酶抑制剂复合制剂治疗院内感染的思考

酶抑制剂复合制剂治疗院内感染的思考人类寿命延长各种慢性病、肿瘤患者增多各种创伤性治疗措施的使用免疫抑制剂、放射治疗及广谱抗菌药物的广泛应用众多因素导致院内感染日益严重院内感染发病率高、危害严重院内感染发病率约5-10%美国报道显示：急诊护理医院每年院内感染者达200多万人院内感染造成经济损失45亿美元(处理院内感染费用)，平均延长住院天数4天细菌是院内感染的主要致病菌约90%以上的医院感染为细菌所致，其中70%以上为革兰阴性杆菌导致院内感染的致病菌主要为大肠埃希菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等青霉素类、头孢菌素类、β内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯类、喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类等众多抗菌药物可用于治疗院内感染随着细菌流行病学的变迁，酶抑制剂复合制剂是否仍能满足当前治疗所需？第2页,共29页，2024年2月25日，星期天青霉素G开创抗菌药物治疗新纪元20世纪之前，感染性疾病严重威胁着人类的健康和生命十四世纪，鼠疫传播至欧洲，造成欧洲中世纪的黑死病，许多城市因为腺鼠疫流行而荒芜十八世纪，霍乱大流行，在短短十五年时间内，霍乱环游世界一周1929年，AlexanderFleming发现青霉素；1940年，Florey&.Chain分离提纯青霉素G成功，开创了抗菌药物治疗感染性疾病的新纪元汪复等.实用抗感染治疗学.2005年第一版.第3页,共29页，2024年2月25日，星期天细菌耐药性的变迁推动了抗菌药物的发展20世纪初40年代，青霉素进入大规模生产阶段发现青霉素酶发现头孢菌素酶21世纪初60年代，耐酶青霉素和广谱青霉素迅速发展40年代60年代70年代80年代90年代70年代，第一、二代头孢菌素迅速发展80年代，三代头孢、单环类、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯、头孢烯类相继上市90年代后，四代头孢及其他β-内酰胺酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类上市1.汪复等.实用抗感染治疗学.2005年.2.肖永红.临床抗生素学.3.王睿.临床抗感染药物治疗学..2006年.β-内酰胺酶由普通酶进展为超广谱酶细菌耐药问题逐渐引起重视，

针对β-内酰胺酶开发新的抗菌药物成为当时药物主要研究方向之一……青霉素酶的出现促进了耐酶青霉素及头孢菌素的发展随着β-内酰胺酶的出现，其他对酶稳定性更强的抗菌药物相继上市第4页,共29页，2024年2月25日，星期天产生β-内酰胺酶

是细菌对β-内酰胺类药物耐药的主要原因细菌对β-内酰胺类药物耐药的主要原因是产生β-内酰胺酶几乎所有G-菌均可产生β内酰胺酶，G+菌中葡萄球菌是产生β-内酰胺酶的主要致病菌1.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年.2.ZavasckiAPetal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2010;8(1):71–93β内酰胺酶β-内酰胺酶使β-内酰胺类药物β-内酰胺环的酰胺键断裂而失去抗菌活性临床中发现的β内酰胺酶已有数百种，Bush、Jacoby和Medeiros基于酶的功能特点及分子特点将β内酰胺酶分为11类β内酰胺类药物功能分类分子分类主要生化特点1CAmpC酶2aAG+菌产生的青霉素酶2bAG-菌广谱青霉素酶2beA广谱β内酰胺酶(ESBL)2brA——2cA羧苄西林酶2dD苯唑西林酶2eA头孢菌素酶2fA碳青霉烯酶3B金属β内酰胺酶4未定青霉素酶第5页,共29页，2024年2月25日，星期天β-内酰胺酶抑制剂的出现

很大程度上解决了当时β-内酰胺类药物的耐药问题β-内酰胺酶抑制剂于1969年开始研制，这些酶抑制剂与对酶不稳定的某些β-内酰胺药物合用时可保护后者免受β-内酰胺的水解，从而保持其抗菌活性β-内酰胺酶抑制剂1976年克拉维酸1978年舒巴坦1987年他唑巴坦1.Pérez-LlarenaFJetal.CurrentMedicinalChemistry,2009;16:3740-3765.

2.MillerLAetal.CurrentOpinioninPharmacology2001;1:451-458.ButNow?分子分类功能分类克拉维酸他唑巴坦舒巴坦A2b++++++++++2be++++++++++++2br++++++2f+++++++++B3+++C1+++++D2dv++++vV:不确定第6页,共29页，2024年2月25日，星期天临床常用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床常用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂酶抑制剂β-内酰胺药物商品名剂型克拉维酸阿莫西林力百汀®PO,IV克拉维酸替卡西林特美汀®IV舒巴坦氨苄西林优立新®PO,IV舒巴坦头孢哌酮舒普深®IV他唑巴坦哌拉西林特治星®IV未通过美国FDA的批准常用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的临床适应症适应症阿莫西林/克拉维酸氨苄西林/舒巴坦替卡西林/克拉维酸头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦上呼吸道感染+++下呼吸道感染++++++++尿路感染+++++++腹腔感染+++++++妇科感染+++++++皮肤及软组织感染+++++++++粒缺发热+++外科预防+++++:美国FDA批准的适应症；+:文献支持的适应症LeeNetal.Drugs2003;63(14):1511-1524第7页,共29页，2024年2月25日，星期天致病菌对β-内酰胺酶抑制剂的耐药率发生改变

—MYSTIC细菌耐药监测—1999-2008年MYSTIC细菌耐药监测结果显示：大肠埃希菌和铜绿假单胞菌对哌拉西林/舒巴坦的耐药率呈上升趋势耐药率(%)PaulR.Rhomberga,etal.6DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease,2009,(65):414–426第8页,共29页，2024年2月25日，星期天致病菌对β-内酰胺酶抑制剂的耐药率发生改变

—Mohnarin细菌耐药监测—2006-2010年Mohnarin细菌耐药监测结果显示：肺炎克雷伯菌对酶抑制剂复合制剂的耐药率呈上升趋势耐药率(%)1.肖永红等.中华医院感染学杂志.2008;18(8):1051-1056.2.肖永红等.中华医院感染学杂志.2010;20(16):2377-23833.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347.4.肖永红等.中华医院感染学杂志.2011;21(23):4896-4902.第9页,共29页，2024年2月25日，星期天致病菌对β-内酰胺酶抑制剂的耐药率发生改变

—CHINET细菌耐药监测—2004-2010年CHINET细菌耐药监测结果显示：近年来，鲍曼不动杆菌对酶抑制剂复合制剂的耐药率呈上升趋势耐药率(%)1.汪复等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-9.3.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4.汪复

等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.5..汪复

等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.第10页,共29页，2024年2月25日，星期天随着抗菌药物的广泛应用，致病菌对β-内酰胺酶抑制剂的耐药率发生改变：

耐药监测结果显示，肠杆菌及非发酵菌对酶抑制剂复合制剂的耐药率呈上升趋势而另一方面，耐药菌已成为当前主要致病菌第11页,共29页，2024年2月25日，星期天当前致病菌流行病学特点：

肠杆菌是导致院内感染的常见G-菌2005-2010年CHINET耐药监测结果显示：G-菌是导致院内感染的主要致病菌，其检出率呈上升趋势，其中以肠杆菌最为常见检出率(%)细菌百分比(%)大肠埃希菌26.9肺炎克雷伯菌属16.1不动杆菌属16.1铜绿假单胞菌14.8肠杆菌属5.7嗜麦芽窄食单胞菌4.9变形杆菌属2.7流感嗜血杆菌2.1其他10.71.汪复等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-9.3.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4.汪复

等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.5..汪复

等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.第12页,共29页，2024年2月25日，星期天当前致病菌流行病学特点：

产ESBLs肠杆菌是最为常见的耐药菌株2010年CHINET耐药监测：肠杆菌是检出率最高的致病菌，产ESBLs菌株的检出率高细菌菌种耐药菌株检出率G-菌(71.6%)大肠埃希菌(26.9%)产ESBL菌株(56.2%)肺炎克雷伯菌属(16.1%)产ESBL菌株(43.6%)不动杆菌属(16.1%)——铜绿假单胞菌(14.8%)——G+菌(28.4%)金黄色葡萄球菌(32.8%)MRSA(51.7%)检出率(%)产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌属不动杆菌属铜绿假单胞菌MRSA朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329第13页,共29页，2024年2月25日，星期天当前致病菌流行病学特点：

产ESBLs肠杆菌的检出率呈上升趋势2005年-2010年CHINET细菌耐药监测结果：产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌属的检出率呈上升趋势1.汪复等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-9.3.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4.汪复

等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.5..汪复

等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329.检出率(%)第14页,共29页，2024年2月25日，星期天产生β-内酰胺酶是细菌对β-内酰胺类药物耐药的主要原因随着β-内酰胺酶的出现，对酶稳定性更强的β-内酰胺类药物相继上市β-内酰胺酶抑制剂的出现很大程度上解决了当时β-内酰胺类药物的耐药问题过去现在β-内酰胺酶由普通酶进展为超广谱酶产ESBLs肠杆菌是院内感染最为常见的耐药菌株，且检出率呈上升趋势致病菌对复合制剂的耐药率发生改变面对当前细菌流行病学特点，现有酶抑制剂复合制剂是否仍能满足临床治疗所需？第15页,共29页，2024年2月25日，星期天影响产ESBLs菌株感染抗菌治疗的因素许多ESBLs的酶基因发生第一次突变时可能对药物仅具低度水解作用，但若继续采用该药物治疗，可能导致菌株发生第二次突变，导致耐药ESBLs可使细菌对包括所有青霉素类、头孢菌素和氨曲南在内的大多数β-内酰胺类抗菌药物及氨基糖苷类、喹诺酮类耐药ESBLs对底物的水解作用受到接种菌量的显著影响因素一：多重耐药因素四：与其他β-内酰胺酶并存因素二：接种物效应因素三：受抗菌药物的诱导许多G-菌可产生多种β-内酰胺酶，如同时产生ESBLs和AmpC酶汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年.ESBLs第16页,共29页，2024年2月25日，星期天产ESBLs肠杆菌对多数抗菌药物的敏感率低产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对大多数抗菌药物的敏感率<80%吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347数据来自Mohnarin2009年度报告：肠杆菌科细菌耐药监测结果，致病菌来自全国114家医院临床非重复致病菌敏感率(%)亚胺培南美罗培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶头孢吡肟庆大霉素氨曲南左氧氟沙星环丙沙星因素一第17页,共29页，2024年2月25日，星期天上海：大肠埃希菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率2004-2009年上海地区细菌耐药性监测结果显示：大肠埃希菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率多<80%因素一敏感率(%)1.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2005;5(4):195-2002.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2006;6(6):371-3763.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2007;7(6):393-3994.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2008;8(6):401-4105.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2009;9(6):401-4116.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2010;10(6):403-413第18页,共29页，2024年2月25日，星期天上海：肺炎克雷伯菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率2004-2009年上海地区细菌耐药性监测结果显示：肺炎克雷伯菌属对酶抑制剂复合制剂的敏感率多<70%因素一敏感率(%)1.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2005;5(4):195-2002.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2006;6(6):371-3763.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2007;7(6):393-3994.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2008;8(6):401-4105.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2009;9(6):401-4116.朱德妹等.中华感染与化疗杂志.2010;10(6):403-413第19页,共29页，2024年2月25日，星期天北京：肠杆菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率Mohnarin2010年北京地区细菌耐药监测结果因素一敏感率(%)马序竹等.中国临床药理学杂志.27(12):919-924第20页,共29页，2024年2月25日，星期天ESBLs对底物的水解作用受到接种菌量的影响ESBLs对头孢菌素类底物的水解作用受到接种菌量的显著影响，当菌液浓度高于标准接种菌量(5×105cfu/ml)时，药物的MIC值明显增加说明即使产酶菌株的体外敏感性结果在敏感范围内，但临床上如果感染部位菌量增多时可能成为耐药心内膜炎、化脓性关节炎、骨关节炎以及脓肿等深部组织感染，病原体接种量常高达109-1010CFU/mL，远远超过实验室操作的标准接种菌量因素二临床上，将这种在高接种菌量时，抗菌药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高(一般定义为MIC值升高≥8倍)的现象称之为接种物效应1.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年.2.吴娜等.中国感染与化疗杂志.2011;11(1):31-35第21页,共29页，2024年2月25日，星期天酶抑制剂复合制剂存在接种物效应酶抑制剂复合制剂对13.6%的产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌显示接种效应吴娜等.中国感染与化疗杂志.2011;11(1):31-35β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂三代头孢四代头孢碳青霉烯测定不同抗菌药物对22株产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌在标准接种菌量(5*105CFU/ml)及高接种菌量(5*107CFU/ml)的MIC值，评估其接种效应碳青霉烯类：美罗培南；三代头孢：头孢他啶；四代头孢：头孢吡肟；β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂：哌拉西林/他唑巴坦显示接种效应的菌株比例因素二第22页,共29页，2024年2月25日，星期天接种物效应导致酶抑制剂复合制剂的MIC值显著增加β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂存在接种物效应的菌株，其在高接种菌量时的MIC值是标准接种菌量的32-64倍菌株酶MIC值碳青霉烯类三代头孢四代头孢单环内酰胺类β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂105107105107105107105107105107PAB-C14SHV-20.030.0316328>1288644256PAB-CS7SHV-70.030.032561,0248>1281,0241,024264PAB-C43TEM-430.030.06641,0241321612824PAB-C12TEM-120.030.06325124>12821628PAB-C10TEM-100.030.03256>1,0244>12812851222PAB-C-4TEM-40.030.03321284>128326424PAB-C3TEM-30.030.06322564>128163224碳青霉烯类：美罗培南；三代头孢：头孢他啶；四代头孢：头孢吡肟；单环β内酰胺类：氨曲南；β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂：哌拉西林/他唑巴坦接种效应的定义：在高接种菌量时(5*107CFU/ml)

MIC值比标准接种菌量时(5*105CFU/ml)升高≥8倍THOMSONKSetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2001;45(12):3548–3554因素二第23页,共29页，2024年2月25日，星期天在抗菌药物的选择性压力下，

ESBLs可发生多次突变导致细菌耐药许多ESBLs的酶基因发生第一次突变时可能对药物仅具低度水解作用，此时抗菌药物的MIC值可能仍在敏感范围内但若继续采用该药物治疗，可能导致菌株发生第二次突变，导致MIC值明显增高而成为耐药菌株因素三汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第24页,共29页，2024年2月25日，星期天酶抑制剂复合制剂中含有的青霉素及头孢菌素

显著增加ESBLs感染风险既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBLs肠杆菌感染的高危因素因素三参数ESBL感染(n=37)非-ESBL感染(n=119)P值医院获得性感染33(89.2)77(64.7)0.004中性粒细胞减少25(67.6)85(71.4)0.653近期接受手术治疗2(5.4)4(3.4)0.572使用免疫抑制剂18(48.6)69(58.0)0.318中心静脉插管17(45.9)66(55.5)0.311入住ICU9(24.3)6(5.0)0.002重症脓毒血症15(40.5)32(26.9)0.114近期使用抗菌药物24(64.9)50(42.0)0.015头孢菌素21(56.8)32(26.9)0.001青霉素8(21.6)8(6.7)0.025KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.第25页,共29页，2024年2月25日，星期天ESBLs可与其他β-内酰胺酶(AmpC酶)并存诱导ESBLs的头孢菌素可同时诱导AmpC的表达：头孢西丁可诱导大肠埃希菌含AmpR–AmpC质粒转化体的产生因素四大肠埃希菌转化体(U/mg)1.BonnetRetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2002;46(10):3316–33192.ThomsonK.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,2010;48(4):1019–1025菌株同时产生ESBLs和AmpC的情况常见第26页,共29页，2024年2月25日，星期天产AmpC肠杆菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率低，进一步增加治疗困难产AmpC肠杆菌对酶抑制剂复合制剂的敏感率低青霉素早期的头孢菌素2/3代头孢菌素酶抑制剂复合制剂碳青霉烯分子分类功能分类A2a2b,2c,2d,2e2beC1B3敏感率(