重点在肾性高血压治疗

重点在肾性高血压治疗肾性高血压凡直接因肾脏疾病引起的高血压称为肾性高血压，是临床上常见病、多发病，约占成人高血压的5%～10%，国外有些报道可高达15％～30％高血压是慢性肾功能衰竭(CRF)恶化主要因素之一中国高血压防治指南起草委员会.中华高血压杂志2000;2:7-16第2页,共37页，2024年2月25日，星期天心血管和肾脏病理生理事件链危险因素高血压糖尿病血脂异常动脉粥样硬化血栓/心血管疾病进展组织损伤(心梗\中风\肾功能不全)靶器官损害死亡氧化和机械应急/炎症早期组织功能失调病理性重构Circulation.2006;114:2850-2870.终末期器官衰竭(CHF,终末期肾病)HOPE

EUROPAPEACEGISSI-3ISIS-4AIRESAVESOLVDTRACECONSENSUSAIPRIESBARIROADALLHATANBP2INVESTBENEDICTSELECTACCOMPLISH心血管和肾脏病理生理事件链第3页,共37页，2024年2月25日，星期天肾功能损伤导致CVD发生危险升高事件/1000病人年P<0.001P=0.32P=0.13P<0.001051015202530血肌肝≤1.5mg/dl血肌肝>1.5mg/dl主要心血管事件所有心肌梗死所有中风心血管死亡HOT肾脏研究RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25第4页,共37页，2024年2月25日，星期天肾脏相关高血压治疗的关键严格控制血压保护肾脏，延缓肾脏疾病进展降低心血管疾病的危险JNC7K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesonHypertensionAndAntihypertensiveAgentsinChronicKidneyDiseaseJournalofHypertension2007,25:1105–1187第5页,共37页，2024年2月25日，星期天肾脏相关高血压的目标血压尿蛋白<1克/日：130/80mmHg以下，平均动脉压(MAP)<97mmHg尿蛋白≥1克/日：125/75mmHg以下，MAP<92mmHg《长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识》为达到上述目标，常需联合用药第6页,共37页，2024年2月25日，星期天肾脏相关高血压常需多种药物联合治疗收缩压

(mmHg)平均使用的降压药物个数1UKPDS 144ABCD 132MDRD 127HOT 139AASK 127研究234IDNT 140(N=758)(N=237)(N=432)(N=6262)(N=1146)(N=540)AbbottKetal.JClinPharmacol.2004;44:431-438LewisEJetal.NEnglJMed.2001;345:851-860第7页,共37页，2024年2月25日，星期天肾脏相关高血压降压药选择尽量选用对糖、脂及嘌呤代谢影响较小的药物一般推荐ACEI或ARB联合CCB用药存在ACEI或者ARB使用禁忌时，应该选用CCB《长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识》第8页,共37页，2024年2月25日，星期天CCB可与多种降压药联合噻嗪类利尿剂钙拮抗剂ARBACEIα-阻滞剂β-阻滞剂实线：有充分临床证据支持，可以联合用药虚线：临床试验证据不足或应慎用的组合CCB可与除α-阻滞剂以外的各类降压药联合使用第9页,共37页，2024年2月25日，星期天CCB不增加肾脏负担钙离子拮抗剂对血脂、血糖、血尿酸无影响降压药种类血脂血糖血尿酸利尿药↑↑↑血管紧张素转换酶抑制剂↓↓–血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂––↓β受体阻滞剂↑↑–α受体阻滞剂↓↓–钙离子拮抗剂–––第10页,共37页，2024年2月25日，星期天CCB无绝对禁忌症对于双侧肾动脉狭窄的患者还可应用CCB治疗降压药种类绝对禁忌症钙拮抗剂（二氢吡啶类）无钙拮抗剂（维拉帕米、地尔硫卓）房室传导阻滞（2度或3度）、心衰ACEI妊娠、血管神经性水肿、高血钾症、双侧肾动脉狭窄ARB妊娠、高血钾症、双侧肾动脉狭窄利尿剂（噻嗪类）痛风利尿剂（醛固酮拮抗剂）肾衰、高血钾症β-阻滞剂哮喘、房室传导阻滞（2度或3度）JournalofHypertension2007,25:1105-1187第11页,共37页，2024年2月25日，星期天CCB降压效果较好降压幅度(mmHg)5年4.2年5.5年治疗时间病人数152451810219257基线血压155/88mmHg146/84mmHg164/95mmHg-11.5-10-17.3-15.2-27.5-25.7赖诺普利缬沙坦阿替洛尔坎地沙坦-30.0-28.1163/92mmHg47283.2年CASE-JVALUE:JuliusSetal.Lancet.June2004;363

FransH.H.Leenenetal.Hypertension.2006;48:374-384ASCOT-BPLA:BjornDahlof,etal.Lancet2005;366:895–906第12页,共37页，2024年2月25日，星期天CCB的血压非依赖性肾脏保护作用减少肾脏肥大调节系膜大分子转运减少生长因子的促有丝分裂作用减少自由基的形成增加一氧化氮生成抑制血小板聚集降低残余肾脏的代谢活性改善尿毒症性肾钙质沉着第13页,共37页，2024年2月25日，星期天CCB具有抑制细胞外基质蓄积作用方法：用Northernblot,Westernblot或酶谱法检查了五种CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用结果：1.CCBs能抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原合成

2.CCBs能增强MMP3.CCBs能抑制TIMP结论：CCBs具有抑制细胞外基质蓄积作用Michaeletal.ProcNatlAcadSciUSA.1996;93:5478-82第14页,共37页，2024年2月25日，星期天不同CCB作用不同钙通道亚型有待商榷的观点CCB主要扩张入球小动脉→肾小球压力↑→对肾小球产生不利影响新证据(2007年发表)不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作用的Ca2+通道亚型KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353第15页,共37页，2024年2月25日，星期天不同CCB作用不同钙通道亚型肾小球分布的电位门控性钙离子通道主要有L、N、T、P/Q几个亚型L型受体主要分布于入球小动脉血管平滑肌N型受体分布于控制入球和出球小动脉收缩的神经末梢氨氯地平能同时作用于L、N型钙通道，所以它能同时扩张入球和出球小动脉血管，降低肾小球内压氨氯地平能同时扩张入球和出球小动脉血管第16页,共37页，2024年2月25日，星期天氨氯地平同时扩张入球和出球小动脉N-型Ca2+通道

同时分布于出/入球小动脉L-型Ca2+通道

仅分布于入球小动脉氨氯地平同时作用于L,N,-型通道硝苯地平仅作用于

L-型通道入球小动脉出球小动脉KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353第17页,共37页，2024年2月25日，星期天氨氯地平均衡扩张出入球小动脉氨氯地平与硝苯地平比较扩张出球/入球小动脉比率更接近1KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353第18页,共37页，2024年2月25日，星期天氨氯地平联合ACEI治疗糖尿病肾病高血压前瞻性、随机、开放、对照、多中心研究309例2型糖尿病合并微量白蛋白尿的高血压患者，随机接受：氨氯地平5-15mg/d福辛普利10-30mg/d联合治疗5/10-15/30mg/d每6月检查1次Bp、UAE等,共4年FogariR,etal.AJH;2002;15:1042-9第19页,共37页，2024年2月25日，星期天各组治疗3个月时即出现明显的血压下降，4年时血压下降：福辛普利组17.2/11.8(P<0.001)氨氯地平组19.9/12.8(P<0.001)联合治疗组28.7/17.1(与单药治疗组相比,P<0.01)FogariR,etal.AJH;2002;15:1042-9氨氯地平联合ACEI治疗糖尿病肾病高血压第20页,共37页，2024年2月25日，星期天氨氯地平联合ACEI治疗糖尿病肾病高血压联合治疗组3个月时即出现UAE的明显下降，至36个月时仍明显下降，降低蛋白尿效果优于单药治疗FogariR,etal.AJH;2002;15:1042-9第21页,共37页，2024年2月25日，星期天ALLHAT研究氨氯地平能有效延缓肾功能减退的进程研究期间eGFR的变化，基线eGFR≥90RahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46*p<0.05vs.Chlorthalidone***第22页,共37页，2024年2月25日，星期天ALLHAT研究基线eGFR60-80RahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46氨氯地平能有效阻止和改善高血压性肾功能减退的进程*p<0.05vs.Chlorthalidone***第23页,共37页，2024年2月25日，星期天ALLHAT研究基线eGFR<60，*p<0.05vs.ChlorthalidoneRahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46氨氯地平能有效阻止和改善高血压性肾功能减退的进程*p<0.05vs.Chlorthalidone***第24页,共37页，2024年2月25日，星期天氨氯地平是手性药物氨氯地平是手性药物，由左旋和右旋氨氯地平等比例组成左旋氨氯地平分子模型（施慧达）右旋氨氯地平分子模型PfizerCentralResearch.J.Med.Chem.(1986)第25页,共37页，2024年2月25日，星期天左旋氨氯地平是降压活性成分Invitroevaluationoftheenantiomersofamlodipineshowthe(-)isomer18tobetwiceasactiveastheenantiomericmix-tureintherataorta.The(+)isomer19Long-ActingDihydropyridineCalciumAntagonists.1,2-AlkoxymethylDerivativesIncorporatingBasicSubstituentsJ.Med.Chem.1986,29:1696-1702JohnE.Arrowsmith,SimonF.Campbell,PeterE.Cross,JohnK.Stubbs,etal.wasinturnsome1000timeslessactive.Theabsoluteconfigurationof18wasfoundtobeR.降压活性：左旋氨氯地平是氨氯地平的2倍左旋氨氯地平是右旋氨氯地平的1000多倍PfizerCentralResearch.J.Med.Chem.(1986)第26页,共37页，2024年2月25日，星期天右旋体无药用价值光学纯的左旋氨氯地平对收缩期或舒张期高血压均有良好疗效，去处了消旋体引起的包括肢端水肿、头痛、头晕在内的不良反应

Patent:US2004/0229921A1第27页,共37页，2024年2月25日，星期天施慧达在肾内科中的应用施慧达单药或联合RAS阻断剂可严格控制血压施慧达可保护肾脏，延缓肾病进展施慧达可降低心血管疾病危险施慧达不被透析清除，不增加肾脏负担第28页,共37页，2024年2月25日，星期天施慧达联合ACEI降低尿蛋白，保护肾脏施慧达联合依那普利降压达标，降低尿蛋白P<0.01,n=90P<0.01,n=90P<0.01,n=90P<0.01,n=90医学创新研究2008;5(9):149-150治疗8w后，SBP、DBP达标，24h尿白蛋白、24h尿白蛋白定量降低，肾功能得到改善第29页,共37页，2024年2月25日，星期天施慧达联合ACEI不影响肌酐、血尿素氮施慧达联合依那普利降低β2-MG，不影响血肌酐、血尿素氮P<0.01,n=90P>0.05,n=90P>0.05,n=90医学创新研究.2008;5(9):149-150治疗8w后，

β2-MG与治疗前比显著降低，血肌酐、血尿素氮治疗前后无显著变化第30页,共37页，2024年2月25日，星期天施慧达改善CsA引起的肾血管收缩环孢霉素A(CsA

)具有肾毒性机理：CsA肾内皮细胞直接毒性ET为主的缩血管物质释放Ca2+内流细胞内Ca2+高血压肾损伤内皮细胞LA2.5↑JensKristianMadsonJK;NephrolDialTransplant1998；13:2327-34第31页,共37页，2024年2月25日，星期天施慧达改善CsA引起的肾移植患者肾血流动力学

CsA合用氨氯地平后，肾移植患者的肾血流动力学明显改善肾血管阻力(mmHg·mL/min)有效肾血浆流量(mL/min)肾小球滤过率(mL/min)平均动脉压(mmHg)P<0.05P<0.05P<0.05,n=20P<0.01

CsA+安慰剂CsA+氨氯地平MargrietR,etal.Hypertension,1995;25(1):77-81第32页,共37页，2024年2月25日，星期天维持性透析患者高血压发病率高维持性透析是治疗终末期肾病的有效方法高血压是维持性透析病人最常见心血管并发症之一维持性透析在清除肾病患者体内累积毒性产物的同时，也清除了部分药物第33页,共37页，2024年2月25日，星期天维持性透析患者高血压控制率低维持性透析患者高血压情况:中华内科杂志.2010,7(49):563-566透析患者中86.3%并发高血压透析并发高血压患者中仅有25.5%血压得到控制由于维持性透析患者高血压发病率高，控制率低，因此选用能有效控制血