，2024年2月25日，星期天2、分散

分散：是指人体吸收有毒物质后，有毒物质在体内的运动情况。

分散的速度由血流速度和从毛细血管向器官的扩散速度决定;

通常分散速度很快，许多物质吸收后分布于心脏、肝、肾、大脑及其他器官。第33页,共110页，2024年2月25日，星期天

物质分散于哪一个器官取决于它的物理化学性质。例如，油溶性不好的物质不容易侵入大脑，而油溶性好的物质就容易进入大脑。

其他因素：与血浆蛋白的结合程度、在脂肪组织中的聚集等性质。

目标器官：一种物质通常仅对一个或两个器官有毒性，但该物质在其目标器官中的浓度不一定是最高的。第34页,共110页，2024年2月25日，星期天3、代谢

排泄：人体有区分有营养价值的食物和无营养价值的物质（包括有害物质）的功能。无营养价值的物质会以尽可能大的速度释放出来。

代谢：人体把吸收的物质转化为水溶性更大、更容易排泄的物质的酶催化过程(Biotransformation)。代谢是人体固有的把有潜在的毒性的物质转化为排泄物质的防御机制。

生物活化（Bioactivation）：代谢过程中把无毒的物质转化为有毒的物质。注意!!!第35页,共110页，2024年2月25日，星期天代谢过程：Ⅰ相化学反应、Ⅱ相化学反应。I、相化学反应

在Ⅰ相化学反应中，陌生化学物质通过氧化、还原和水解等过程转化为极性更大的代谢物，从而更容易溶解于水，因而更容易排泄。

II、相化学反应

在Ⅱ相化学反应中，内源性化合物如葡萄糖酸盐、硫酸盐、乙酸盐或氨基酸与有毒陌生化学物质通过结合反应，生成水溶性更大的物质，从而更有利于排泄。

第36页,共110页，2024年2月25日，星期天4、毒性动态学

毒性动态学：有毒化学物质分子与生物分子特定部位的相互作用过程及其引发的生物化学事件和生物物理事件（细胞的正常生物化学功能的破坏）。

不可逆中毒：毒物分子与细胞大分子形成共价键。

可逆中毒：氢键等其它弱化学作用。第37页,共110页，2024年2月25日，星期天(二)、通过分子修饰减少吸收A、减少肠胃吸收：增大颗粒度或保持非离子化形式；增大油溶性，降低水溶性；设计成分子量>500，熔点>150C的物质或处于固态；调变取代基，使分子在pH<2时强离子化；使用含硫酸根的分子。第38页,共110页，2024年2月25日，星期天B、减少肺吸收：降低挥发性，高沸点，低蒸气压；低水溶性，高油溶性，高熔点，大颗粒度。C、减少皮肤吸收：尽可能使用固体物质；增大极性或水溶性，降低油溶性；增大颗粒度或分子量。第39页,共110页，2024年2月25日，星期天(三)、了解机理后设计更安全的化学品A、含有亲电试剂物质的毒性机理

亲电性物质或代谢后形成的亲电性物质都会与生物细胞大分子如DNA、RNA、酶、蛋白质等中的亲核部分（巯基、硫原子、氨基等）发生共价相互结合而中毒，导致癌症、肝、血液、肾、生殖和发育系统中毒等。第40页,共110页，2024年2月25日，星期天哺乳动物的自我防御系统：分泌“自我牺牲”的亲核试剂，主要是各种转化酶（主要位于肝等器官）。这种不可逆的共价相互作用会严重影响细胞大分子的功能，可引发多种毒性效果，包括癌症、肝中毒、血液中毒、肾中毒、生殖系统中毒、发育系统中毒等。第41页,共110页，2024年2月25日，星期天亲电物质的致毒过程亲电化学物质

非亲电化学物质

代谢亲电化学物质与自然防御系统提供的亲核物质作用

非毒性、水溶性物质

排泄

与非“牺牲性”亲核大分子作用

中毒

——

——————————

第42页,共110页，2024年2月25日，星期天一些商用化学物质的亲核反应及相应毒效亲电试剂一般结构亲核反应毒效卤化烃R－XX＝Cl,Br,I,F取代反应癌症,-不饱和羰基化合物及相关化合物C=C－C=OC≡C－C=OC=C－C≡NC=C－S－Michael加成反应癌症，变种，肝、肾、血液、神经中毒等-二酮R1COCH2CH2COR2生成Schift碱神经中毒环氧化合物加成反应变种，睾丸损伤异氰酸酯－N＝C＝O－N＝C＝S加成反应癌症，变种，免疫系统中都第43页,共110页，2024年2月25日，星期天第44页,共110页，2024年2月25日，星期天第45页,共110页，2024年2月25日，星期天第46页,共110页，2024年2月25日，星期天第47页,共110页，2024年2月25日，星期天第48页,共110页，2024年2月25日，星期天第49页,共110页，2024年2月25日，星期天第50页,共110页，2024年2月25日，星期天第51页,共110页，2024年2月25日，星期天第52页,共110页，2024年2月25日，星期天第53页,共110页，2024年2月25日，星期天第54页,共110页，2024年2月25日，星期天第55页,共110页，2024年2月25日，星期天第56页,共110页，2024年2月25日，星期天第57页,共110页，2024年2月25日，星期天第58页,共110页，2024年2月25日，星期天第59页,共110页，2024年2月25日，星期天第60页,共110页，2024年2月25日，星期天第61页,共110页，2024年2月25日，星期天第62页,共110页，2024年2月25日，星期天第63页,共110页，2024年2月25日，星期天第64页,共110页，2024年2月25日，星期天第65页,共110页，2024年2月25日，星期天第66页,共110页，2024年2月25日，星期天第67页,共110页，2024年2月25日，星期天第68页,共110页，2024年2月25日，星期天第69页,共110页，2024年2月25日，星期天第70页,共110页，2024年2月25日，星期天第71页,共110页，2024年2月25日，星期天第72页,共110页，2024年2月25日，星期天第73页,共110页，2024年2月25日，星期天第74页,共110页，2024年2月25日，星期天第75页,共110页，2024年2月25日，星期天第76页,共110页，2024年2月25日，星期天第77页,共110页，2024年2月25日，星期天第78页,共110页，2024年2月25日，星期天第79页,共110页，2024年2月25日，星期天第80页,共110页，2024年2月25日，星期天第81页,共110页，2024年2月25日，星期天第82页,共110页，2024年2月25日，星期天第83页,共110页，2024年2月25日，星期天第84页,共110页，202