药物化学中枢神经系统药物

药物化学中枢神经系统药物第一节镇静催眠药sedative-hypnotics睡眠的作用失眠的危害失眠怎么办？第2页,共185页，2024年2月25日，星期天作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：不同剂量产生不同作用镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。小剂量镇静中等剂量催眠大剂量麻醉、抗癫痫过量死亡第3页,共185页，2024年2月25日，星期天1、巴比妥类（20世纪初）

2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代）3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）基本结构理化性质构效关系分类命名合成通法临床应用基本结构化学命名发展及常用药物构效关系地西泮分类：第4页,共185页，2024年2月25日，星期天（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物一、巴比妥类巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物5，5-双取代1903年1912年第5页,共185页，2024年2月25日，星期天（二）理化性质：1、弱酸性：溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液通过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用钠盐水溶液避免与空气接触第6页,共185页，2024年2月25日，星期天2、水解性：酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.水解速度与温度、pH有关

:10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%如于1℃贮存，二个月基本无变化pH↑,水解↑第7页,共185页，2024年2月25日，星期天3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。

第8页,共185页，2024年2月25日，星期天b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中

第9页,共185页，2024年2月25日，星期天c.

银盐反应：遇硝酸银试液，生成银盐沉淀第10页,共185页，2024年2月25日，星期天（三）构效关系：

①作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；②作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。2、与脂水分配系数lgP的关系3、代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间的长短。1、与解离常数pKa的关系第11页,共185页，2024年2月25日，星期天解离度与药效的关系（3个要点）：体内解离度：在生理pH7.4的条件下，弱酸类药物发挥作用应有适当的解离度

分子形式透过生物膜离子形式产生作用解离度和解离率第12页,共185页，2024年2月25日，星期天为什么巴比妥酸无活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用

pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02第13页,共185页，2024年2月25日，星期天为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%,可进入中枢产生活性Hexobarbital的作用比Phenobarbital快

第14页,共185页，2024年2月25日，星期天什么是脂水分配系数？脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后P=C0/Cw第15页,共185页，2024年2月25日，星期天第16页,共185页，2024年2月25日，星期天脂水分配系数与药效的关系：应有合适的的脂水分配系数脂溶性利于透过细胞膜水溶性利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位第17页,共185页，2024年2月25日，星期天代谢难易与药物持续作用时间代谢部位：肝脏代谢途径：5位取代基的氧化易氧化

药物作用时间短不易氧化

药物作用时间长5位取代基对药效的影响（2个要点）：饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短第18页,共185页，2024年2月25日，星期天取代基的结构要求1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用2)

在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,如硫喷妥钠，起效快4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长5)支链或不饱和时，作用时间短第19页,共185页，2024年2月25日，星期天（五）命名：

化学命名：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥根据作用时间长短分为长时、中时、短时、超短时四类。P13（四）分类：加氢第20页,共185页，2024年2月25日，星期天（六）合成方法：以丙二酸二乙酯为原料第21页,共185页，2024年2月25日，星期天（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑

缺点：成瘾性、耐受性、安全范围自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症使用受限第22页,共185页，2024年2月25日，星期天内容小结1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用和

代谢6，同类药物7，构效关系第23页,共185页，2024年2月25日，星期天基本概念：

根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为结构特异性药物和结构非特异性药物。

结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。第24页,共185页，2024年2月25日，星期天二、苯并二氮杂卓类发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，有些也用作抗癫痫药基本结构发展及常用药物化学命名构效关系代表药物：地西泮主要内容：第25页,共185页，2024年2月25日，星期天（一）基本结构：1，4-苯并二氮杂卓卓氮杂卓苯并氮杂卓苯并二氮杂卓第26页,共185页，2024年2月25日，星期天氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。

结构简化后得到地西泮（安定）。（二）发展及常用药物地西泮的代谢产物地西泮的取代基改变产物第27页,共185页，2024年2月25日，星期天

在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。R1R2R3R4NamesHFBrH卤沙唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam第28页,共185页，2024年2月25日，星期天

在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg~0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分钟起效，5元/片200元/瓶每瓶50片2瓶以上选择货到付款第29页,共185页，2024年2月25日，星期天小结：苯二氮卓类药物的结构类型母环：1，4苯并二氮杂卓第30页,共185页，2024年2月25日，星期天（三）化学命名地西泮化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮标示氢第31页,共185页，2024年2月25日，星期天

杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。什么是“标示氢”？（3个要点）标氢的命名，1）用来区别不同的异构体；

2）给出主要功能基的位置。第32页,共185页，2024年2月25日，星期天1,2-二氢-3H-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓1,3-二氢-2H-第33页,共185页，2024年2月25日，星期天3H-or1H-1,4-Benzodiazepine第34页,共185页，2024年2月25日，星期天标氢和加氢的区别环系中由于官能团的引入所

产生的氢-------加氢环系中的不饱和位置----标氢格式不同第35页,共185页，2024年2月25日，星期天（四）苯二氮卓类药物的构效关系1、均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。

2、1位N上引入长链烃基可延长作用；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电子基团（如-NO2）能增强生理活性，5位苯环的2′位引入吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。3、在1,2位或4,5位并入杂环，例如：在1,2位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。

第36页,共185页，2024年2月25日，星期天（五）地西泮1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解

---水解性酰胺水解-----1,2开环烯胺水解-----1,4开环第37页,共185页，2024年2月25日，星期天在胃酸作用下，4，5开环进入碱性肠道，又闭环4，5开环，不影响生物利用度可逆性水解第38页,共185页，2024年2月25日，星期天如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？如何通过结构修饰避免1，2位的水解？在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。第39页,共185页，2024年2月25日，星期天2、药物代谢在肝脏进行去甲基（NHCH3）C-3的羟基化1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出第40页,共185页，2024年2月25日，星期天3、药物作用作用靶点：中枢的苯二氮卓受体发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物第41页,共185页，2024年2月25日，星期天三、新型镇静催眠药1、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦3、佐匹克隆第42页,共185页，2024年2月25日，星期天唑吡坦的介绍第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐

第43页,共185页，2024年2月25日，星期天作用靶点：选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合与ω2、ω3受体亚型亲和力很差

作用特点：具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性第44页,共185页，2024年2月25日，星期天内容小结1，基本结构2，发展及常用药物3，化学命名4，构效关系5，典型药物：地西泮第45页,共185页，2024年2月25日，星期天癫痫的分类作用：中枢抑制作用抗癫痫药的结构类型典型药物第二节抗癫痫药大发作、小发作精神运动性发作局限性发作1、环内酰脲类2、苯并二氮杂卓类3、其他类苯妥英钠卡马西平卤加比巴比妥类氢化嘧啶二酮类乙内酰胺类垩唑酮类丁二酰亚胺类第46页,共185页，2024年2月25日，星期天环内酰脲类第47页,共185页，2024年2月25日，星期天一、苯妥英钠sodiumphenytoin一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐

第48页,共185页，2024年2月25日，星期天二）理化性质1、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐水溶液不能与空气长时间接触

2、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制3、成盐反应与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。

苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。第49页,共185页，2024年2月25日，星期天三）体内代谢主要被肝微粒体酶代谢主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲约20%以原形由尿排出具有“饱和代谢动力学”的特点治疗指数低第50页,共185页，2024年2月25日，星期天

治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效。四）作用第51页,共185页，2024年2月25日，星期天二、卡马西平carbamazepine一）结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。具有尿素的结构

第52页,共185页，2024年2月25日，星期天

二）

化学命名5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺

稠环化合物的命名规则：1）母环各边按顺序标以a,b,c。。。。。2）稠和环各原子按顺序标以1，2，3.。。。3）稠和环并［稠和环数字-母环字母］母环

注意：以母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反的数字从大到小。第53页,共185页，2024年2月25日，星期天

咪唑［1，2-a］并吡啶

举例：第54页,共185页，2024年2月25日，星期天三）理化性质1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。2、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，药效↓。干燥保存。第55页,共185页，2024年2月25日，星期天四）代谢在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性诱导肝药酶，联合用药第56页,共185页，2024年2月25日，星期天五）作用口服从胃肠道吸收由于水溶性差，故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作

第57页,共185页，2024年2月25日，星期天相关药物10位引入羰基，得到奥卡西平(oxcarbozepine)奥卡西平的耐受性更好第58页,共185页，2024年2月25日，星期天六)合成第59页,共185页，2024年2月25日，星期天二、卤加比halogabide一)化学命名4-[[（4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺第60页,共185页，2024年2月25日，星期天二）结构特点：载体联结前药。二苯基甲叉基增加药物的脂溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。第61页,共185页，2024年2月25日，星期天前药：

前体药物（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。

第62页,共185页，2024年2月25日，星期天三）作用作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果口服吸收迅速

第63页,共185页，2024年2月25日，星期天四）生物转化过程第64页,共185页，2024年2月25日，星期天内容小结1，苯妥英钠2，卡马西平3，前药第65页,共185页，2024年2月25日，星期天抗精神失常药

PsychotherapeuticDrugs

精神失常，又称精神障碍。抗精神失常药分类抗精神病药抗忧郁药抗躁狂症抗焦虑药第66页,共185页，2024年2月25日，星期天发展历史20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药第67页,共185页，2024年2月25日，星期天1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，为94年全球最畅销药品第二名1954年FDA批准氯丙嗪正式上市1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”1961年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的第68页,共185页，2024年2月25日，星期天又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药不影响意识

-控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状

-激活精神，改善退缩、淡漠等症状

第三节抗精神病药

antipsychotics抗精神病药第69页,共185页，2024年2月25日，星期天具有不同程度的镇静作用

同时具有药物选择性对抗和治疗作用不产生成瘾性

药物作用特点第70页,共185页，2024年2月25日，星期天作用机制精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关

本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能

第71页,共185页，2024年2月25日，星期天脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能：

黑质-纹状体系统：该通路所含有的DA占全脑含量的70%以上，是锥体外系运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。

中脑-边缘系统：调控情绪和感情表达活动

中脑-皮层系统：调节认知、思想、感觉、理解和推理能力

结节-漏斗系统：调控垂体激素的分泌和体温调节

延髄化学感受区：调控呕吐反应

中脑-边缘系统和中脑-皮层系统主要调控人类的精神活动。精神分裂症（尤其是I型）是由于中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体功能亢进所致。

第72页,共185页，2024年2月25日，星期天精神分裂裂症按阳性、阴性症状群进行分型。阳性症状指精神功能的异常或亢进，包括幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、反复的行为紊乱和失控。阴性症状指精神功能的减退或缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍。I型精神分裂症（阳性精神分裂症）以阳性症状为特征，对抗精神病药物应良好，无认知功能改变，预后良好，生物学基础是多巴胺功能亢进；II型精神分裂症（阴性精神分裂症）以阴性症状为主，对抗精神病药物反应差，伴有认知功能改变，预后差，脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能没有特别变化；混合型精神分裂症包括不符合I型和II型精神分裂症的标准或同时符合的患者。第73页,共185页，2024年2月25日，星期天按化学结构分类：按作用分类：1,吩噻嗪类2,噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类4,二苯氮卓类5,其它类经典的：锥体外系副反应非经典的：锥体外系副反应较轻分类典型药物

氯丙嗪、氯氮平第74页,共185页，2024年2月25日，星期天（一）氯丙嗪结构及命名理化性质体内代谢优势构象结构修饰及改造第75页,共185页，2024年2月25日，星期天一）结构和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐第76页,共185页，2024年2月25日，星期天

1、还原性：吩噻嗪母环，易被氧化,变色，变质注射剂的抗氧化：用抗氧剂

二）理化性质注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等第77页,共185页，2024年2月25日，星期天

2、光化毒反应

如何避免光化毒反应？

第78页,共185页，2024年2月25日，星期天

3、鉴别反应：a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色与三氯化铁试液作用显稳定的红色b,苦味酸盐结晶

（mp.175~179℃）第79页,共185页，2024年2月25日，星期天三）体内代谢在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化体内代谢极复杂在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等第80页,共185页，2024年2月25日，星期天代谢过程侧链去N-甲基侧链的氧化苯核羟化硫原子氧化第81页,共185页，2024年2月25日，星期天临床应用多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等第82页,共185页，2024年2月25日，星期天四）优势构象：顺式Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠Chlorpromazine多巴胺重叠的构象第83页,共185页，2024年2月25日，星期天2位的氯原子的作用

引起分子不对称性抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核失去氯无抗精神病作用第84页,共185页，2024年2月25日，星期天四）结构修饰和改造两方面取代基的改变母环的改变第85页,共185页，2024年2月25日，星期天药名R1R2作用强度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奋乃静PerphenazineCl10氟奋乃静FluphenazineCF350第86页,共185页，2024年2月25日，星期天药名R1R2作用强度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313哌泊塞嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索达嗪MesoridazineSOCH3第87页,共185页，2024年2月25日，星期天氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效两周药效四周第88页,共185页，2024年2月25日，星期天氟奋乃静的长效药物侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯—前药改变脂溶性，延长作用时间供肌注适用于拒服药、以及需长期治疗的患者第89页,共185页，2024年2月25日，星期天吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用-CH=CH-,-CH2CH2-，-CH2O-,-CH2S-,-CH2N-等取代,仍有抗精神病作用，有的成为抗抑郁药。母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类。第90页,共185页，2024年2月25日，星期天氯普噻吨Chlorprothixene泰尔登第91页,共185页，2024年2月25日，星期天结构特点有双键

存在几何异构体顺式（α）和反式（β）

抗精神病作用顺式比反式强7倍

第92页,共185页，2024年2月25日，星期天解释顺式异构体

与多巴胺分子部分重叠

第93页,共185页，2024年2月25日，星期天作用与Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症

第94页,共185页，2024年2月25日，星期天结构改造-泰尔登类似物珠氯噻醇氟哌噻吨第95页,共185页，2024年2月25日，星期天二）氯氮平Clozapine氯扎平第96页,共185页，2024年2月25日，星期天一）结构特点属二苯并氮杂卓类抗精神病药第97页,共185页，2024年2月25日，星期天二）作用广谱抗精神病药，作用强临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻，非经典的药物对其它药物治疗无效的病人也可能有效第98页,共185页，2024年2月25日，星期天三）作用靶点阻断多巴胺受体的作用，弱对中枢神经系统的多种受体有作用第99页,共185页，2024年2月25日，星期天四）治疗毒性（由代谢物引起）在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，引起毒性使用时需监测白细胞数量第100页,共185页，2024年2月25日，星期天五）药物代谢口服吸收好，肝脏首过代谢生物利用度50%

在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢代谢产物主要从尿、粪便中排出仅5%以原药排出第101页,共185页，2024年2月25日，星期天六）构效关系

集中2，5，8位的取代得到一系列常用药物

第102页,共185页，2024年2月25日，星期天非经典的抗精神病药利培酮奥氮平第103页,共185页，2024年2月25日，星期天抗精神病药的研究目标分开抗精神病作用与锥体外系副作用Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍第104页,共185页，2024年2月25日，星期天丁酰苯类：

在研究镇痛药哌替啶的衍生物的过程中，发现丁酰苯类似物具有氯丙嗪样作用。用于临床的药物主要有：

自学内容第105页,共185页，2024年2月25日，星期天二苯丁基哌啶类：

对丁酰苯类的结构改造发展了二苯丁基哌啶类。例如五氟利多（Penfluridol）、匹莫齐特（Pimozide）、氟司必林（Fluspirilene）等。为长效抗精神病药。

苯酰胺类：

舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者还具有镇痛作用。

第106页,共185页，2024年2月25日，星期天内容小结1、重点药物盐酸氯丙嗪（结构、命名、性质、代谢、活性构象）氯氮平（结构、特点、代谢毒性）2、其它抗精神病药物（自学）第107页,共185页，2024年2月25日，星期天第四节抗抑郁药Antidepressants第108页,共185页，2024年2月25日，星期天抑郁症属精神失常的一种表现情绪异常低落常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状第四节抗抑郁药Antidepressants发病率逐年增高抑郁症患者都是天才，像打碎自己脑壳的海明威和川端康成第109页,共185页，2024年2月25日，星期天抑郁症的机制可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）

第110页,共185页，2024年2月25日，星期天抗抑郁药分类按作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）主要内容盐酸丙咪嗪氟西汀SNRI类抗抑郁药：文法拉辛第111页,共185页，2024年2月25日，星期天盐酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撑基替代吩噻嗪的硫第112页,共185页，2024年2月25日，星期天结构与化学名N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐3-（10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylaminehydrochloride第113页,共185页，2024年2月25日，星期天发现1940s合成的二苄亚胺化合物之一动物试验--作镇静的临床试验临床观察，发现对抑郁症病人有效以后被用作抗抑郁药第114页,共185页，2024年2月25日，星期天稳定性本品固体及水溶液稳定加速试验中发生降解第115页,共185页，2024年2月25日，星期天代谢途径在肝脏代谢生成活性代谢物去甲丙咪嗪(地西帕明）Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障第116页,共185页，2024年2月25日，星期天2-羟基化失活去甲丙咪嗪第117页,共185页，2024年2月25日，星期天作用本品适用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿第118页,共185页，2024年2月25日，星期天氟西汀Fluoxetine百忧解第119页,共185页，2024年2月25日，星期天结构与化学名N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine第120页,共185页，2024年2月25日，星期天立体结构和代谢含手性碳原子用外消旋体，S体的活性较强本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除在体内S体的代谢消除较慢第121页,共185页，2024年2月25日，星期天作用与机制选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪用于抗抑郁，选择性强与三环类抗抑郁药相比疗效相当较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性第122页,共185页，2024年2月25日，星期天同类药物结构差异较大，似无共同的结构但作用机制相似，临床用途和氟西汀类似尚未见该类药物构效关系的研究帕罗西汀

Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普兰Citalopram第123页,共185页，2024年2月25日，星期天SNRI类抗抑郁药对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物抑制5-HT和NA的重摄取文拉法辛(venlafaxine)，P41第124页,共185页，2024年2月25日，星期天第五节镇痛药Analgesics第125页,共185页，2024年2月25日，星期天疼痛剧烈疼痛使病人感觉痛苦危及生命血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映保护性警觉机能许多疾病的常见症状第126页,共185页，2024年2月25日，星期天镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等锐痛，作用强第127页,共185页，2024年2月25日，星期天

缺点：麻醉性镇痛药（NarcoticAnalgesics)“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”

联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻…）第128页,共185页，2024年2月25日，星期天

珍爱生命，拒绝毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用则可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制呼吸衰竭而死亡第129页,共185页，2024年2月25日，星期天作用分类阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂

来源分类阿片生物碱类：吗啡合成镇痛药：哌替啶半合成镇痛药：埃托啡内源性阿片样肽类第130页,共185页，2024年2月25日，星期天比较:解热镇痛药与镇痛药作用部位外周中枢作用靶点环氧合酶阿片受体不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性第131页,共185页，2024年2月25日，星期天一、阿片生物碱类盐酸吗啡（MorphineHydrochloride）

结构特征：1、五个环组成的刚性分子

2、两个羟基

3、一个叔胺

4、5个手性碳（5、6、9、13、14）

5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，

第132页,共185页，2024年2月25日，星期天性质：1、酸碱两性2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡或称伪吗啡第133页,共185页，2024年2月25日，星期天如何防止吗啡注射液的氧化？3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。4、生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。

第134页,共185页，2024年2月25日，星期天5、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。

作用：吗啡为μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强。但是，不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。

第135页,共185页，2024年2月25日，星期天二、半合成镇痛药吗啡结构中官能团的改变：1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作用2）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、毒性大大↑3）氧化：双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用↑，成瘾性↑4）引入C14位羟基，作用↑。如双氢吗啡酮引入C14位羟基，得到羟基吗啡酮，作用↑，成瘾性不增加。第136页,共185页，2024年2月25日，星期天5）N上甲基被取代：第137页,共185页，2024年2月25日，星期天6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡1000倍1.2万倍20-30倍，部分激动剂成瘾性↓第138页,共185页，2024年2月25日，星期天三、全合成镇痛药1）吗啡烃类吗啡结构中基本骨架的改变--得到四个结构类型第139页,共185页，2024年2月25日，星期天2）苯吗喃类第140页,共185页，2024年2月25日，星期天部分激动剂作用

型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用用于镇痛效力为Morphine三分之一为Pethidine的三倍副作用小，成瘾性小喷他佐辛Pentazocine镇痛新第141页,共185页，2024年2月25日，星期天3）哌啶类阿尼利定安那度尔芬太尼盐酸哌替啶作用↓，成瘾性↓第142页,共185页，2024年2月25日，星期天4）氨基酮类盐酸美沙酮为阿片受体激动剂镇痛效果比吗啡、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用成瘾性小---脱瘾疗法第143页,共185页，2024年2月25日，星期天盐酸哌替啶PethidineHydrochloride杜冷丁（Dolantin）第144页,共185页，2024年2月25日，星期天结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride第145页,共185页，2024年2月25日，星期天发现先作阿托品样药物研究（解痉）发现较强的镇痛作用1939年作镇痛药引入临床第146页,共185页，2024年2月25日，星期天理化性质水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏第147页,共185页，2024年2月25日，星期天合成第148页,共185页，2024年2月25日，星期天肝脏代谢主要代谢方式---水解、去甲基产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄第149页,共185页，2024年2月25日，星期天阿片

受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛镇痛活性为Morphine的1/10但成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短常用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小具有解痉作用口服效果较吗啡好作用及特点第150页,共185页，2024年2月25日，星期天四、内源性镇痛物质镇痛药阿片受体内源性镇痛物质第151页,共185页，2024年2月25日，星期天脑啡肽74年发现在脑内分布与阿片受体分布相似与阿片受体结合后产生Morphine样作用现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽。因成瘾性，稳定性问题未能用于临床第152页,共185页，2024年2月25日，星期天五、阿片受体模型平坦的芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构烃基突出于平面的前方共同的结构特征为：第153页,共185页，2024年2月25日，星期天三点结合的假想受体图象平坦的结构平坦的芳环阴离子部位方向合适的空穴，与哌啶环相适应

碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上

有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方第154页,共185页，2024年2月25日，星期天强效镇痛药

激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂

内啡肽类的作用解释？第155页,共185页，2024年2月25日，星期天镇痛药研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现新的靶点第156页,共185页，2024年2月25日，星期天目前一些κ受体激动剂如镇痛新，由于其对κ受体结合选择性不高，在与κ受体结合的同时，也能与

受体结合，产生致幻等副作用寻找专属性的κ受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药1.寻找专属性的κ受体激动

P47表2-18第157页,共185页，2024年2月25日，星期天2.提高对

受体亚型的选择性发现

受体具有可能微小差别的二种亚型

1和

2

1受体为纯镇痛受体

2受体与一些副作用有关如呼吸抑制作用等寻找专属性的

1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药第158页,共185页，2024年2月25日，星期天3.新镇痛靶点的研究谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点可望新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副反应第159页,共185页，2024年2月25日，星期天内容小结1，镇痛药的分类2，吗啡的结构改造和修饰3，半合成镇痛药的结构类型和代表药物4，三点结合学说5，典型药物：吗啡、哌替啶第160页,共185页，2024年2月25日，星期天提高中枢神经系统功能的药物作用部位：大脑、延脑和脊髓有一定程度的选择性剂量

，作用强度

，作用范围

，选择性

第六节中枢兴奋药

CentralStimulants第161页,共185页，2024年2月25日，星期天使用时应注意用量过大时,强烈的兴奋导致惊厥过度抑制,危及生命

必须细心观察病人用药后的反应，注意控制用量第162页,共185页，