CKD患者SHPT治疗的国际共识与解读-初稿

CKD患者SHPT治疗

国际共识与指南解读背景

关于CKD-MBD自2005年KDIGO建议将以往的“肾性骨营养不良”及“肾性骨病”范畴扩大为“慢性肾病（CKD）相关性矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）”，CKD-MBD已成为当前全球肾脏病界关注及研究的热点1。卜磊,etal.,ChinJNephrol,January2010,Vol.26,No.1.KidneyInternational(2009)76(Suppl113),S3-S8.CKD-MBD是全身性（系统性）疾病，常具有下列一个或一个以上表现2钙、磷、甲状旁腺激素或维生素D代谢异常骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常；血管或其他软组织钙化。背景

继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）SHPT是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一1，也是CKD-MBD患者中最常见的异常表现之一2。PTH水平的明显增高与患者死亡、住院治疗和骨折的发生率增加显著相关3。活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.FrancescaTentori,etal.,AmJKidneyDis2008;52:519-530.KidneyInternational2009;76(Suppl113):S22-S49.PTH的合成和分泌增强SHPT的发病机制1,4背景

SHPT在CKD患者中大量存在ALevinetal.,KidneyInternational2007;71:31-38.WH

Hörl.NephrolDialTransplant2004;19(Suppl5):v2-v8.MMichaelandDGarcia.NephrologyNursingJournal.FindA.26Apr,2011.CKD患者血钙、血磷和血iPTH异常的患病率随疾病进展而不断升高1钙＜8.4mg/dl磷＞4.6mg/dliPTH＞65pg/ml患者比例（%）GFR水平（ml/min/1.73m2）CKD：慢性肾病；GFR：肾小球滤过率；iPTH：全段甲状旁腺激素。SHPT以PTH水平过度升高、甲状旁腺增生和钙磷代谢失衡为特征2。SHPT严重程度随CKD患者GFR水平的下降而不断加重，至病情发展至第5期及开始透析治疗时，几乎所有患者均有受累3。关于CKD-MBD患者SHPT治疗的国内外指南《活性维生素D的合理应用》专家协作组|中国2活性维生素D在CKDSHPT中合理应用的专家共识K/DOQI|美国1慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南JSDT|日本3对长期透析患者SHPT治疗的临床实践指南KDIGO|国际性4CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南20032005200620094份指南均对CKD患者血钙、血磷、血iPTH的监测进行了规范，并就如何使用VitD、控制异常iPTH水平提出了建议。K/DOQI,AmJKidneyDis,Vol42,No.4,Suppl3(October),2003.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol,Nov.2005,Vol21,No.11.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113)K/DOQI：美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议；JSDT：日本透析治疗协会；KDIGO：改善全球肾脏病预后组织。PTH、钙、磷监测

各指南间的比较iPTH3期每12个月1次6月内至少1次/月；6月后1次/3个月—视基线水平和CKD进展情况而定4期每3个月1次—每6-12个月1次5期或透析每3个月1次3月内至少1次/月；3月后1次/3月通常1次/3个月每3-6个月1次Ca3期每12个月1次3月内1次/月；3月后1次/3个月—每6-12个月1次4期每3个月1次—每3-6个月1次5期或透析每月1次1月内1次/2周；1月后1次/月至少1-2次/月每1-3个月1次P3期每12个月1次3月内1次/月；3月后1次/3个月—每6-12个月1次4期每3个月1次—每3-6个月1次5期或透析每月1次1月内1次/2周；1月后1次/月至少1-2次/月每1-3个月1次CKD分期K/DOQI1中国专家共识2JSDT3KDIGO4K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)PTH、钙、磷监测

解读：推荐的监测起始时间K/DOQI指南和KDIGO指南均建议从CKD3期（GFR＜60ml/min/1.73m2）开始对患者的血钙、磷、PTH等生化指标进行监测1,2。K/DOQI指南认为：当患者GFR低于60ml/min/1.73m2时，血PTH水平开始上升。SHPT随着肾功能恶化而进展，在此期间，血磷、血钙水平发生改变且造成SHPT病情持续恶化。因而上述指标的监测应GFR降至60ml/min/1.73m2以下时开始1。KDIGO指南指出：患者可能在CKD3期开始出现CKD-MBD生化异常的改变，因此，需从CKD3期开始进行CKD-MBD的检测2。KDIGO指南建议儿童患者的生化监测应从CKD2期开始1。研究显示：儿童患者，尤其是肾脏疾病缓慢进展的儿童患者，早在CKD2期时即发生PTH升高。CKD-MBD儿童患者生物化学异常与儿童患者成长及心脏功能异常显著相关。K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)PTH、钙、磷监测

解读：推荐的监测频率对患者的生化监测频率应视具体情况进行相应调整。KDIGO：不同患者间生化异常的改变速率和严重程度具有高度变异性，检测频率需在GFR变化程度、变化速率、同服药物的背景条件下，根据生化异常的具体类型、严重程度及持续时间而定：生化指标出现异常或开始CKD-MBD治疗后，适度增加监测频率以了解病情变化趋势、疗效及副作用情况。JSDT：Ca、P通常至少1-2次/月，但在可能或已经偏离目标值时，应1次/周，直至其稳定

PTH通常1次/3个月，但在积极治疗或改变治疗时，至少1次/月连续3个月，直至其稳定中国专家共识的建议频率为活性VitD治疗时的监测频率。K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)血钙、血磷的目标范围

各指南间的比较K/DOQI1中国专家共识2JSDT3KDIGO4,5血钙的目标范围CKD3期正常范围8.6-10.3mg/dl8.4-9.6mg/dl—正常范围4（健康人：8.5-10.0或10.5mg/dl；CKD患者的血钙有一定波动5）CKD4期—CKD5期或透析8.4-9.5mg/dl8.4-10.2mg/dl8.4-10.0mg/dl血磷的目标范围CKD3期2.7-4.6mg/dl2.7-4.6mg/dl—正常范围4（2.5-4.5mg/dl5）CKD4期—CKD5期或透析3.5-5.5mg/dl3.5-5.5mg/dl3.5-6.0mg/dl尽量接近正常范围5K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KUhligetal.,AmJKidneyDis2010;55:773-799.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)血钙、血磷的目标范围

解读：如何使用钙、磷相关数据JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT1：推荐将血P、血钙维持在目标范围置于维持PTH在目标范围更高的优先级使用血磷和纠正后的血钙作为选择治疗方法的指征KDIGO2：对高血磷的治疗提出“酌情推荐”——降低升高的血磷，维持正常的血钙尚无安慰剂对照RCT就治疗高血磷是否对CKD患者临床结局的改善有益进行过研究在某些患者中，将血磷水平降至目标水平可能难以实现中国专家共识3：要求钙、磷水平维持在目标值范围。

Ca×P应<55mg2/dL2KDIGO2：治疗方案的确定基于病情的动态变化，而非某一项检测数据血磷的波动性高于血钙，因此Ca×P主要由血磷水平决定，其临床实用性不大建议对个体的血钙和磷的水平共同评估，来指导临床治疗，而非Ca×PPTH水平的目标范围

各指南间的比较K/DOQI135-70pg/ml70-110pg/ml150-300pg/ml中国专家共识235-70pg/ml70-110pg/ml150-300pg/mlJSDT3—60-180pg/mlKDIGO4,5理想水平未知4,5正常上限的2-9倍4（约130-600pg/ml5）*CKD3期CKD4期CKD5期或透析*CKD5期患者的最佳iPTH水平未知5K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)KUhligetal.,AmJKidneyDis2010;55:773-799.PTH水平的目标范围

解读：iPTH目标范围的差异iPTH不仅可作为甲状腺功能的指标，而且从某种程度可以反映骨代谢状态1，因此，4项指南均采用血iPTH作为评价PTH水平的指标。除KDIGO外，其他指南均对患者的iPTH指定了明确且相对较窄的目标范围1-4。在CKD5期患者中，JSDT建议的iPTH水平最低。KDIGO指南建议的目标范围最广。K/DOQI指南中CKD5D期患者的目标PTH水平（150-300pg/mL）是基于PTH预测低转化型和高转化型骨病的能力确定的4。该目标的制定使用了NicholsiPTH测定方法，但该方法将不再使用4KDIGO近期研究显示iPTH在150-300pg/ml的范围内时并不总能预测潜在的骨组织学或骨折，尤其在单独使用该指标时更是如此4,5JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113).KUhligetal.,AmJKidneyDis2010;55:773-799.VDRA：VitD受体激动剂；MICS：营养不良-炎症复合体综合征KKalantar-Zadeh,etal.,KidneyInternational(2010)78(Suppl117),S10-S21.iPTH高于目标范围的血液透析患者2年的死亡风险升高经重复测量的时间依赖模型全因死亡风险比血清iPTH（pg/ml）PTH＜150时死亡风险升高：接受VDRA、VitD类似物或拟钙剂治疗的可能性较小，而患有MICS的可能性较大PTH＞600时死亡风险有所下降可能是因为接受了VDRA、VitD类似物或拟钙剂的治疗KDOQI目标范围：150-300PTH水平的目标范围

解读：iPTH目标水平的界定——K/DOQI指南血清iPTH对透析患者死亡的预测情况死亡风险血清iPTH（pg/ml）N=58000*JSDT近期进行的一项为期3年的纵向研究显示：iPTH＜120pg/ml的患者死亡风险显著低于iPTH在180-360pg/ml范围内的对照组患者2。JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.ShigeruNakai,etal.,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(1):49-54.理想的甲状旁腺功能使骨转换维持在与肾功能正常者相似水平的甲状旁腺功能1有利于获得更佳生活预后的PTH水平1为达这一目标，往往建议透析患者循环PTH水平比肾功能正常标准水平高约2-3倍1JSDT指南设定慢性透析患者的理想iPTH水平为60-180pg/ml，并认为该范围最利于获得较佳存活13年纵向研究的结果*2实践操作的简易性1一般观点JSDT观点PTH水平的目标范围

解读：iPTH目标水平的界定

——JSDT指南血液透析患者，n=27404P=0.0320P=0.0180P=0.0173P=NSP=NSP=NSNS：无统计学显著性。图表中所有P值均为与参考组相比的P值。ShigeruNakai,etal.,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(1):49-54.PTH水平的目标范围

解读：JSDT指南

iPTH目标水平的界定：3年纵向研究PTH水平的目标范围

解读：iPTH目标水平的界定——KDIGO指南KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113):s50-s99.Katrin

Uhlig,etal.,AmJKidneyDis,Vol55,No5(May):773-779,2010.在CKD3-5期患者中，PTH的理想水平未知1目前无有力的相关性数据证明PTH升高与以患者为中心的预后之间存在联系1目前尚无RCT对抑制此类患者PTH适度升高的治疗风险和收益平衡进行评估1CKD早期的SHPT患者，其PTH适度升高是为了维持矿物质平衡而对肾功能减退产生的适当的、适应性应答1在CKD5D期患者中，建议iPTH水平维持在正常上限的2-9倍1K/DOQI目标的制定使用了NicholsiPTH测定方法，但该方法将不再使用4近期研究显示iPTH在150-300pg/ml的范围内时并不总能预测潜在的骨组织学或骨折，尤其在单独使用该指标时更是如此4,5PTH高于某一水平时患者的全因死亡率将显著增高，不同研究中这一水平不同，可由400波动至600pg/ml2。观察性研究的结果一致显示：在PTH低于2倍或高于9倍正常范围上限时，CKD5D期患者的死亡RR均上升1。KDIGO指南考虑到市面上使用的不同iPTH测定方法，制定的目标范围约为130-600pg/ml2。RCT：随机对照试验维生素D（VitD）水平的监测

K/DOQI指南与KDIGO指南的比较观察性研究显示VitD水平低与临床预后不良有关，CKD患者VitD缺乏或不足可能导致PTH水平增高。因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及Vit

D的监测1。K/DOQIKDIGO监测范围iPTH水平升高的CKD3-4期患者CKD3-5D期患者监测频率首次发现血iPTH水平升高时开始检测，如VitD正常则每年复查一次根据基线水平和治疗干预措施决定复查的频率VitD不足/缺乏定义（以25(OH)D为指标）

VitD严重缺乏＜5ng/ml（12nmol/L）—

VitD缺乏5~15ng/ml（12~37nmol/L）＜10ng/ml

VitD不足16~30ng/ml（40~75nmol/L）10ng/ml~20-32ng/mlVitD不足/缺乏的处理25(OH)D＜30ng/ml，则应开始VitD治疗建议按照普通人群的治疗方案纠正CKD患者的VitD缺乏和不足K/DOQI指南与KDIGO指南对于25(OH)D的建议比较2,3Katrin

Uhlig,etal.,AmJKidneyDis,Vol55,No5(May):773-779,2010.K/DOQI,AmJKidneyDis,Vol42,No.4,Suppl3(October),2003.KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113)SHPT治疗建议

K/DOQI指南连续2次以上血iPTH＞70pg/ml（CKD3期）或＞110pg/ml（CKD4期）限制饮食中磷的摄入应用骨化三醇或其类似物预防或改善骨病血iPTH升高（＞300pg/ml）应用骨化三醇或其类似物逆转过高PTH对骨骼的作用和治疗矿化不良不能有效降低血PTH水平；血清总钙＜9.5mg/dl，且血磷＜4.6mg/dlCKD3-4期CKD5期或透析K/DOQI,AmJKidneyDis,Vol42,No.4,Suppl3(October):s26,2003.SHPT治疗建议

中国专家共识降低血磷限制饮食中磷的摄入；使用磷结合剂；充分透析调整血钙低血钙伴有低钙症状或iPTH高于目标值范围时，可补充钙剂或使用活性VitD制剂。治疗同时防止高血钙。活性VitD治疗根据iPTH水平合理应用活性VitD水平。应用过程中密切监测iPTH、钙、磷水平，调整药物剂量。甲状旁腺手术经规范药物治疗仍不能控制的严重SHPT，并有顽固高钙血症和高磷血症，对治疗抵抗者，及存在甲状旁腺腺瘤或结节者，建议实施甲状旁腺手术。专家共识建议的SHPT治疗原则活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol,Nov.2005,Vol21,No.11.CKD3-5期的患者，血浆iPTH超过相应目标范围（CKD3期＞70pg/ml，CKD4期＞110pg/ml，CKD5期或透析＞300pg/ml）时，需给予活性VitD制剂；治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷乘积小于55mg2/dl2。SHPT治疗建议

JSDT指南在控制透析患者的PTH水平前，需先充分控制患者的钙、磷水平。如果患者的iPTH水平远高于目标范围的上限，且血钙、血磷水平低于目标范围的上限，则使用活性VitD制剂降低PTH水平。如在接受活性VitD治疗后，患者的血钙、磷及iPTH水平不能完全维持在目标范围内，考虑行甲状旁腺切除术等甲状旁腺干预治疗。JSDT控制慢性透析患者甲状腺功能的临床实践指南JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.SHPT治疗建议

KDIGO指南患者iPTH水平高于正常上限首先评估患者是否存在高磷血症、低钙血症和VitD缺乏如有上述症状则减少饮食中磷的摄入，使用磷结合剂、钙剂和/或天然VitD纠正可调节因素后血PTH仍日益增高并持续高于正常值上限，则建议使用骨化三醇或VitD类似物治疗患者PTH水平升高或持续上升建议使用骨化三醇或VitD类似物、或拟钙剂治疗，或将拟钙剂与骨化三醇或VitD类似物联用重症SHPT药物治疗失败者，建议行甲状旁腺切除术CKD3-5期患者CKD5D患者KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113):s50-s99.骨化三醇是治疗SHPT的重要药物

活性Vit

D在CKD患者SHPT治疗中的作用25(OH)D

缺乏（<15ng/ml）以及不足（<16-32ng/ml）均与PTH水平增高、骨矿物质密度（BMD）减少和髋骨骨折发生增高相关1。维生素D的不足和缺乏在3-5期CKD患者中普遍存在，而VitD充足可能带来的风险极小，因此KIDGO相信对Vit

D进行检测并治疗Vit

D不足会带来临床获益。在CKD3-4期患者中，预防和治疗VitD不足确实减少了多数患者SHPT的发生频率和严重程度1。活性VitD是治疗SHPT的重要药物，不仅有利于SHPT相关骨病的治疗，也有利于SHPT所致的全身其他脏器损害的好转2。各指南均明确将骨化三醇等活性Vit

D作为降低PTH的治疗药物1-4。K/DOQI,AmJKidneyDis,Vol42,No.4,Suppl3(October),2003.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol,Nov.2005,Vol21,No.11.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113).骨化三醇是治疗SHPT的重要药物

骨化三醇治疗

CKD患者SHPT的作用机理骨化三醇是治疗SHPT的重要药物

骨化三醇有效治疗SHPTP=NSP＜0.05*与试验前相比P＜0.05*Olafur

S.et

al.KidneyInternational2000,57:282-292.黄宝砖,etal.,JNephrol

DialyTransplant.2001;10(3):251-252.罗盖全®显著降低CKD3-4期患者的PTH水平1PTH变化（pg/ml）骨化三醇是治疗SHPT的重要药物

K/DOQI指南活性VitD治疗的适用情况：活性VitD制剂：骨化三醇、阿法骨化醇或度骨化醇等。应用活性VitD治疗时，应综合患者的血钙、血磷和血PTH水平，任意上述指标发生改变时均建议调整治疗剂量。K/DOQI,AmJKidneyDis,Vol42,No.4,Suppl3(October):s16-s19,2003.CKD3-4期患者血清25(OH)D＞30ng/ml且血iPTH水平高于各期CKD的目标范围时，接受口服活性VitD治疗活性VitD仅用于血清矫正后总钙＜9.5mg/dl且血磷＜4.6mg/dl者不适用于肾功能快速恶化、或不依从治疗或随访的患者透析患者血iPTH＞300pg/ml时应接受活性VitD治疗以使PTH水平降至目标水平。使用骨化三醇间歇静脉给药方案降低血PTH水平比骨化三醇每天口服给药方案更有效骨化三醇是治疗SHPT的重要药物

JSDT指南透析患者开始活性VitD治疗的时机：iPTH水平远高于目标范围的上限，同时血磷、血钙均低于目标水平的上限。活性VitD静脉使用优于其口服给药。如果血磷、血钙在目标范围内，且iPTH水平在静脉活性VitD治疗后维持在目标范围内，则可转换为口服活性VitD制剂或其类似物进行维持治疗。仅在透析患者循环磷、钙及PTH水平同时维持在目标范围内时，才能判定活性VitD治疗成功。JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.骨化三醇是治疗SHPT的重要药物

KDIGO指南骨化三醇或Vit

D类似物对CKD3-5D期患者的作用改善体内异常的矿物质平衡减少SHPT发生和进展的风险VitD的适应证CKD3-5期：纠正了可调控因素后PTH仍进行性升高且持续维持在正常上限以上，建议使用骨化三醇或VitD类似物CKD5D期：PTH增高或正在升高，建议使用骨化三醇、或VitD类似物、钙激动剂、或钙激动剂与骨化三醇/VitD类似物联合用药。CKD5D期患者iPTH降至正常上限2倍以下时，减少或停用骨化三醇、VitD类似物和/或钙激动剂。在具有高钙、高磷血症的CKD5D期患者中，建议减少或停用骨化三醇或其他VitD制剂。KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Supp