高危患者强化降脂

高危患者强化降脂降脂治疗指南旧和新NCEPATPIIINCEP2004Report心脏保护研究（HPS）第2页,共55页，2024年2月25日，星期天临床研究推动NCEP

指南的进展1970s198819932001ATPIATPIIATPIIIFraminghamMRFITLRC-CPPT冠脉药物研究赫尔辛基心脏研究CLAS(angio)血管造影试验(FATS,POSCH,SCOR,STARS,Ornish,MARS)荟萃分析(Holme,Rossouw)4S,WOSCOPS,CARE,LIPID,AFCAPS/TexCAPS,VA-HIT,其他冠心病：LDL-C

2.6mmol/L冠心病和冠心病等危症：LDL-C<2.6mmol/LHPS,ASCOTPROSPERALLHATPROVE-IT

2004ATPIII新报告非常高危LDL-C<70mg/L第3页,共55页，2024年2月25日，星期天ATPIII建议:

首要目标:降低LDL-C

LDL-C<2.6mmol/L(100mg/dL)重点对象:冠心病和冠心病等危症JAMA2001;285:2486-2497第4页,共55页，2024年2月25日，星期天ATPIII:循证医学报告流行病学证据临床试验他汀之前的试验(荟萃分析):ATPII小规模他汀类药物试验

(荟萃分析)大规模他汀类药物试验ATPIIILDL-C:降脂治疗的首要目标

第5页,共55页，2024年2月25日，星期天ATPIII危险分类高危中等高危中等危险低危冠心病,周围血管疾病,颈动脉疾病,糖尿病,

2+危险因素

(10年患冠心病的风险>20%)LDL-C目标值

<2.6mmol/L2+危险因素

(10年患冠心病的风险10–20%)LDL-C目标值

<3.4mmol/L2+危险因素

(10年患冠心病的风险<10%)LDL-C目标值

<3.4mmol/L0–1危险因素LDL-C目标值

<4.1mmol/L第6页,共55页，2024年2月25日，星期天ATPIII公布后发表的临床试验HPS：心脏保护研究(辛伐他汀40mg)PROSPER：高危老年人服用普伐他汀的前瞻性研究(普伐他汀40mg)ALLHAT-LLT：抗高血压及降脂治疗预防心肌梗死研究—降脂研究(普伐他汀40mg)ASCOT-LLA：盎格鲁－斯堪地纳维亚心脏终点试验—降脂分支(阿托伐他汀10mg)PROVEIT：

普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染(普伐他汀40mgvs.阿托伐他汀80mg)第7页,共55页，2024年2月25日，星期天

心脏保护研究（HPS）

对ATPIII新报告的主要贡献?第8页,共55页，2024年2月25日，星期天心脏保护研究（HPS）:设计20,536英国成年人(40–80岁)高危患者:冠心病,周围血管疾病,糖尿病,高血压不同的基线LDL-C水平治疗方案:辛伐他汀40mgvs.安慰剂(包括维生素的分支试验)平均随访5年HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:7–22.第9页,共55页，2024年2月25日，星期天HPS病人特点及ATPIII

CHD和CHD等危症

ATPIIIfinalreport:HPS病人ATPIIICHD和CHD等危症心梗或其它冠心病

非冠状动脉的阻塞性动脉疾病糖尿病接受治疗的高血压冠心病

非冠状动脉的动脉粥样硬化疾病糖尿病10年危险评估>20%第10页,共55页，2024年2月25日，星期天HPS病人和ATPIII中CHD及CHD等危症病人

具有相似CHD的危险性

基于CHD死亡或非致死性心梗

ATPIIIfinalreport:HPS5年危险ATPIIICHD和CHD等危症10年危险

所有病人25%LDL-C13027%LDL-C100-12925%LDL-C<10021%急性心梗25%血管重建25-30%稳定性心绞痛20%不稳定性心绞痛20-26%PAD20-29%CVA14-20%糖尿病15-25%10年危险评估>20第11页,共55页，2024年2月25日，星期天心脏保护研究（HPS）:

结果总死亡率降低13%主要血管事件下降24%主要冠脉事件下降27%卒中下降25%血管重建术下降24%HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:7–22.第12页,共55页，2024年2月25日，星期天HPS:不同基线LDL-C水平的主要血管事件下降%相对危险降低LDL-C

<2.6LDL-C

2.6–3.4LDL-C

>3.4-22%-30%-22%mmol/L第13页,共55页，2024年2月25日，星期天基线水平LDL-C

<2.6mmol/L

2.6<3.4

3.4

所有患者风险降低24%

p<0.00010.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4风险比值及95%CIHSP--基线LDL-C<2.6mmol/L也能从进一步的降脂治疗中获益

辛伐他汀 安慰剂

更好 更好第14页,共55页，2024年2月25日，星期天AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.HPS研究首次证实对老年人（>70岁）

的益处

辛伐他汀对大血管事件的影响基线特征年龄组(岁)

<65

65<70

70性别

男

女所有患者降低风险24%

p<0.00010.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4风险比和95%CI

辛伐他汀 安慰剂 更好 更好第15页,共55页，2024年2月25日，星期天心脏保护研究（HPS）:

主要发现辛伐他汀40mg治疗降低所有LDL-C水平患者的危险性降低LDL-C<2.6mmol/L患者的危险性老年患者获益糖尿病患者获益HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:7–22.第16页,共55页，2024年2月25日，星期天血脂水平为目标易损病人为目标

HPS对降脂治疗观念的影响人群中筛选需治疗的血脂水平只有血脂水平高于正常者获益从小剂量开始调整目标是正常水平有流行病学和观察资料为基础

心血管高危人群血脂基线低者也能获益从临床试验证实的剂量开始目标是继续维持治疗以随机临床试验证据作为基础第17页,共55页，2024年2月25日，星期天辛伐他汀对ATPIII新报告中定义的极高危患者降脂目标确定的影响如何？第18页,共55页，2024年2月25日，星期天1.00.90.80.70.60.50没有

CHD事件的比率随机分组后的年份0123456AdaptedfromPyöräläetal.DiabetesCare1997;20:614-620.糖尿病,辛伐他汀

糖尿病,安慰剂非糖尿病,辛伐他汀

非糖尿病,安慰剂P=0.002P=0.00014S：辛伐他汀20-40mg显著降低伴或不伴糖尿病患者的主要冠脉事件(n=202)第19页,共55页，2024年2月25日，星期天0共24个月

120hrA-Z研究：再次肯定辛伐他汀强化治疗对

急性冠脉综合征的益处

Z期研究设计4497稳定的NSTE和STE患者P4

mo辛伐他汀20mg/d辛伐他汀40mg/dx1个月然后80mg/d40mg1月

0月4月

延迟的保守治疗早期强化治疗随机分组22322265稳定平均时间=84hr第20页,共55页，2024年2月25日，星期天ATOZ：辛伐他汀20mg、40mg、80mg

都能显著降低LDL-C的水平deLemosJA,BlazingMA,WiviottSD,etalJAMA.2004;292:1307-1316.第21页,共55页，2024年2月25日，星期天A-Z研究：再次肯定辛伐他汀强化治疗对

急性冠脉综合征的益处

主要终点风险降低11%

014812162024随机分组后月份05101520KM比率(%)安慰剂/辛伐他汀20比率=16.7%辛伐他汀40/80比率=14.4%m733p180PrimKM1dsAug.17,2004HR0.89p值=0.14CI0.76–1.04652主要事件第22页,共55页，2024年2月25日，星期天死亡或主要心血管事件,%2063

2099风险因子

普伐他汀

阿托伐他汀036912151821242730随访月份1688

17361536

15911423

1485810

842138

13340mgofpravastatin80mgofatorvastatinPROVE-IT:对急性冠脉综合征患者

强化他汀治疗减少死亡和主要心血管事件CannonCPetal.NEnglJMed2004;350:1495-1504.Copyright©2004MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.主要终点风险降低16%第23页,共55页，2024年2月25日，星期天修改的ATPIIILDL-C目标值和治疗切点GrundySMetal.Circulation2004;110:227-239.风险类别LDL-C目标开始TLC考虑药物治疗高危：HD或CHD等危症（10年风险>20%）<100mg/dL(可选目标：70mg/dL)100mg/dL100mg/dL(<100mg/dL;可考虑药物治疗)中等高危：2＋危险因素（10年风险10－20％）<130mg/dL(可选目标：<100mg/dL)130mg/dL130mg/dL(100-129md/dL;可考虑药物治疗)中等风险：2＋危险因素（10年风险<10%）<130mg/dL130mg/dL160mg/dL低危：0－1危险因素<160mg/dL160mg/dL190mg/dL(160-190mg/dL；可考虑药物治疗)第24页,共55页，2024年2月25日，星期天LDL-C需达到<70mg/dL的目标人群极高危患者确诊的动脉粥样硬化心血管疾病+多个危险因素(例如.糖尿病)+严重的和控制不良的危险因素(例如,吸烟)+代谢综合征(高甘油三酯,低HDL-C)+急性冠脉综合征第25页,共55页，2024年2月25日，星期天NEnglJMed,2005LDL-C≥70mg/dlLDL-C<70mg/dl随访时间（年）心梗再发或因冠状动脉疾病死亡的累计发生率

第26页,共55页，2024年2月25日，星期天

LDL-C和冠心病风险之间

存在何种关系？第27页,共55页，2024年2月25日，星期天LDL-C和冠心病风险之间可能存在的关系

(2001)冠心病风险2.6LDL-C(mmol/L)阈值:

没有必要降得太低

直线:越低越好曲线:

越低越好,效益递减01第28页,共55页，2024年2月25日，星期天LDL-C和CHD风险之间曲线（对数线性）关系的证据(2001)冠心病风险曲线或对数线性2.6LDL-C(mmol/L)?临床试验流形病学第29页,共55页，2024年2月25日，星期天心脏保护研究HPS(5年试验)冠心病风险对数值2.6LDL-C(mmol/L)辛伐他汀

40mg1.6心血管事件减少26%心血管事件减少22%辛伐他汀

40mgHeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:7–22.第30页,共55页，2024年2月25日，星期天PROVEIT–TIMI22

(2年试验)冠心病风险对数值2.6LDL-CLevel1.6普伐他汀

40mg心血管事件减少16%阿托伐他汀

80mgCannonCPetal.NEnglJMed2004;350:1495-1504.第31页,共55页，2024年2月25日，星期天何时开始应用降低LDL药物冠心病风险对数值LDL-C(mmol/L)3.42.6HPS,PROVEIT支持所有主要的他汀类试验均支持普伐他汀试验不支持;HPS支持第32页,共55页，2024年2月25日，星期天高危患者LDL-C应降至什么水平?LDL-C(mmol/L)TNT?

IDEAL?

SEARCH?所有主要他汀类试验均支持普伐他汀试验不支持;HPS试验支持冠心病风险对数值3.42.61.8第33页,共55页，2024年2月25日，星期天降低胆固醇减少CHD风险一级预防安慰剂组二级预防安慰剂组507011013015017019090210CHD事件的患者LDL-C(mg/dl)CARE-Rx4S-RxLIPID-PL4S-PLCARE-PLLIPID-RxAFCAPS-RxWOSCOPS-RxWOSCOPS-PLAFCAPS-PL2520151050二级预防治疗组一级预防治疗组HPS-RxHPS-PL二级和一级预防治疗组二级和一级预防安慰剂组PROVE-ITA80PROVE-ITP40第34页,共55页，2024年2月25日，星期天“越低越好”冠心病相对风险(对数值)3.72.92.21.71.31.0LDL-C(mmol/L)1.01.82.63.44.15.001GrundySMetal.Circulation2004;110:227–239.第35页,共55页，2024年2月25日，星期天人体LDL-C最低生理需要量是多少？10大世界医学急需解决的难题之一！(2003)第36页,共55页，2024年2月25日，星期天人类与动物基础LDL-C值种类 mmol/l mg/dl人类 2.33 90大鼠 0.52 20小白鼠 0.62 24豚鼠 0.73 28兔 0.65 25狗 0.34 13羊 0.62 24猪 1.35 52猴 1.08 42猩猩 1.19 46第37页,共55页，2024年2月25日，星期天2003年Nature上发表的文章美国已成功培养出一株无胆固醇鼠除体形瘦小外，生存基础正常真正的科学意义？可能有助于探索胆固醇的最低生理需要量？第38页,共55页，2024年2月25日，星期天低LDL-C水平耐受良好LDL-C低至25-60mg/dL足够满足生理需要。LDL-C<80mg/dL的动物一般不发生动脉粥样硬化。新生儿LDL-C浓度为30mg/dl，提示如此低水平的LDL-C是安全的。家族性低B脂蛋白血症者整个生命期间的LDL-C都非常低，但却能长寿。第39页,共55页，2024年2月25日，星期天预测人体LDL-C的最佳值1.4mmol/L(50mg/dl)动脉粥样硬化及相关性疾病明显减少完全满足人体生理需要O’KeefeJH,etal.JAmCollCardiol2004;43:2142-2146第40页,共55页，2024年2月25日，星期天达到更低LDL-C水平的局限性更低LDL-C水平可能带来的危险(不太可能)高药物剂量的副作用(仍在研究中)高LDL-C基线水平(>4.0mmol/L)药物降脂的最大程度:约50%第41页,共55页，2024年2月25日，星期天“LDL-C越低越好”的真正含义LDL-C降得低些，临床获益则大些。LDL-C<2.6mmol/L者也应降低30%-40%。许多高危患者的LDL-C没有获得应有幅度的降低。第42页,共55页，2024年2月25日，星期天2001ATPIII制定LDL-C<2.6mmol/L的依据流行病学和临床试验证据一致支持将LDL-C至少降到2.6mmol/L(2001)尚无临床试验证明达到极低的LDL-C水平可以获益标准他汀类药物治疗剂量的实际目标使用高剂量他汀类药物的安全性尚未在大规模临床试验中被证明第43页,共55页，2024年2月25日，星期天新的治疗目标:

LDL-C<1.8mmol/L的依据HPS结果PROVEIT结果关于更低水平的LDL-C目标值尚未定论TNT（达到新的靶标?）IDEAL（强化降脂进一步减少事件）SEARCH（额外降低胆固醇和同型半胱氨酸疗效研究）第44页,共55页，2024年2月25日，星期天对高危患者治疗新的建议ATPIIILDL-C目标:<100mg/dL极高危:选择的靶标<70mg/dLLDL-C100mg/dL,开始降LDL药物治疗，同时改变生活方式LDL-C<100mg/dL,可选择降LDL药物治疗高TG/低HDL-C,考虑贝特类或烟酸联合降LDL药物治疗第45页,共55页，2024年2月25日，星期天当前全球降脂趋向：针对高危人群首选他汀类药物LDL-C越低越好第46页,共55页，2024年2月25日，星期天应用降LDL药物治疗高危或中等高危患者时，其治疗强度应该要达到足以能将LDL-C水平降低30%–40%.临床应用建议第47页,共55页，2024年2月25日，星期天他汀类药物（mg）脂质和脂蛋白水平的改变阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%相当于辛伐他汀40mg可达到使LDL-C下降达40%的目标Circulation,2000;101:57第48页,共55页，2024年2月25日，星期天2003年4月

FDA批准：

辛伐他汀40mg作为冠心病、糖尿病等冠心病高危患者的起始剂量（无论基线血脂水平如何）第49页,共55页，2024年2月25日，星期天辛伐他汀40mg：

全面针对各主要血脂参数

LDL-C下降达-48%*1HDL-C上升达+13%2,3TG下降达-32%4每10人中9人达到LDL-C目标水平#*在心脏保护研究中的4-6周的随机分组前期，每3位患者中就有1位，其LDL-C下降达48%或更多#