非甾体抗炎药和糖皮质激素

非甾体抗炎药和糖皮质激素一、概述炎症与免疫是一个问题的两个方面。影响炎症免疫反应的药物是指对炎症免疫反应具有抑制、增强或调节作用的一类药物，又称抗炎免疫药，主要用于炎症免疫性疾病的治疗。第2页,共109页，2024年2月25日，星期天炎症的原因第3页,共109页，2024年2月25日，星期天按药理作用特点将抗炎免疫药分为:非甾体抗炎免疫药(non-steroidantiinflammatory-immunitydrugs，NSAIDs)甾体抗炎免疫药(steroidanti—inflammatory-immunitydrugs，SAIDs)疾病调修药(diseasemodifyingdrugs，DMDs)。第4页,共109页，2024年2月25日，星期天非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗。甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用.疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。第5页,共109页，2024年2月25日，星期天二、非甾体抗炎药第6页,共109页，2024年2月25日，星期天此类药包括羧酸类、烯酸类、磺酰丙胺类，其中羧酸类又包括水杨酸类、丙酸类、乙酸类、灭酸类；烯酸类包括昔康类和吡唑酮类等。根据其对环氧酶(Cyclooxygenase，COX)、脂氧酶的作用强度分为COX抑制剂、COX/脂氧酶抑制药。根据其对COX-1和COX-2的作用的不同将其分为选择性COX-1抑制剂(如低剂量阿司匹林)、非选择性COX-1抑制剂(如吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸等)、选择性COX-2抑制剂(如尼美舒利、美洛昔康等)及高度选择性COX-2抑制剂(塞来昔布、罗非昔布等)。

第7页,共109页，2024年2月25日，星期天历史回顾1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟1860年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市1971年：JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类(吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。第8页,共109页，2024年2月25日，星期天1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了

塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆

罗非昔布——默沙东公司的万络2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络第9页,共109页，2024年2月25日，星期天NSAIDs作用机制为抑制PG的生物合成，对抗PG的扩张血管、促进炎性介质渗出、产生痛觉过敏等作用，故具有抗炎、解热和镇痛作用，该类药物治疗RA的临床药理学特征为：起效迅速、可减轻炎性肿胀、缓解疼痛和改善功能，但对炎性疾病过程本身几乎无作用，停药后不久可出现反跳，或症状的再现，不能使疾病真正缓解。作用机制及临床特点第10页,共109页，2024年2月25日，星期天前列腺素（prostaglandin，PG）

前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节。

1.合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，使体温升高。PGE2PGF2a第11页,共109页，2024年2月25日，星期天

2.PG具有一定的致痛作用，同时还可显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。

3.PG是参与炎症反应的重要物质，如：PGE2可使毛细血管通透性升高；血管扩张，并可对抗缩血管物质的作用，引起局部充血、水肿和疼痛。第12页,共109页，2024年2月25日，星期天膜磷脂的代谢途径环氧酶（COX）的作用机制NSAIDs对COX的选择性作用对脂氧酶的影响对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用作用机制详解第13页,共109页，2024年2月25日，星期天自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图膜磷脂的代谢途径第14页,共109页，2024年2月25日，星期天(-)(-)第15页,共109页，2024年2月25日，星期天COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有60％的同源性；最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。COX-1和COX-2的特性环氧酶（COX）的作用机制第16页,共109页，2024年2月25日，星期天表COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学：生理学：妊娠时，PG生成增加

保护胃肠病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症

调节血小板聚集（TXA2）

调节外周血管阻力（PGI2）

调节肾血流量分布（PGI、PGE）抑制剂

选择性吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康

非选择性

萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮第17页,共109页，2024年2月25日，星期天结构性COX-1TXA2（血小板）PGE2（肾脏）PGI2(胃粘膜血管内皮)NSAIDs抑制炎症、疼痛、红肿糖皮质激素抑制炎性刺激PGs诱导性COX-2NSAIDs对环氧酶（COX）的作用机制第18页,共109页，2024年2月25日，星期天

非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的；特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。第19页,共109页，2024年2月25日，星期天

NSAIDs对COX的选择性

NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理。

对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。第20页,共109页，2024年2月25日，星期天将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。

IC50（COX-2/COX-1）第21页,共109页，2024年2月25日，星期天NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较（IC50：μmol·L-1）药物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡罗昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08双氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利>100.07<0.07赛来昔布150.040.0027罗非昔布0.0180.0015<0.0013氯美昔布>300.007<0.0002

两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。第22页,共109页，2024年2月25日，星期天NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用如下图所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶生理作用诱导酶，致炎作用解热、镇痛、抗炎等作用不良反应第23页,共109页，2024年2月25日，星期天NSAIDs对脂氧酶的影响

前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。第24页,共109页，2024年2月25日，星期天选择性COX-2/LOX双重抑制剂生成PGs的花生四烯酸(AA)有两条代谢途径（如前所示）:①环氧合酶(COX)代谢途径，即AA在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；②脂氧酶(LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列转变代谢生成白三烯(LTs)。AA的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当COX的活性受到抑制时，LOX的活性增强，当LOX的活性受到抑制时，则有更多的AA进入COX代谢途径使PGs生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计COX-2/LOX双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。第25页,共109页，2024年2月25日，星期天对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用

NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5－羟色胺的释放。第26页,共109页，2024年2月25日，星期天NSAIDs的临床应用解热作用特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质）镇痛作用中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用

PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物除苯胺类外均通过抑制PG合成达到抗炎作用。第27页,共109页，2024年2月25日，星期天

对肿瘤的防治作用

脑和Aizheimer病

(Alzheimer’sdisease，AD)脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关

防治心血管疾病其他方面的临床应用

第28页,共109页，2024年2月25日，星期天非甾体抗炎药的不良反应及相关机制

胃肠道损害肾损害肝损害变态反应其他不良反应第29页,共109页，2024年2月25日，星期天胃肠道损害临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。出血相关的高危因素,即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等。每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万人，其中死亡1.6万人。第30页,共109页，2024年2月25日，星期天机制：主要是抑制前列腺素的合成

PG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性NSAIDs一类弱酸性药物第31页,共109页，2024年2月25日，星期天临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。肾损害第32页,共109页，2024年2月25日，星期天临床使用注意合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；

使用剂量不易过大，应个体化用药；用药过程中要监测肾功能，发现Ccr下降则立即停止用药。第33页,共109页，2024年2月25日，星期天

大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为1％－2％。肝损害第34页,共109页，2024年2月25日，星期天主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的2/3，一般在用药后20min内出现，症状与一般哮喘相同，30－50岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。变态反应第35页,共109页，2024年2月25日，星期天其他不良反应抑制血小板聚集，使出血时间延长（Vitk对抗））；阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；NSAIDs致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致；多数NSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。第36页,共109页，2024年2月25日，星期天不良反应的预防减少胃肠道损害服用NSAIDs患者的内镜下消化性溃疡的发生率为5%一15%，穿孔、出血或梗阻等严重并发症的发生率约2%，主要发生在高危患者。胃肠道副反应发生率与用药时间和剂量相关12%-25%在服药3个月内发生内镜下溃疡6个月时的溃疡发生率为0.9%服药者胃溃疡发生率比一般人群大40倍，十二指肠溃疡发生率大8倍左右。

第37页,共109页，2024年2月25日，星期天2个月时为1.4%小剂量阿司匹林导致消化道并发症的危险性比其他NSAIDs低3倍，10%一15%的上消化道出血住院患者是长期服用小剂量阿司匹林者，占总服用人群的2%-5%LanasA.EurJGastorenteorlHepatol,2001,13(6);623Schoenfel].AlimentPharmacolTher,1999，13(10):1273第38页,共109页，2024年2月25日，星期天不同的NSAIDS在治疗剂量下对胃肠道损伤的危险程度有很大不同，常规剂量下布洛芬毒性最小：以布洛芬毒性为1.0，其他依次为：双氯芬酸（2.3）、双氯尼酸（3.5）、苯氧布洛芬（3.5）、阿司匹林（4.8）、舒林酸（6.0）、萘普生（7.0），吲哚美辛（8.0）、吡罗昔康（9.0）、优洛芬（10.3）、托美汀（11.0）。

第39页,共109页，2024年2月25日，星期天NSAIDS是消化性溃疡的三大主要病因之一，上消化道出血是NSAIDS致胃肠损害最严重的并发症。一般来说，服用NSAIDS头3个月内是胃肠道并发症的好发期。第40页,共109页，2024年2月25日，星期天

荟萃分析：消化性溃疡病史HP感染高龄合并服用糖皮质激素与抗凝剂合用2种以上NSAIDs大剂量或长疗程使用NSAIDsNSAIDs引起胃肠道损害的高危因素第41页,共109页，2024年2月25日，星期天

消化性溃疡病史HP感染Hp感染和NSAID，均可以增加消化性溃疡和出血的发生NSAIDs使Hp阳性者消化性溃疡的危险性增加了3倍，两者同时存在时发生消化性溃疡和溃疡出血的风险进一步增加，提示二者有协同作用PapatheodoridisGV,.ClinGastroenterolHepatol,2006,4(2):130一142第42页,共109页，2024年2月25日，星期天高龄是NSAIDs相关胃肠道损害的独立危险因素，年龄大于70岁组发生胃肠道不良反应的风险为小于70岁组的5.6倍原因：老年人血浆白蛋白浓度降低，肝脏酶尤其是氧化酶的活性下降，肾功能减退致使药物清除率降低，导致NSAIDs血浆半衰期延长，增加了对胃肠道的损害第43页,共109页，2024年2月25日，星期天大剂量糖皮质激素或冲击治疗增加消化道溃疡发生率，单用小剂量糖皮质激素暂无相关证据表明会增加溃疡风险但是当NSAIDs与小剂量糖皮质激素合用时严重的胃肠道并发症增加约2.2倍。合用2种NSAIDs(含阿司匹林)者其消化性溃疡发生率增加9倍。第44页,共109页，2024年2月25日，星期天

减少传统NSAID药物相关胃肠道损害的方法：联合应用质子泵抑制剂(PPI)、组织胺受体2拮抗剂(H2RA)、米索前列醇或改用高选择性COX-2抑制剂(罗非昔布、塞来昔布)可减少NSAIDs相关的胃肠道损害第45页,共109页，2024年2月25日，星期天药理作用及临床应用解热镇痛及抗风湿

常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。阿司匹林（aspirin）

乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）第46页,共109页，2024年2月25日，星期天抗血栓形成

小剂量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓）机理：小剂量TXA2↓（血小板）血管内皮PGI2↑（抗聚集）大剂量抑制血管内皮PG合成酶、PGI2↓（促聚集）胆道蛔虫症

缓解癌痛

第47页,共109页，2024年2月25日，星期天药动学口服后迅速自胃及小肠上部吸收，约2h达血药的高峰，易为酯酶水解成乙酸和仍具疗效的水杨酸盐，后者与血浆蛋白结合率为80％~90％，可分布到各组织和体液中。大部分在肝药酶催化下转变为葡萄糖醛酸结合物和水杨尿酸，经肾排泄。阿司匹林血浆t1/2仅20min，但其水解产物水杨酸盐在一般剂量时，按一级动力学代谢，血浆tl/2为3～5h；大剂量时，部分按零级动力学代谢，血浆t1/2可延长达5～30h。阿司匹林为弱酸性，当与碳酸氢钠同服时血药浓度降低，作用时间缩短。机体昼夜节律可明显影响本品药动学。早晨7时服药比晚7时服药疗效好。第48页,共109页，2024年2月25日，星期天不良反应胃肠道反应

凝血障碍

过敏反应少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。水杨酸反应剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。瑞夷(Reye)综合征第49页,共109页，2024年2月25日，星期天注意事项胃、十二指肠溃疡病人慎用或不用本品，饮酒前后不可服用。严重肝损伤、低凝血酶原血症、维生素K缺乏等均需避免服用本品，手术前一周也应停药。孕妇临产前两周应予停药。糖皮质激素类可加速水杨酸盐酸的代谢，降低其血浆浓度，长期应用糖皮质激素的患者，停用皮质激素时，由于水杨酸盐积聚，出现中毒症状。耳鸣为本品的早期症状，若出现耳鸣，即应调整剂量。本品继续治疗2周以上，症状未见改善者，应选用其他药物。第50页,共109页，2024年2月25日，星期天对选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究注意事项选择性COX-2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！第51页,共109页，2024年2月25日，星期天选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性非甾体类抗炎药（NSAIDs）在心血管方面安全性的评价也越来越引起重视，现在研究发现NSAIDs特别是特异性环氧合酶COX-2抑制剂能显著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病)的发病率。第52页,共109页，2024年2月25日，星期天COX-2特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象；相反，由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。可能的作用机制第53页,共109页，2024年2月25日，星期天2004年9月30日，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗非昔布）实施全球召回。第54页,共109页，2024年2月25日，星期天人们对COX-2特异性抑制剂的认识还远远不够，在COX-1与COX-2的关系上也有争议；研究表明，COX-1也参与炎症反应，而COX-2对维持肾脏功能有重要意义；COX-2还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。不能简单地用“好”和“坏”来判断COX-1和COX-2第55页,共109页，2024年2月25日，星期天

三、糖皮质激素第56页,共109页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素（glucocorticosteroids,GCS;glucocorticoids,GC）是体内一类重要内分泌激素，具有广泛的生理调节作用:

调节机体的主要物质代谢；调控许多器官的发育和功能；参与机体的应激反应，维持机体内稳态。机体在受到体内外多种刺激时，可通过中枢神经系统和免疫系统调节下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质（HPA轴）分泌GCS，不仅调节机体生长、发育和代谢功能，而且在机体受到损害时起到积极的保护作用。第57页,共109页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素在1948年被Hench用于急性风湿病的治疗并收到神奇疗效后,其治疗的范围迅速扩展到许多种疾病,震动了当时的医学界。1950年Hench也因此获得了当年的诺贝尔生物医学奖。至今,糖皮质激素已有60多年的应用历史。据处方调查,目前临床上使用频率最高的药物就是抗菌药物、激素、非甾体和维生素四大类。第58页,共109页，2024年2月25日，星期天激素是“双刃剑”激素有强大的临床适应征，是一个快作用药，具有快速起效的作用激素的不良反应几乎涉及全身每个系统和器官第59页,共109页，2024年2月25日，星期天由于激素具有很强的抗炎作用，对各种炎症性的肿胀和疼痛，它均有很强的消肿止痛作用；对于各种发热它多有快速的退热作用。一些医生为追求“快速起效”而滥用激素。激素又是一个富有争议性的药物：其显著疗效和严重副作用，以及激素依赖性，使临床医生和病人对激素“又爱又恨”。有人称之为风湿病的“鸦片”。激素是“双刃剑”第60页,共109页，2024年2月25日，星期天最强大的免疫抑制剂和抗炎药临床应用最多的药物由于其强大的免疫抑制和抗炎作用，在改变病理过程的同时会产生新的病变如果对其病理、生理作用认识不够或不恰当应用，其不良后果或会超过其原发疾病SLE或PV少数患者死于原发疾病，多数死于长期、大剂量使用的后遗症激素是“双刃剑”第61页,共109页，2024年2月25日，星期天卫生部办公厅关于印发《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》的通知(卫办医政发〔2011〕23号):

为加强糖皮质激素类药物的临床应用管理，促进临床合理用药，保障医疗质量和医疗安全，卫生部委托中华医学会组织专家制订了《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》。第62页,共109页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素主要药理作用1.抗炎——降低机体防御能力2.抗过敏和免疫抑制3.抗毒素4.抗休克5.抗代谢第63页,共109页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素主要药理作用内源性糖皮质激素：可的松、氢化可的松糖皮质激素的分类外源性糖皮质激素：泼尼松、氢化泼尼松、甲泼尼龙、倍他米松、地塞米松第64页,共109页，2024年2月25日，星期天内源性糖皮质激素内源性

糖皮质激素可的松C11位羟化糖皮质激素活性第65页,共109页，2024年2月25日，星期天外源性糖皮质激素糖皮质激素活性

4盐皮质激素活性

0.8C1=C2双键结构无需肝脏代谢活化亲脂性增加糖皮质活性20盐皮质活性0糖皮质活性盐皮质活性亲脂性增加糖皮质活性↗5盐皮质活性↘0.5第66页,共109页，2024年2月25日，星期天1、强的松（泼尼松）和强的松龙（泼尼松龙）化学结构改变影响药理作用和药代动力学的改变

泼尼松（强的松）C1=C2不饱和双键环A几何形

泼尼松龙（强的松龙）态改变

这是抗炎作用强弱和作用时间长短的药物化学基础

药理作用改变

与糖皮质激素受体亲和作用增强所以抗炎作用增强，生物半衰期延长。

盐皮质激素作用没有增强、略有下降，呈现水钠潴留。药代动力学改变由于与蛋白结合降低，游离增加，使抗炎作用增强。代谢降低、血浆半衰期延长，所以作用时间延长。

第67页,共109页，2024年2月25日，星期天2、甲强龙（甲泼尼龙）

药理作用改变与糖皮质激素受体亲和力上升

所以抗炎作用增强

，组织分布半衰期延长

。盐皮质激素作用更大幅度下降

所以水钠潴留下降。药代动力学特征改变组织穿透性更好，生物半衰期延长——作用时间延长。分布体积更大，抗炎作用增强。代谢降低，蛋白结合降低，游离增加。化学结构改变：C1，C2位不饱和双键环A+C6甲基取代导致第68页,共109页，2024年2月25日，星期天3、地塞米松化学结构改变：C1C2位不饱和双键环A+C9位氟代基团+C16位甲基取代。

药理作用的改变脂溶性增加与糖皮质激素受体亲和力增加，抗炎作用，组织分布半衰期盐皮质激素作用明显下降——水钠潴留

药代动力学特征改变组织穿透性增强，半衰期延长——作用时间延长

分布体积变大，抗炎作用代谢降低，蛋白结合降低，游离增加第69页,共109页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素糖盐代谢作用药物名称抗炎强度水钠潴留强度等效剂量(mg)短效糖皮质激素(生物t1/2<12h)可的松0.80.825氢化可的松1120中效糖皮质激素(

生物t1/2=12-36h)泼尼松40.85氢化泼尼松40.85甲泼尼龙50.54长效糖皮质激素(

生物t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6第70页,共109页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素半衰期（血浆和生物）激素名称血浆半衰期(h)生物半衰期(h)HPA轴抑制时间(天)短效可的松0.58-121.25-1.50氢化可的松1.68-121.25-1.50中效泼尼松2.6-318-361.25-1.50氢化泼尼松2-418-361.25-1.50甲泼尼龙2-318-361.25-1.50长效地塞米松3-636-542.75倍他米松3-636-543.25HPA轴：下丘脑、垂体、肾上腺轴第71页,共109页，2024年2月25日，星期天皮肤科常用外用糖皮质激素类药物作用强度药物名称常用浓度(%)弱效醋酸氢化可的松醋酸甲泼尼龙1.00.25中效醋酸泼尼松龙醋酸地塞米松丁酸氯倍他松曲安奈德丁酸氢化可的松醋酸氟氢可的松氟氢松0.50.050.050.025～0.11.00.0250.01强效丙酸倍氯米松糠酸莫米松氟氢松氯氟舒松戊酸倍他米松0.0250.10.0250.0250.05超强效丙酸氯倍他索氯氟舒松戊酸倍他米松卤美他松双醋二氟松0.02～0.050.10.10.050.05第72页,共109页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素药理作用相同的抗炎作用服用等效剂量糖皮质激素第73页,共109页，2024年2月25日，星期天药物治疗相关影响因素有效性安全性具有较短的生物半衰期没有盐皮质激素作用对HPA轴抑制作用小具有较强的抗炎活性治疗指数高起效快药效平稳肝功能不全是否适用第74页,共109页，2024年2月25日，星期天地塞米松和倍他米松有效性安全性水钠潴留作用明显降低几乎为0长效激素，生物半衰期最长大于36小时对HPA轴抑制作用显著增加，最强＞＞＞氢化可的松x20-30倍抗炎治疗指数高,等效剂量小0.6mg，0.75mg不能长期使用＞＞氢化泼尼松x5-6倍

＞＞甲泼尼龙x4-5倍肝功能不全可安全使用第75页,共109页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素类药物适应证利用激素的抗炎、免疫抑制作用治疗多种疾病自身免疫性疾病

系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、重症肌无力等疾病的最基本治疗免疫相关性疾病

风湿热、风湿性心肌炎、风湿性关节炎、特发性肺间质纤维化、自身免疫性肝病、炎性肠病等疾病过敏性疾病

急性荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎/枯草热、花粉症、血清病、支气管哮喘、外源性变应性肺泡炎以及过敏性休克等第76页,共109页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素类药物适应证器官移植异体器官移植后免疫排斥反应的预防及治疗异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗严重感染或炎性反应严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治疗同时，进行辅助治疗病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、严重急性呼吸综合征(SARS)，作为辅助治疗感染性疾病在使用肾上腺糖皮质激素类药物治疗时，都要注意严格掌握适应证第77页,共109页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素类药物适应证预防某些炎性反应后遗症早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等抗休克广泛用于各种类型的休克，尤其是感染性休克，可补充性应用糖皮质激素类药物治疗血液系统疾病特发性血小板减少性紫癜、免疫性溶血及再生障碍性贫血等;作为联合化疗，用于淋巴细胞肿瘤如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病第78页,共109页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素类药物适应证内分泌性疾病诊断试验用药大、小剂量地塞米松抑制试验用于库欣综合征(皮质醇增多症)的诊断、病因诊断和鉴别诊断地塞米松-醛固酮抑制试验：用于糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症的鉴别诊断

第79页,共109页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素的不良反应

肾上腺—萎缩代谢—糖尿病，Cushing’s综合征，脂代谢异常心血管系统—高血压、血栓形成、血管炎消化系统—消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎中枢神经系统—行为、认知、情绪改变免疫系统—广泛抑制，潜在病毒激活骨骼肌肉系统—骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩，生长停滞肾脏—排钾、保钠皮肤—痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口愈合延迟眼—青光眼，白内障第80页,共109页，2024年2月25日，星期天巧妙应用激素，减少副作用

第81页,共109页，2024年2月25日，星期天选用哪一种激素？激素类药物按其作用时间的长短分为：短效激素：可的松、氢化可的松中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙长效激素：地塞米松、倍他米松改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等复方制剂：泰必治第82页,共109页，2024年2月25日，星期天短效激素（可的松、氢化可的松等）虽然对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。给药方法:

应尽量模拟生理性激素分泌周期服药，初始剂量按氢化可的松0.3～0.5mg·kg-1·d-1，8：00前服日总剂量的2/3，14:00～15:00服日总剂量的1/3,简便而常用的服药方法为：早上起床后用氢化可的松10～15mg,下午（14:00～15:00）用5～10mg。

剂量应根据24小时尿皮质醇和临床表现调节。第83页,共109页，2024年2月25日，星期天危重抢救病人可选作用迅速，排泄较快的氢化可的松静脉点滴。给药方法：肝病时，不宜用氢化可的松注射液，因是溶于50%的乙醇中，用盐水或糖水再稀释。琥珀酸钠酯氢化可的松是水溶性制剂，吸收快，迅速发挥作用，肝病者可选用短效激素（可的松、氢化可的松等）第84页,共109页，2024年2月25日，星期天中效激素中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙（美卓乐）。适合需要长期用激素治疗的疾病：自身免疫病、肾病综合征、某些血液病，等等。其中泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。因此，对于肝功能正常者，可选用泼尼松；而肝功能严重受损害者，则需选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙（美卓乐）。对于自身免疫性疾病，如果需要静脉注射激素，则应选用甲基泼尼松龙。第85页,共109页，2024年2月25日，星期天如何科学地运用中效激素，才能既达到较好的抗炎疗效，又减少副作用。首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征：半夜1~2点钟是激素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰。如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值。每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌的规律，长期用药会损害下丘脑-垂体-肾上腺轴。口服中效激素第86页,共109页，2024年2月25日，星期天中效激素夜间睡前口服一剂中效激素更是错误的，风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药，糖皮质激素不是类风湿关节炎的首选药物，适用于伴有血管炎等关节外表现的重症患者。对其他治疗反应不佳的患者和不能耐受NSAIDs的患者作为“桥梁”治疗。有人戏称：“早上2片美卓乐，晚上1片西乐葆”。这个搭配可以达到最佳的抗炎镇痛疗效和最大的胃肠道安全性。第87页,共109页，2024年2月25日，星期天Tid：如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服泼尼松。Qd：如果计划较长时间使用激素，则尽量不要每日三次口服泼尼松，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松。第88页,共109页，2024年2月25日，星期天Qod：将两日剂量的泼尼松合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差。Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服泼尼松不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。第89页,共109页，2024年2月25日，星期天抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞米松。而治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松。长效激素——地塞米松第90页,共109页，2024年2月25日，星期天常用糖皮质激素药动学特性比较*G.Delespesse,Corticotherapy血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period中效激素－甲泼尼松龙等第91页,共109页，2024年2月25日，星期天常用糖皮质激素药动学特性比较*G.Delespesse,Corticotherapy长效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod第92页,共109页，2024年2月25日，星期天

因此，临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素（泼尼松、美卓乐等），不应该选用长效激素（地塞米松等），更不应该使用“超长效”激素（康宁克通等）！第93页,共109页，2024年2月25日，星期天当一个病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚，激素的疗程计划有多长。如果该疾病只需要很短疗程的激素，如1~3天，最多不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服泼尼松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期副作用。合适的疗程第94页,共109页，2024年2月25日，星期天但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜等，对于这些长疗程的激素使用者，需要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴。否则，不但造成日后激素减药和停药困难，而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。合适的疗程第95页,共109页，2024年2月25日，星期天不同的疾病糖皮质激素疗程不同冲击治疗：疗程多小于5天。适用于危重症病人的抢救，如暴发型感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等。冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药，若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗。

甲基泼尼松龙（MP）冲击疗法

对于危重风湿病，临床常需要超大剂量激素的冲击治疗，由于甲基泼尼松龙是最佳选择，因此也叫做甲基泼尼松龙（MP）冲击疗法。合适的疗程第96页,共109页，2024年2月25日，星期天短程治疗：疗程小于1个月，包括应激性治疗。适用于感染或变态反应类疾病，如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等。短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药。中程治疗：疗程3个月以内。适用于病程较长且多器官受累性疾病,如风湿热等。生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减。第97页,共109页，2024年2月25日，星期天长程治疗：疗程大于3个月。适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病,如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等。维持治疗可采用每日或隔日给药，停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药终身替代治疗：适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症，并于各种应激情况下适当增加剂量第98页,共109页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素合理应用给药剂量（以泼尼松为例）可分为以下几种情况长期服用维持剂量：2.5

15.0mg/d小剂量：<0.5mg·kg-1·d-1中等剂量：0.5

1.0mg·kg-1·d-1大剂量：大于1.0mg·kg-1·d-1冲击剂量：（以甲泼尼龙为例）7.5

30.0mg·kg-1·d-1第99页,共109页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素合理应用重视疾病的综合治疗在许多情况下，糖皮质激素治疗仅是疾病综合治疗的一部分，应结合病人实际情况，联合应用其他治疗手段，如严重感染病人，在积极有效的抗感染治疗和各种支持治疗的前提下，为缓解症状，确实需要的可使用糖皮质激