雷公藤多苷对性腺毒性的防范对策分析

雷公藤多苷对性腺毒性的防范对策分析

【关键词】雷公藤多苷;性腺毒性;防范雷公藤多甙作为一种新型的免疫抑制剂已经在临床应用中越来越广泛，但由于毒性大，特别是对性腺毒性问题，给肾病患者的治疗带来很大限制。笔者近几年结合国内相关研究情况采取多种措施防范雷公藤多甙对性腺毒性问题综述如下。1雷公藤多甙的药理作用及临床应用雷公藤多甙为雷公藤的半提纯品，雷公藤味苦、辛，性凉，具有祛风除湿、舒筋活络、消肿止痛、杀虫解毒等功效。现代研究发现具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤等多种药理活性，对类风湿性疾病、肾小球肾炎、肾病综合征、IgA肾病、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎等多种自身免疫性疾病具有独特疗效。2雷公藤多甙致性腺损害的临床证据2.1雷公藤多甙对女性生殖系统的影响生殖系统是雷公藤多甙临床不良反应的多发系统。女性主要表现为月经减少、闭经。2003年卜凡靖等[1]发现11例口服雷公藤多甙出现育龄妇女闭经，停药后26~40天来月经，继续用药仍然闭经。此11例患者无月经不调史，口服雷公藤多甙后出现闭经症状，表明闭经为雷公藤多甙所致。同时可知本药损害是可复性的，停药后或间断用药后恢复正常。许氏等[2]报告：应用雷公藤多甙，副作用发生率为64.2%，其中闭经为影响女性治疗的最主要因素。林氏等[3]临床观察长期服用雷公藤多甙女性病人9例，导致高促性腺激素性闭经，后期发现除1例仍在用药外，其余8例均已停药1年以上，但月经周期仍未恢复，其中6例伴子宫萎缩者。高促性腺激素性闭经为卵巢性闭经，反映卵巢功能减退或衰竭。2.2雷公藤多甙对男性生殖系统的影响郭燕等[4]从男性服用该药者中采集精液，发现服药1个月后，精子数量无明显改变，精子活力下降50%;服药2个月后，精液中已无精子可见。唐永等[5]观察66例因皮肤病应用雷公藤多苷片的男性患者，用药4~6周精液检查异常者24例，停药3~5个月90%患者生殖功能逐渐恢复。2.3对小儿性腺发育的影响张维真等[6]关于雷公藤对患儿性腺的远期影响的观察报告认为：在小儿时期应用雷公藤多甙对青春发育期的影响，有一定性别差异，对女性青春发育期、月经周期、第二性征及性腺激素水平的影响不明显，对男性的第二性征及性激素无影响，但对部分患儿青春期的生精过程有影响，此影响与用药剂量及年龄有关，对已经停用雷公藤多甙片平均9.5年的小儿肾病患者进行追踪调查，结果表明：雷公藤多甙对小儿性腺远期影响有性别差异，与用药年龄关系不明显，损伤程度与药物剂量有关，累积量>135mg/kg时，可造成男性患儿青春期性腺发育障碍，严重者导致不育。3雷公藤多甙致性腺损害的机制及理论研究3.1雄性性腺损害高氏等[7]报道：对男性患者，雷公藤可抑制精细胞中酶的活性，导致精子产生和成熟障碍，表现为精子数量显著减少，活动力降低，畸形率增加，导致不育症。动物实验表明:雷公藤多甙可使雄性大鼠产生可逆性不育，表现为附睾尾精子数目明显减少，残存精子畸变，附管内可见精子断头及脱落细胞，睾丸间质细胞一氧化氮合成酶平均密度下降，并可使血清睾酮水平明显降低。3.2雌性性腺损害雷公藤作为一种细胞毒性药物引起闭经，其机制是:它作用于卵巢的卵泡细胞，引起卵巢功能减退和衰竭，卵泡分泌雌激素水平下降，反馈到垂体引起卵泡刺激素和黄体生成素分泌过高，产生闭经。属高促性腺激素水平的临床闭经[3]。4雷公藤多甙致性腺损害发生特点4.1与所用剂量呈正相关小剂量用药，发生率明显降低。4.2与患者的年龄呈负相关随着年龄的增大，不良反应的发生率可逐渐地减少，老年人应用此类药品具有起效快、不良反应少等特点[8]。这与老年人内分泌功能及免疫功能减退有关。4.3与服药时间有关有实验证实雷公藤毒性作用具有时间节律性[9]。小鼠连续给药12周后，早上给药组较晚上给药组具有更明显的生殖系统毒性和肝脏毒性。雷公藤乙酸乙酯提取物中午给药动物的死亡率较高，而下午8时至次日清晨8时给药动物的死亡率最低[10]。4.4与药性有关雷公藤味苦性寒凉，长期服用易损伤一身之阳气。实验室研究发现，补肾可减轻雷公藤对雌鼠生殖系统的毒副作用，能保护卵巢功能，临床验证：温阳益肾活血药物能拮抗雷公藤多甙的毒性[11]。5雷公藤多甙增效减毒对策的研究思路5.1服药剂量与用药时间根据雷公藤毒性具有时间节律性的特点：中午12时给药，毒性最高，下午8时至次日清晨8时给药者，毒性最低[10]。笔者的做法是：对于雷公藤多甙有适应证的肾病患者用治疗量分早晚二次服用，根据病情服用1~3个月后，再用半治疗量每晚一次顿服3~6个月，对于有月经紊乱者用间断服用方式减低雷公藤多甙的毒性反应。5.2辨证应用雷公藤多甙由于雷公藤性寒凉，具有清热解毒、祛风除湿、通经活络之功效，主要适用于湿热瘀阻者，对肝肾阴虚者应与补益肝肾、益气健脾药物同用，以减少雷公藤多甙毒副作用的发生。5.3重点研究思路根据雷公藤的现代药理研究成果及动物实验和临床研究进展进行论证，精选出针对雷公藤对性腺毒性有减毒增效作用的药对或小复方，总结中药配伍对雷公藤减毒增效作用的配伍规律、组方，研究一个多途径、多靶点阻断雷公藤毒副作用的中药方剂。5.4研制外用制剂积极开发和研制雷公藤外用制剂，对推动中医内病外治理论的发展、提高雷公藤制剂疗效、降低毒副作用具有重要作用。综上所述，随着雷公藤