非小细胞肺癌脑转移的综合治疗

非小细胞肺癌脑转移的综合治疗晚期NSCLC患者的治疗选择越来越多2005年之前，双药联合化疗是晚期NSCLC标准治疗方案2005年之后，随着吉非替尼为代表的靶向药物改变了晚期NSCLC治疗格局199520052015顺铂*

1978卡铂*

1989多西他赛1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨

1994培美曲塞2004吉非替尼2005厄洛替尼2007埃克替尼2011阿法替尼2015克唑替尼2013贝伐单抗*2015第2页,共68页，2024年2月25日，星期天晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的个体化时代2010以致癌驱动基因为靶点**亚裔腺癌突变发生率腺癌鳞癌EGFR

野生型EGFR

突变鳞癌MET+EGFR突变KRAS

突变ALK+其他野生型鳞癌NSCLC的治疗演变2008今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌WuJSMO2011Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClinOncol.2009;26:4232–4235.第3页,共68页，2024年2月25日，星期天肿瘤脑转移的发生率原发肿瘤美国1973-2001N=169，187荷兰1986-1995N=2724Lung19.9%16.3%Renal6.5%9.8%Melanoma6.8%7.4%Breast5.1%5.0%Colorectal1.8%1.2%第4页,共68页，2024年2月25日，星期天肺癌脑转移很常见脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要原因之一。出现在新发病人；治疗过程中；肺部病灶治疗有效。发生率提高？诊断技术提高；综合治疗后生存率延长；肿瘤细胞的异质性。

Men

Lungandbronchus

28%

Prostate11%

Colonandrectum 8%

Pancreas6%

Leukemia4%

Women

Lungandbronchus26%

Breast15%

Colonandrectum 9%

Pancreas 7%

Ovary 6%AmericanCancerSociety.CancerFacts&Figures2011.第5页,共68页，2024年2月25日，星期天肺癌脑转移的途径与部位最常见的途径-动脉循环的血源性转移；脑内灰白质交界以下区域血管管径变细，狭窄的血管内血液变慢，易形成瘤栓，该处是发生脑转移瘤的最常见部位；脑转移瘤的分布与其重量（及血流量）有关，约80%的脑转移位于大脑半球，15%在小脑，5%在脑干。第6页,共68页，2024年2月25日，星期天毛细血管内皮细胞无窗孔、内皮细胞间为紧密连接，从而限制了许多药物进入神经组织中通常能溶于脂类、在正常PH值时不解离、分子量小的药物易通过血脑屏障血脑屏障第7页,共68页，2024年2月25日，星期天第8页,共68页，2024年2月25日，星期天第9页,共68页，2024年2月25日，星期天手术手术切除是单个脑转移灶的重要治疗手段；对脑转移术后患者进行回顾分析(共3685例)，显示住院患者病死率从4.6%(1988-1990)降低到2.3%(1997-2000)对于多发脑转移患者，可行手术获得活检取材或减低瘤荷。也有回顾分析显示，选择预后好、病灶不超过3个的患者进行手术，生存得到获益手术＋WBRT可降低死亡率，显著改善患者生存NCCNCNSGuideline2012V1第10页,共68页，2024年2月25日，星期天第11页,共68页，2024年2月25日，星期天立体定向放射外科(SRS)SRS(包括γ刀)可控制脑转移局部病变，对体积小、位置深的肿瘤治疗尤为有效与手术相比，损伤小，避免手术相关死亡发生，晚期副作用如水肿、放射性坏死较少见SRS＋WBRT与单纯WBRT治疗相比，总体人群生存无差别，但可显著提高单个脑转移灶患者的生存期(6.5月vs4.9月)，降低1年复发率，减少解救治疗的应用KawabeTetal.,ProgNeurolSurg.2012;25:148-55第12页,共68页，2024年2月25日，星期天NCCN指南2012版推荐替莫唑胺为标准化疗药物：---复发的局限性（病灶数为1-3）---或多发性（病灶数＞3）第13页,共68页，2024年2月25日，星期天卫生部原发性肺癌诊疗规范（2011年版）孤立性脑转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌，脑部病变可手术切除或采用立体定向放射治疗，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。对于非小细胞肺癌单发脑转移灶手术切除患者可以进行全脑放疗。晚期肺癌患者的姑息放疗主要目的是为了解决因原发灶或转移灶导致的局部压迫症状、骨转移导致的疼痛、以及脑转移导致的神经症状等。预防性放疗适用于全身治疗有效的小细胞肺癌患者全脑放疗；而非小细胞肺癌全脑预防照射的决定应当是医患双方充分讨论，根据每个患者的情况权衡利弊后确定。未列出针对脑转移的药物治疗。第14页,共68页，2024年2月25日，星期天循证医学证据：

NSCLC脑转移的临床治疗选择手术或立体定向放射外科(SRS)：主要适用于单发或1-3个转移灶全脑放疗（WBRT）：单发术后或多发颅脑转移灶药物治疗：替莫唑胺5/28（不是针对肺癌脑转移）局限性：1.完全假设在颅外病灶得到切除或控制的情况下！2.没有考虑非小细胞肺癌基因突变状态！第15页,共68页，2024年2月25日，星期天NSCLC脑转移的治疗获益时间未予治疗者，中位生存时间（MST）仅约1个月。加用糖皮质激素治疗后，MST约有2到3个月。手术或立体定向放射外科（stereotaxicradiosurgery，SRS）：主要适用于1到3个转移灶，完全切除脑转移瘤和肺原发瘤MST为20个月。全脑放疗（wholebrainradiationtherapy,WBRT）用于治疗多发颅脑转移灶，30Gy/10次，疗程2周，多需4周后才能有神经系统症状缓解，但MST也仅约6个月，远期疗效不理想。KellyK,LungCancer1998;20:85-91.HortonJ,TherNuclMed1971;111:334-6.PosnerJB.SeminOncol1977;4:81-91.第16页,共68页，2024年2月25日，星期天WBRT：生存与RPA分级第17页,共68页，2024年2月25日，星期天WBRT的不良反应急性不良反应：脱发、恶心、呕吐、嗜睡、中耳炎、严重的脑水肿等多为一过性，但脱发、皮炎、中耳炎等可持续数月慢性不良反应：脑萎缩、脑白质病、放射性坏死、神经症状恶化、痴呆痴呆的发生率为11%(1年)至50%(2年)AndersonCancerCenter研究指出病人接受SRS和WBRT对于病人学习和记忆的损伤有较大的副作用和风险性IRSA-Metastaticbraintumors第18页,共68页，2024年2月25日，星期天1.颅内外均有未控制病灶的患者。2.多发性脑转移的患者。第19页,共68页，2024年2月25日，星期天与单独WBRT相比，WBRT+化疗可提高缓解率作者化疗药物患者缓解率(%)mOS(月)TTP(90天,%)Guerrieri2004WBRTvs+卡铂21vs2110%vs

29%4.4vs3.7NRUshio1991WBRT

vs+化疗

vs+化疗＋替加氟25vs34vs2936*vs69vs74*6.8vs7.3vs7.6NRAntonadou2002§WBRTvs+TMZ23vs2567vs96*7.0vs8.6NRVerger2003§WBRTvs+TMZ41vs4132vs323.1vs4.554vs72*Kim2005WBRTvs+化疗32vs31NR4.8vs14.8*NRMehta

MP.,etal.J

Neurooncol.

2010

;96:71-83.

*P<0.05§患者为脑转移瘤，包含部分其他肿瘤来源第20页,共68页，2024年2月25日，星期天2009年回顾性分析:

二/三线力比泰单药治疗脑转移疗效力比泰500mg/m2Q3W×2周期39例IV期NSCLCCNS转移患者(N=63)CNS的控制情况MST=10个月1.000.750.500.250.00051015202530ProbabilityBearzA,etal,LungCancer68(2010)264–268力比泰可能成为脑转移NSCLC患者的一个有效治疗选择第21页,共68页，2024年2月25日，星期天两项力比泰III期临床研究的脑转移

情况分析对含力比泰的两项随机III期临床研究进行回顾性分析JMDB：一线治疗晚期NSCLC(ScagliottiJCO2008;N=1725)JMEI：二线治疗晚期NSCLC

(HannaJCO2004;N=571)分别根据治疗组及组织学类型的不同，分析脑转移为唯一转移部位的发生率ASCO2010–W.F.Ortuzar,etal.,Abstract#e18047第22页,共68页，2024年2月25日，星期天脑转移发生率含力比泰治疗组不含力比泰治疗组P值总体(两项研究)3.2%(26of819)6.6%(52of785)0.002一线研究(Scagliotti研究)3.6%(22of621)6.5%(39of604)0.025二线研究(Hanna研究)2.0%(4of198)7.2%(13of181)0.023所有非鳞癌患者(两项研究)3.0%(18of602)7.3%(42of577)<0.001所有鳞癌患者(两项研究)3.7%(8of217)4.8%(10of208)0.635力比泰治疗的HR(95%CI)0.494(0.32,0.75)力比泰可降低非鳞癌晚期NSCLC患者症状性脑转移的发生率。虽然是回顾性研究，但仍反映出力比泰可有效抑制非鳞癌晚期NSCLC患者脑转移的发生。ASCO2010–W.F.Ortuzar,etal.,Abstract#e18047第23页,共68页，2024年2月25日，星期天GFPC07-01：

一线力比泰/顺铂治疗脑转移患者的疗效研究设计：伴有无法手术的无症状脑转移的晚期NSCLC患者接受力比泰500mg/m2

、顺铂75mg/m2D1;共6个周期化疗进展后或化疗结束后接受全脑放疗(WBRT)研究终点：首要终点：脑转移病灶的ORR次要终点：脑外病灶的ORR，整体ORR，安全性和OSBarlesiF.etal.,AnnalsofOncology22:2466–2470,2011第24页,共68页，2024年2月25日，星期天一线力比泰/顺铂治疗后，

予以WBRT及二线治疗BarlesiF.etal.,AnnalsofOncology22:2466–2470,2011第25页,共68页，2024年2月25日，星期天GFPC07-01：患者基线特征入组患者N＝43平均年龄(岁)60.4男性/女性29/14PS:0/1/2(%)37.2/60.5/2.3腺癌/鳞癌/大细胞癌36/3/4脑转移(多发/双侧)(%)83.7/58.1BarlesiF.etal.,AnnalsofOncology22:2466–2470,2011第26页,共68页，2024年2月25日，星期天GFPC07-01：疗效脑转移病灶脑外病灶总体ORR(%)41.934.934.9DCR(%)83.879.172.1mTTP(月)4.0(95%CI,2.7–6.2)mOS(月)7.4(95%CI,5.8–9.6)BarlesiF.etal.,AnnalsofOncology22:2466–2470,2011第27页,共68页，2024年2月25日，星期天GFPC07-01：安全性不良反应3级(%)4级(%)血液学毒性白细胞减少2.3－中性粒细胞减少16.37.0发热伴中性粒细胞减少－2.3贫血11.62.3血小板减少－2.3再生障碍性贫血－2.3非血液学毒性恶心/呕吐－－肾功能不全2.3－乏力－－肺炎4.7－神经毒性－－听力下降2.3－水肿－－BarlesiF.etal.,AnnalsofOncology22:2466–2470,2011第28页,共68页，2024年2月25日，星期天GFPC07-01：研究结论该研究主要终点脑转移病灶的ORR为41.9%，DCR为83.7%

，1例病人CR；血液学毒性主要为中性粒细胞减少，非血液学毒性主要是肺炎，4级严重不良反应发生率很少；该研究证实，对不能手术的无症状脑转移患者，力比泰/顺铂是一个疗效卓越且耐受性良好的一线治疗方案。BarlesiF.etal.,AnnalsofOncology22:2466–2470,2011第29页,共68页，2024年2月25日，星期天一线力比泰/卡铂治疗NSCLC脑转移的

观察性研究研究设计：法国单中心(阿维森纳医院)自2009至2011年连续观察30例新诊断的非鳞癌型NSCLC脑转移，不适宜手术/放射切除的患者，予以力比泰/卡铂一线化疗力比泰500mg/m2

、卡铂

AUC5，D1，21天为一周期，至疾病进展或不可耐受研究终点：脑内病灶的ORREFS(无事件生存期)、OSBailonC.etal,NeuroOncol.

2012Apr;14(4):491-5第30页,共68页，2024年2月25日，星期天患者基线特征%入组患者（N＝30）平均年龄(岁)58±10男性/女性70/30PS:0/1/223/67/10腺癌/大细胞癌90/10脑转移首发73脑转移病灶(1/1－3/>3)30/30/40其他部位转移60类固醇用量(~|30mg~60mg|~)37|43|20BailonC.etal,NeuroOncol.

2012Apr;14(4):491-5第31页,共68页，2024年2月25日，星期天治疗后的缓解率10例患者达到PR，如左图；患者总体的颅内ORR为40%；颅外病灶的PR为17%；在12例缓解的病人中，激素用量从41±39mg减少到24±30mg；ITT人群中位EFS为31周，中位OS为39周。2-3个化疗周期后的头颅MRI显象BailonC.etal,NeuroOncol.

2012Apr;14(4):491-5第32页,共68页，2024年2月25日，星期天研究结论研究显示一线力比泰/卡铂方案获得较高的颅内反应率(40%)，证明力比泰可穿过血脑屏障发挥疗效；相比之下颅外反应率低可能由于病灶较大，与骨转移及胸膜转移等相关；该研究为非鳞癌脑转移患者提供了一线化疗的可能，进而将WBRT推迟至后续使用，减少颅内毒性和放疗对认知的损伤。BailonC.etal,NeuroOncol.

2012Apr;14(4):491-5第33页,共68页，2024年2月25日，星期天晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的个体化时代2010以致癌驱动基因为靶点**亚裔腺癌突变发生率腺癌鳞癌EGFR

野生型EGFR

突变鳞癌MET+EGFR突变KRAS

突变ALK+其他野生型鳞癌NSCLC的治疗演变2008今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌WuJSMO2011Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClinOncol.2009;26:4232–4235.第34页,共68页，2024年2月25日，星期天PatientsWiththeSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)InterpatientHeterogeneityintheMolecularCharacteristicsofNSCLCIn2012:MostoncologistswouldagreethatthesepatientshaveverydifferentmalignanciesMostoncologistswouldagreethatthesepatientsshouldreceivedifferenttherapy第35页,共68页，2024年2月25日，星期天PatientsWiththeSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)65-yr-oldmale

smoker,

squamousKRASMtInterpatientHeterogeneityintheMolecularCharacteristicsofNSCLCIn2012:MostoncologistswouldagreethatthesepatientshaveverydifferentmalignanciesMostoncologistswouldagreethatthesepatientsshouldreceivedifferenttherapy第36页,共68页，2024年2月25日，星期天PatientsWiththeSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)39-yr-old

female

never-smoker,

adenocaEGFRMtInterpatientHeterogeneityintheMolecularCharacteristicsofNSCLCIn2012:MostoncologistswouldagreethatthesepatientshaveverydifferentmalignanciesMostoncologistswouldagreethatthesepatientsshouldreceivedifferenttherapy65-yr-oldmale

smoker,

squamousKRASMt第37页,共68页，2024年2月25日，星期天ALKfusion54-yr-oldmalenever-smoker,adenocaInterpatientHeterogeneityintheMolecularCharacteristicsofNSCLCPatientsWiththeSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)In2012:MostoncologistswouldagreethatthesepatientshaveverydifferentmalignanciesMostoncologistswouldagreethatthesepatientsshouldreceivedifferenttherapy39-yr-old

female

never-smoker,

adenocaEGFRMt65-yr-oldmale

smoker,

squamousKRASMt第38页,共68页，2024年2月25日，星期天2013:First-lineTreatmentof

Advanced/MetastaticNSCLC75%25%Non-SCCaSCCaPlatinum+

paclitaxel,docetaxel,

gemcitabine,or

vinorelbine,

nab-paclitaxelNohemoptysisAnyhemoptysis90%10%Carboplatin+paclitaxel

+bevacizumabor

platinum+pemetrexedPlatinum+pemetrexed,paclitaxel,docetaxel,orgemcitabineEGFRmutation+15%KRASornoother“actionable”mutation:80%EGFR-TKIEML4/ALK

ROS1CrizotinibOrchemotherapyMutationalanalysisOther

mutations

5%to10%ModifiedfromGandaraD,etal.ClinLungCancer.2009;10:392-394.第39页,共68页，2024年2月25日，星期天

35.5TKI给突变患者的生存带来质的飞跃1.SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92-98.2.ScagliottiGV,etal.JClinOncol2008;26:3543-3551.3.YangCH,etal.Presentedat2010ESMO.4.InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.5.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.705101520253035未经选择人群选择性人群突变人群非鳞癌患者腺癌、不吸烟患者第40页,共68页，2024年2月25日，星期天首例Gefibinib治疗NSCLC脑转移VillanoJL,etal.AnnOncol,2003,14:656-8.第41页,共68页，2024年2月25日，星期天HottaK,etal.LungCancer2004;46:255-261.PortaR,etal.EurRespirJ2011;37:624-631.Chiu

CH,etal.LungCancer2005,47:129-138.YiHG,etal.LungCancer2009;65(1):80-84.ParkSJ,etal.LungCancer2012;77:556-560.KimJE,etal.LungCancer2009;65:351-354.

IuchiT,etal.LungCancer2013;82:282-287.EGFR-TKI在伴有脑转移的NSCLC疗效研究研究治疗患者选择NRR(%)生存期(月)Hottaetal.吉非替尼亚裔5743脑mOS9.1YiHGetal.吉非替尼或厄洛替尼EGFR突变1129颅外mOS12Portaetal.厄洛替尼EGFR突变6982mOS12.9ChiuCHetal.吉非替尼亚裔2150mOS9.9KimJEetal.吉非替尼或厄洛替尼东亚裔、不吸烟腺癌2369.6PFS7.1OS18.8S.J.Parketal.吉非替尼或厄洛替尼EGFR突变，腺癌2883mPFS6.6mOS15.9T.luchi,etal.吉非替尼EGFR突变，腺癌4187.8mPFS14.5mOS21.9第42页,共68页，2024年2月25日，星期天

主要终点：PFS

次要终点：ORR，6个月生存率，1年生存率，安全性数据WuYL2011WCLCWuYL2011ASCOabstract7605颅内病灶PD或出现脑转移症状厄洛替尼150mg/天一线含铂双药治疗2~6个周期后颅外病灶无进展伴有无症状脑转移的NSCLC

腺癌或EGFR活性突变（n=48）CTONG0803

厄洛替尼二线治疗伴无症状脑转移的NSCLC第43页,共68页，2024年2月25日，星期天客观缓解率高达56.3%，疾病控制率高达75%WuYL2011WCLCWuYL2011ASCOabstract7605第44页,共68页，2024年2月25日，星期天ITT人群：PFS长达10.1个月WuYL2011WCLCWuYL2011ASCOabstract7605第45页,共68页，2024年2月25日，星期天WBRT联合TKIstudytherapiespatientsresultsstatesCeresolietal2004gefitinib250mg/dN=4118/41伴BM且既往接受WBRTWBRT组:DCR56%(10/18)No

WBRT组:DCR9%(2/23)P=0.0006既往接受过WBRT的患者使用TKIs治疗获益更高WuCetal

2007gefitinib250mg/dN=40肺腺癌BM颅内疗效:RR38%,DCR83%;全身疗效:RR32%,DCR77%;mPFS9mo,mOS15mo既往接受过放疗与未接受放疗两组间RR与DCR无差异Maetal2009gefitinib250mg/dWBRT40Gy/20f/4wN=21放疗开始时给予gefitinibRR81%DCR95.2%优于传统单纯WBRT不良反应轻CeresoliGL,etal.AnnOncol,2004,15(7):1042-7.WuC,etal.LungCancer,2007,57:359-64.第46页,共68页，2024年2月25日，星期天TKI治疗肺癌脑转移

与EGFR突变状态相关EGFRMu(+)(N=17)N(%)EGFR未知(N=36)N(%)PCR8(47.1)0-PR6(35.3)0-ORR14(82.4)0<0.001SD3(7.6)28(77.8)-PD08(22.2)-TTP11.7月(95%CI,7.9-15.5)5.8月(95%CI,5.2-6.4)<0.05OS12.9月

(95%CI,6.2-19.7)3.1月

(95%CI,2.5-3.9)<0.001PortaR.,etal.EurRespirJ.

2011Mar;37(3):624-31.

第47页,共68页，2024年2月25日，星期天第48页,共68页，2024年2月25日，星期天本研究由丹麦奥尔胡斯大学医院报道一个32岁的中国女性，因头痛、恶心、呕吐的颅高压症状以及多次癫痫发作入院诊断为NSCLC伴多发脑转移及脑膜转移原发灶穿刺活检，EGFR检测为19外显子突变JThoracOncol.2011;6:1287–1289CancerRes.2009;69:873-878用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET/CT的示踪剂获知厄洛替尼能在NSCLC颅内转移灶中的聚集第49页,共68页，2024年2月25日，星期天患者接受单药特罗凯150mg/d治疗，没有接受头颅放疗或化疗厄洛替尼治疗前的头颅MRI：多发脑实质转移灶以及脑膜转移厄洛替尼治疗3周后的头颅MRI：脑实质转移灶明显缩小，几乎达到完全缓解脑膜病灶消失患者服用特罗凯2周：后定向能力恢复正常能够独自行走、进食，生活可自理JThoracOncol.2011;6:1287–1289第50页,共68页，2024年2月25日，星期天厄洛替尼治疗前的胸部CT：右肺原发灶厄洛替尼治疗3周后的胸部CT：右肺原发灶明显缩小，达PR再过8周后复查病灶维持上述缩小程度厄洛替尼治疗2周后，由于4度脓疱性皮疹，厄洛替尼减量到50mg。50mg的剂量服用后病灶一直维持上述影像学的缓解程度，PFS长达10.5个月。JThoracOncol.2011;6:1287–1289第51页,共68页，2024年2月25日，星期天第52页,共68页，2024年2月25日，星期天病情介绍患者陈某某，男，53岁；2011年2月因咳嗽胸部CT提示右下肺占位，即行右下肺切除术；术后病理腺癌，2.5*2*2cm,部分大细胞癌伴神经内分泌分化，第10、11组淋