钙离子增敏剂对心衰治疗带来的治疗革命

钙离子增敏剂对心衰治疗带来的治疗革命中国心力衰竭诊治和诊疗指南.中华心血管病杂志,2014,42(2):98-122.急性心力衰竭患者预后很差，住院病死率为3%，而5年病死率高达60%急性心力衰竭(急性心衰综合征)：

成为＞65岁患者住院的主要原因，其中15-20%为新发心衰,大部分为原有心衰的急性加重病因：CHF急性加重、急性心肌坏死/损伤/血液动力学障碍诱因：心律失常、ACS、急性肺栓、高血压危象、感染、COPD、CKD、药物第2页,共48页，2024年2月25日，星期天急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期急性心力衰竭59%所有其他因素41%据调查，我国心衰死亡患者有59%是死于急性心力衰竭！第3页,共48页，2024年2月25日，星期天急性心衰治疗的目标：急性心衰的抢救与治疗首先要达到稳定血液动力学状况的即刻目标；改善远期预后

改善症状稳定血液动力学状况提高生活质量提高生存率赢得治疗时机，能够让医生做出更充分的准备和综合性治疗方案第4页,共48页，2024年2月25日，星期天急性心衰治疗流程硝酸酯类药物硝普钠奈西利肽ACEI重组人松弛素-2静脉使用正性肌力药物第5页,共48页，2024年2月25日，星期天正性肌力药物的推荐

适应症和作用机制适用于低心排血流综合症，如伴有症状性低血压（≤85mmHg）或心搏量降低伴循环淤血患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器血液供应第6页,共48页，2024年2月25日，星期天正性肌力药物的种类及在心衰治疗中的地位洋地黄类正性肌力药物1997年发表的DIG试验：地高辛确能缩短因心衰加重而入院的住院时间，但因心衰恶化而死亡发生率的降低可能被心律失常所致死亡率的增加抵消，所以总死亡率两组同PROVED试验和RADIANCE试验结果显示：地高辛能改善症状和心功能，对总死亡率的影响为中性非洋地黄类正性肌力药物B肾上腺素激动剂：多巴胺、多巴酚丁胺

磷酸二酯酶抑制剂：米力农

细胞内钙离子增敏剂：左西孟旦

有无不增加死亡率，对预后无不利影响的新药？第7页,共48页，2024年2月25日，星期天正常心肌兴奋-收缩偶联Ca2+浓度是心脏搏动时收缩力的主要因素第8页,共48页，2024年2月25日，星期天Ca2+内流增加的结局Ca2+内流增加增加死亡率增加心肌耗氧诱发恶性心律失常影响心肌舒张第9页,共48页，2024年2月25日，星期天传统正性肌力药物机制与弊端洋地黄类多巴胺、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂安全范围小不能提高远期生存率不能改善心室舒张功能急性心衰使用，极易耐受不能长期用药易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加抑制Na+-k+-ATP酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶Ca2+内流增加Ca2+内流增加Ca2+内流增加第10页,共48页，2024年2月25日，星期天

Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力

ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张轻度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用机制左西孟旦属Ⅱ型钙增敏剂，直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力第11页,共48页，2024年2月25日，星期天肌球蛋白肌动蛋白肌钙蛋白第12页,共48页，2024年2月25日，星期天当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时,此药与cTnC结合,而当舒张期Ca2+浓度下降时,药物从cTnC上解离下来,即所谓

“选择性收缩期Ca2+增敏作用”，因此，其在增加心肌收缩力的同时不影响舒张功能增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量增加和交感神经激活左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+

浓度依赖性第13页,共48页，2024年2月25日，星期天

Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力

ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张轻度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用机制中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志，2014，42（2）:98第14页,共48页，2024年2月25日，星期天

血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流↑，超极化状态细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+内流减少同时又通过Na+-Ca2+

交换机制促进细胞内Ca2+外流，增加细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+增加最终使细胞内Ca2+

浓度降低，致使血管平滑肌松弛细胞膜上的KATPControlledhypotensiondrugs

QinBangyong2007,5第15页,共48页，2024年2月25日，星期天KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，这是KATP左独特的作用硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道细胞膜上的KATP第16页,共48页，2024年2月25日，星期天左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用第17页,共48页，2024年2月25日，星期天研究方法

10例冠心病患者进行左、右心导管检查左西孟旦24ug/kg10分钟内静脉注射定量冠脉造影基线和用药30分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普勒导丝）、血流动力学和超声心动图MichaelsAD,etal.Circulation,.2005,111:1504-1509第18页,共48页，2024年2月25日，星期天超声心动图指标改变左室射血分数增加20%，收缩期室壁应力减低48%MichaelsAD,etal.Circulation,.2005,111:1504-1509第19页,共48页，2024年2月25日，星期天冠脉血流增加45%冠脉阻力减低36%冠脉内径增加10%-11%对冠脉的影响心肌氧摄取减低9%第20页,共48页，2024年2月25日，星期天心肌缺血预处理样的保护作用抑制心肌细胞凋亡线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用第21页,共48页，2024年2月25日，星期天第22页,共48页，2024年2月25日，星期天左西孟旦可激活线粒体KATP通道，使线粒体内膜对K+通透性增加，线粒体上KATP电流增加，可防止线粒体基质挛缩和膜间隙扩张，促进线粒体基质膨胀。线粒体基质膨胀可刺激电子转换、脂肪酸氧化及增加ATP的合成，从而改善细胞的氧化代谢，抵抗心肌缺血/再灌注损伤。左西孟旦可通过开放KATP通道，预防钙超载，稳定细胞膜和线粒体膜结构，减少氧自由基的产生

姜慧芳，连燕虹，方军，张永强，高春霖，吕国义

心脑血管病防治，2009年10月9卷5期第23页,共48页，2024年2月25日，星期天左西孟旦的作用EuropeanHeartJournal(2006)27,1908–1920双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状Ca2+浓度依赖性结合TnC-增强心肌收缩激活ATP敏感性K+通道-扩张血管不影响细胞内Ca2+浓度不影响心脏舒张功能不激活交感神经系统不增加心肌耗氧量开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力，增加冠脉血流量开放线粒体膜ATP敏感性K通道保护心肌第24页,共48页，2024年2月25日，星期天左西孟旦临床研究国外研究国内研究左西孟旦RUSSLANREVIVE-1LIDOCASINOPORTLANDREVIVE-2SURVIVE第25页,共48页，2024年2月25日，星期天LIDO研究设计研究人群

203例严重低排心衰患者（LVEF≤0.35，心指数<2.5L/min/m2，肺楔压>15mmHg）随机、双盲、分为左西孟旦组（n=103）和多巴酚丁胺组（n=100）用药方法

左西孟旦：24μg/kg，10min静推，0.1μg/kg/min24小时，多巴酚丁胺：5-10μg/kg/min持续静点研究终点

一级终点：24小时血流动力学改善，主要指标为心排量≥30%，肺楔压降低≥25%Lancet2002;360:196–202第26页,共48页，2024年2月25日，星期天LIDO研究：一级终点28%15%血流动力学达标率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)Lancet2002;360:196–202左西孟旦组24H血流动力学达标率1显著高于多巴酚丁胺组P=0·022注释1：血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且肺动脉揳压降低25%第27页,共48页，2024年2月25日，星期天LIDO研究——左西孟旦提高患者长期生存率Lancet2002;360:196–202两组用药6个月后死亡率比较20%25%30%35%40%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)降低31.58%26%38%患者死亡率（%）P=0.029第28页,共48页，2024年2月25日，星期天LIDO研究：安全性良好Lancet2002;360:196–20271302468101214心绞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦组（n=103）多巴酚丁胺组（n=100）04事件发生例数（人）左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组第29页,共48页，2024年2月25日，星期天CASINO试验600例急性失代偿性低心排心衰的患者随机比较左西孟旦、多巴酚丁胺和安慰剂的疗效，主要终点为死亡和因心衰恶化再住院。结束6个月时，左西孟旦299例明显获益。死亡率左西孟旦15.3%，多巴酚丁胺24.7%，安慰剂组39.6%（P<0.05）,故试验提前终止。第30页,共48页，2024年2月25日，星期天RUSSLAN研究--左西孟旦治疗急性心肌梗死左心衰患者的疗效和安全性研究第31页,共48页，2024年2月25日，星期天RUSSLAN研究结果-左西孟旦降低24小时死亡和心衰恶化联合终点

第32页,共48页，2024年2月25日，星期天RUSSLAN研究结果-左西孟旦降低14天死亡率

第33页,共48页，2024年2月25日，星期天2012第34页,共48页，2024年2月25日，星期天45项研究，5480例患者入组人群第35页,共48页，2024年2月25日，星期天左西孟旦对照左西孟旦组死亡率下降20%外科:左西孟旦组死亡率下降48%（5.8%vs12.9%)内科:左西孟旦组死亡率下降33%（20%vs25.6%)第36页,共48页，2024年2月25日，星期天17项研究729例患者2011第37页,共48页，2024年2月25日，星期天左西孟旦vs对照组显著减低择期和急症搭桥死亡率第38页,共48页，2024年2月25日，星期天左西孟旦vs多巴胺、磷酸二酯酶抑制剂、安慰剂心指数vs

多巴胺vs安慰剂vs磷酸二酯酶抑制剂第39页,共48页，2024年2月25日，星期天ToddNealeLevoRep研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究院外严重心衰患者间歇重复注射左西孟旦的有效性和安全性欧洲心衰大会，里斯本2013第40页,共48页，2024年2月25日，星期天研究为26周，包括6周治疗和20周的随访间歇给药，每2周给药1次，研究方案入组了120例III或Ⅳ级患者，在最佳治疗的基础上至少稳定3个月，平均年龄70岁，1/3为女性，LVEF=24%第41页,共48页，2024年2月25日，星期天主要终点一级终点：*24周时6分钟步行距离增加20%以上

*

生活质量提高15%二级终点：*

8周和24周时无事件（心血管死亡和心衰住院）生存率

*6分钟步行距离和生活质量

*心血管死亡（分为心律失常死亡和心衰死亡）第42页,共48页，2024年2月25日，星期天结果8周和24周时6分钟步行距离和生活质量2组无差异24周时无事件生存率（死亡、心脏移植、左室辅助装置或急性心衰）左西孟旦组显著高于对照组（17.4%versus35.1%,

P=0.037）8周时proBNP左西孟旦组显著低于对照组（45.5%versus23.3%,

P=0.006），24周时2组无差异2组总体不良事件无显著性差异（左西孟旦组25%vs对照组16%,

P=0.26)，左西孟旦组有低血压倾向(24%vs

14%,P=0.25)，但未达到统计学差异第43页,共48页，2024年2月25日，星期天间断重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰专家共识来自15个国家的30位专家，在复习和讨论了现有资料的基础上，对左西孟旦间断重复应用的患者、剂量和监测方法进行了推荐2014第44页