药理学镇静催眠药

药理学镇静催眠药镇静药和催眠药均有镇静作用和催眠作用,两者之间没有本质的区别，随剂量的增加，依次出现：安定或思睡(镇静)

→

睡眠(药物性催眠)→

意识丧失→昏迷→外科麻醉→致命性呼吸循环抑制(死亡)。

因此统称镇静催眠药。第2页,共26页，2024年2月25日，星期天实验观察发现睡眠有两种不同的时相状态:非快动眼睡眠(non-rapideyemovementsleep,NREMS)：感觉减退、肌紧张减弱、交感功能减弱、某些副交感功能增强

与生长发育、体力的恢复有关可分为1、2、3、4期，3、4期又合称慢波睡眠快动眼睡眠(rapideyemovementsleep，REMS)：快动眼、去同步化脑电波、深睡眠、肌肉松弛，但血压、心率升高，呼吸加快。多梦。

与脑的发育成熟和精力的恢复有关第3页,共26页，2024年2月25日，星期天觉醒、睡眠时相电活动记录第4页,共26页，2024年2月25日，星期天发展简史古代酒、阿片酊等被用来引导睡眠；19世纪中叶，溴化物作为第一个特异性的催眠药用于治疗；其后，水合氯醛、副醛、乌拉坦等用于临床；1903，巴比妥被发现，1912苯巴比妥被应用；2500种巴比妥类被合成和试验，50种上市，1960年以前，巴比妥风靡世界。1961，氯氮卓的发现开创了镇静催眠药的苯二氮卓类新时代。现在常用的镇静催眠药可分为三类:

苯二氮卓类、巴比妥类和其他类第5页,共26页，2024年2月25日，星期天第一节：苯二氮卓类属1,4-苯并二氮卓的衍生物激动剂:5位-苯环

7位-吸电子基团

(Cl或NO2)拮抗剂:5位-酮基

4位-甲基

(氟马西尼)分类:

长效类:地西泮、氯氮卓、氟西泮。T1/2>24h

中效类：硝西泮、艾司唑仑。T1/2:6-24h

短效类：三唑仑、奥沙西泮，T1/2<6h第6页,共26页，2024年2月25日，星期天

地西泮（安定）diazepam

[体内过程]脂溶性高,易透过血脑屏障和胎盘屏障;主要代谢产物去甲西泮、奥沙西泮和替马西泮具有药理活性；可通过胎盘或乳汁，胎儿或新生儿出现肌无力、低血压、低体温及呼吸抑制等，产前及哺乳期禁用。第7页,共26页，2024年2月25日，星期天【药理作用】一、抗焦虑作用

特点一：选择性高：在小剂量时即有良好的抗焦虑作用，显著改善恐惧、紧张、忧虑、失眠、激动、心悸、出汗、震颤等症状，对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。临床主要用于焦虑症。

特点二：

抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递、通过对边缘系统BDZ受体的作用而实现。（条件反射试验：踩杆－惩罚焦虑模型）第8页,共26页，2024年2月25日，星期天二、镇静催眠作用随着剂量加大，地西泮产生镇静和催眠作用。特点一：缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。特点二：主要延长NREMS第2期，明显缩短慢波睡眠期（减少夜惊和夜游症）。对REMS

影响不明显。特点三：安全范围大、反跳轻、不影响肝药酶、依赖性和戒断症状轻。目前此类药物已取代了巴比妥类，成为临床最常用的镇静催眠药。第9页,共26页，2024年2月25日，星期天三、抗惊厥、抗癫痫作用

临床上用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药。特点一：小剂量即能对抗戊四氮、印防己毒素所致阵挛性惊厥；大剂量对抗士的宁和电刺激所致的强直性惊厥。特点二：不是通过减少惊厥原发灶放电，而是通过阻止癫痫病灶异常放电向周围组织扩散；与增强中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关。第10页,共26页，2024年2月25日，星期天四、中枢性肌肉松弛作用

有较强的肌肉松弛作用。可缓解动物的去大脑僵直，或人类大脑损伤所致的肌肉僵直。既可用于脑血管意外、脊髓损伤所致的中枢性肌肉僵直，也可腰肌劳损等局部病变所致的肌肉痉挛。特点一：肌松而不影响正常活动。特点二：小剂量抑制脑干网状结构下行系统对γ神经元的易化作用；大剂量增强脊髓神经元突触前抑制，抑制多突触反射。第11页,共26页，2024年2月25日，星期天五、其他较大剂量：（1）可引起暂时性记忆缺失，用于麻醉前给药，减少麻醉药用量而增加其安全性。（2）呼吸抑制作用。（3）降低血压、减慢心率。第12页,共26页，2024年2月25日，星期天【作用机制】GABA受体学说：认为主要是通过作用于GABAA受体、增强γ-氨基丁酸（GABA）的抑制性作用来实现的。抗焦虑:杏仁核和海马的受体镇静催眠:脑干核内的受体GABAA受体是一个大分子复合体，为配体－门控性Cl-通道，其周围含有5个结合位点（GABA、BDZ、巴比妥、印防己毒素、神经甾体）。第13页,共26页，2024年2月25日，星期天GABAA受体有α、β、γ、δ、ε、π、θ七种亚单位，每个亚单位有四个跨膜域。其中α、β、γ的集合是产生对BDZ高亲和力的基本需要，α、β集合可产生GABAA功能受体，但只对巴比妥有反应，而对BDZ没有反应。GABAA受体兴奋→细胞膜对Cl-通透性↑→Cl-大量进入细胞膜内引起超级化→神经兴奋性↓.BDZ：①促进GABA与GABAA受体结合②增加Cl-通道开放的频率增强GABA对GABAA受体的作用而产生中枢抑制效应第14页,共26页，2024年2月25日，星期天苯二氮卓类GABA识别部位巴比妥类Cl－GABA第15页,共26页，2024年2月25日，星期天【不良反应】1、治疗量连续用药出现头晕、嗜睡、乏力等反应，影响技巧性操作和驾驶安全。2、过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制，但安全范围大，严重后果少。3、静脉注射过快可抑制心血管，口服无此作用,

酒后尤其严重。4、长期应用产生耐受性和依赖性。避免长期服用和突然停药。

依赖性：精神和身体依赖性：戒断症状:焦虑、失眠、兴奋、心悸、呕吐、出汗、震颤、惊厥，或感冒样症状第16页,共26页，2024年2月25日，星期天苯二氮卓药物中毒特异解毒剂

急性中毒时用氟马西尼（flumazenil）解毒，是选择性、中枢性苯二氮卓拮抗药。急性中毒：i.v.0.3mg,如60s内未苏醒，可重复注射，直至总量达2mg.

第17页,共26页，2024年2月25日，星期天苯二氮卓类常用药物长效类：

地西泮(安定)

抗焦虑、催眠、抗惊,抗癫、麻醉前给药、肌松

氯氮卓(利眠宁)

抗焦虑、催眠、酒精戒断症状

氟西泮催眠作用强而持久(t1/2>50h)中效类：

硝西泮催眠、抗癫痫作用较佳，尤其适用于婴儿痉挛及阵发性肌痉挛

艾司唑仑镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥作用强短效类：三唑仑起效快、催眠作用强而短艾司唑仑较强的抗焦虑、抗惊厥作用，催眠作用较弱第18页,共26页，2024年2月25日，星期天第二节巴比妥类

长效类：苯巴比妥、巴比妥.维持6-8h中效类：戊巴比妥、异戊巴比妥,3-6h短效类：司可巴比妥、海索比妥,2-3h超短效类：硫喷妥钠,<2h第19页,共26页，2024年2月25日，星期天【体内过程】特点:

1.易吸收、易分布，与药物脂溶性成正比。硫喷妥钠i.v.可立即奏效，但很快出现“再分布”。2.脂溶性高的在肝脏代谢，持续时间短；脂溶性低的以原形从肾脏排泄。3.苯巴比妥等中毒时可碱化尿液促进其排泄。第20页,共26页，2024年2月25日，星期天【药理作用】对中枢表现为普遍性抑制作用。随着剂量的增加，中枢抑制作用逐渐增强。现一般不作镇静催眠药用,主要用于抗惊厥、抗癫痫和麻醉。小剂量→镇静：缓解焦虑、烦躁不安状态中剂量→催眠:缩短入睡时间，减少觉醒次数、延长睡眠时间。但：可缩短REMS，改变正常睡眠模式，停药易反跳，导致精神和身体依赖性。缺点：易产生耐受性和依赖性；诱导肝药酶；过量可产生严重中毒（抑制呼吸中枢而死亡）。

第21页,共26页，2024年2月25日，星期天较大剂量-抗惊厥、抗癫痫：

临床用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎及中枢兴奋药引起的惊厥。

苯巴比妥主要用于癫痫大发作和癫痫持续状态，麻醉和麻醉前给药：短效和超短效巴比妥类，如环己巴比妥、美索巴比妥和硫喷妥用于静脉麻醉。增强中枢抑制药作用：与解热镇痛药合用，加强后者的镇痛作用等。第22页,共26页，2024年2月25日，星期天【作用机制】

1、中枢作用与其模拟GABA功能、激活GABAA受体有关。与苯二氮卓类药物不同，巴比妥类主要延长CI-通道的开放时间（而不是增加Cl-通道开放的频率）。

2、

还能减弱谷氨酸引起的受体后去极化第23页,共26页，2024年2月25日，星期天【不良反应】

最常见后遗效应服用催眠剂量的巴比妥类,次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称“宿醉”（hangover）。驾驶员和从事高空作业人员应警惕。2.短期反复服用产生耐受性

表现为药效逐渐降低，需加大剂量，才能维持原来的作用。

第24页,共26页，2024年2月25日，星期天

3.长期连续服用产生依赖性

对REMS影响大，停药后快动眼睡眠代偿性反跳引起梦厣增多，造成停药困难。导致习惯和成瘾。一旦停药，出现严重戒断症状。4.影响呼吸系统

对呼吸功能不全者（严重的肺气肿和哮喘）显著