帕金森病神经保护治疗

帕金森病神经保护治疗的挑战1帕金森病神经保护治疗5/8/2024什么是帕金森病的神经保护？01PD神经保护研究及其挑战02PD神经保护研究的展望03目录2帕金森病神经保护治疗5/8/2024帕金森病病理—宏观A:

在脑干矢状面中延髓(R)、中缝(I)、尾状(C)和中脑横切面的MRI成像B:

中缝横切面MRI。箭头显示了第三颅神经纤维的出现正常帕金森病正常的黑质黑质色素减少DamierP,etal.Brain.1999Aug;122(Pt8):1421-36.3帕金森病神经保护治疗5/8/2024色素性多巴胺能神经元丢失帕金森病病理—微观GibbWR,etal.NeuropatholApplNeurobiol.1989Jan-Feb;15(1):27-44.正常黑质正常黑质细胞变性帕金森病病理特征：路易小体4帕金森病神经保护治疗5/8/2024rnSNpc：黑质致密部;SNpl：黑质侧部;A8：多巴胺能集团A8;rn：红核;PGS：中脑导水管周围灰质;cp：小脑脚;CGS：中央灰质人脑切片酪氨酸羟化酶染色神经元死亡与运动症状HirschE,etal.Nature.1988Jul28;334(6180):345-8.SNpcSNplA8cpPGSSNpcSNplrnA8cpCGS正常帕金森病5帕金森病神经保护治疗5/8/2024帕金森病细胞死亡健康的DA神经元细胞程序性死亡自由基铁一氧化氮兴奋性毒性凝血因子I的缺失蛋白酶体的抑制作用激活信号遗传

环境?受损的DA神经元DA：多巴胺CourtesyofAndreasHartmann,MD,INSERMU679,HôpitaldelaPitié-Salpêtrière,Paris,France神经胶质因素炎症凋亡的DA神经元6帕金森病神经保护治疗5/8/2024神经保护—定义SchapiraAH,etal.BMJ.1999Jan30;318(7179):311-4..神经保护(疾病修饰)A神经救援B神经修复(非神经保护)C防止进一步的神经细胞死亡，以延缓或阻止疾病的进展并不影响其潜在的病理生理生化机制促使垂死神经元复苏增加多巴胺能神经元数量细胞移植神经生长因子7帕金森病神经保护治疗5/8/2024帕金森病的神经保护神经救援

(红线)恢复垂死神经元细胞的正常功能持续治疗会减轻年龄相关的神经元丢失SchapiraAH,etal.BMJ.1999Jan30;318(7179):311-4..剩余黑质神经元百分比临床表现阈诊断神经保护

(绿线)防止进一步的神经元丢失，除了年龄相关的丢失8帕金森病神经保护治疗5/8/2024帕金森病神经保护的可能途径帕金森病病因和致病因素和可能的神经保护方法COX-2：环氧化酶-2

GDNF：胶质源性神经营养因子NMDA:N-甲基-D-天冬氨酸基因因素环境因素基因-环境相互作用病因学抗氧化剂(如维生素E、维生素C、铁螯合剂)单胺氧化酶B抑制剂(如司来吉兰、雷沙吉兰)生物制剂(如辅酶Q10)抗谷氨酸药物(如NMDA受体拮抗剂)钙通道阻滞药抗炎药(如COX-2抑制剂)蛋白酶体增强热休克蛋白营养因子(如GDNF培育)抗细胞凋亡药物(如多巴胺受体激动剂,细胞凋亡蛋白酶抑制剂,丙炔胺)蛋白处理功能障碍路，易小体形成神经功能紊乱细胞凋亡氧化应激线粒体功能障碍兴奋毒性炎症发病机理SchapiraAH,OlanowCW.JAMA2004;291:358-64.9帕金森病神经保护治疗5/8/2024帕金森病神经保护的可能靶点AlDakheelA,etal.Neurotherapeutics.2014Jan;11(1):6-23.活化的小胶质细胞谷氨酸NMDA受体Cav1,3通道炎性细胞分裂自由基LRRK2活性兴奋毒性的途径细胞色素C的释放线粒体功能紊乱半胱天冬酶活性氧化应激JNK通路的激活神经功能障碍&死亡氧化应激促生存信号通路α-syn错误折叠α-syn积累毒性α-syn低聚物神经营养因子(如GDNF)α-syn朊病毒的传播GDNF受体α-syn：α-突触核蛋白；ROS：活性氧；LRRK2：富亮氨酸重复激酶2；GFRα：GDNF家族受体α10帕金森病神经保护治疗5/8/2024PD神经保护研究及其挑战02什么是帕金森病的神经保护？01PD神经保护研究的展望03目录11帕金森病神经保护治疗5/8/2024帕金森病存在显著的异质性，不同的发病机制、发病年龄、不同的疾病亚型均可能影响疾病进展常用的患者招募方法是选择特定疾病阶段，如新诊未治疗患者或经治疗症状稳定的患者，但这样的患者招募对疾病修饰研究各有优缺点挑战1—神经保护研究适宜患者选择AthaudaD,FoltynieT.ParkinsonismRelatDisord.2016Nov;32:1-11.新诊未治疗患者经治疗症状稳定的患者优势优势疾病“早期”——更多可挽救的神经元群体没有症状控制药物的混杂效应最小的临床波动易于识别和招募试验失能的临床变化更容易被评定量表检测不太可能招募不是特发性帕金森病的患者劣势劣势人数少，招聘慢，导致更大的费用在基线处有更大程度失能的患者，其“未治疗的”耐受窗更短，检测疾病修饰效果的机会变窄让逐渐失能的患者维持安慰剂治疗是不道德的患者失能加重导致退出率增加退出将导致数据分析困难有非典型帕金森森氏症患者的风险(和其他疾病)——10%临床诊断早期的PD患者有SWEDD*，这些人多数不会发展为PD临床评定量表检测早期PD残疾变化和建立地板效应不敏感临床进展的异质性药物对症状的影响临床波动和药物的可变反应使纵向评估困难用临床评估量表如UPDRS评估晚期失能的变化比较困难在安慰剂试验中，安慰剂效应可能会增加晚期神经退行性疾病可能意味着任何神经保护疗法可能太少太晚晚期患者存在更多共病，可能会阻碍长期的纵向评估临床进展的异质性疾病修饰试验临床患者的适应性‡扫描未显示多巴胺能缺失12帕金森病神经保护治疗5/8/2024挑战2—神经保护研究设计洗进和洗脱分析长期随访研究延迟起始疾病进展生物标志物时间-事件评估神经保护研究McGheeDJ,etal.BMCNeurol.2016Jun16;16:92.现有的神经保护研究设计13帕金森病神经保护治疗5/8/2024洗脱型设计及其局限性AthaudaD,FoltynieT.ParkinsonismRelatDisord.2016Nov;32:1-11.安慰剂药物失能第一阶段第二阶段洗脱期固定时间点重复评估时间洗脱后可能的结果安慰剂药物安慰剂药物安慰剂药物疾病修饰持续改善斜率不趋同症状疗效药物与安慰剂交汇持久作用变短不确定斜率趋同可能预示长期持久症状疗效很难确定撤药时间需要长时间的洗脱期以确保任何可能的症状益处的损失未经治疗的患者接受长时间洗脱是不道德的，可能造成高退出率可能导致显著的lessebo效应*，从而稀释结果在快速下降的人群中可能出现差别偏倚同时具有症状改善和疾病修饰作用的药物可能对所得数据难以解释洗脱型设计局限性*lessebo效应：使用活性药物治疗的患者，因考虑到其可能被分配到安慰剂组，而造成其临床效果小于药物实际疗效14帕金森病神经保护治疗5/8/2024入组361例安慰剂90例完成试验70例左旋多巴150mg/d92例左旋多巴300mg/d88例左旋多巴600mg/d91例完成试验78例完成试验82例完成试验81例随访42周，其中，用药40周，后停药2周。所以患者在基线及第3，9，24，40，41，42周进行UPDRS评分。142例患者在基线及第40周进行SPECT检查。FahnS,etal.NEnglJMed2004;351:2498-508.

ParkinsonStudyGroup.JAMA2002;287:1653-61.随访42周左旋多巴和神经退行性病变—ELLDOPA研究15帕金森病神经保护治疗5/8/2024FahnS,etal.NEnglJMed2004;351:2498-508.

ParkinsonStudyGroup.JAMA2002;287:1653-61.纹状体摄取123I-β-CIT的改变％

CALM-CITvs.ELLDOPACIT第40周时与基线相比

一项纳入361例早期PD患者的随机、双盲、安慰剂对照研究。在142例患者中进行神经影像学研究，利用123I--CIT

SPECT来衡量纹状体多巴胺转运体(DAT)浓度-8-6-4-2024681012-22610141822263034384246周总UPDRS从基线的变化安慰剂150mg300mg600mgELLDOPA–UPDRS变化观察42周(40周用药期及2周停药期)*注：结果排除了基线扫描时显示无多巴胺能不足的患者P<0.05左旋多巴和神经退行性病变—ELLDOPA研究16帕金森病神经保护治疗5/8/2024司来吉兰的神经保护作用据—DATATOP研究DATATOP研究是早期阐述司来吉兰具有神经保护作用的研究研究纳入800例未接受治疗的早期PD患者，随机接受司来吉兰(5mg,bid)、维生素E(2000U/d)、司来吉兰+维生素E或安慰剂治疗研究终点是根据UPDRS评分决定是否加用左旋多巴治疗结果显示：司来吉兰组左旋多巴应用时间明显延迟(HR0.50,95%CI:0.41-0.62,P<0.001)，司来吉兰需要左旋多巴的时间延迟约9个月Parkinson

StudyGroup,etal.NEnglJMed.1993Jan21;328(3):176-83.到达终点概率随机后月份安慰剂维生素E和安慰剂司来吉兰和安慰剂司来吉兰和维生素E安慰剂199164102503维生素E和安慰剂202165109480司来吉兰和安慰剂202181153813司来吉兰和维生素E19718414372817帕金森病神经保护治疗5/8/2024司来吉兰的神经保护作用证据—DATATOP研究JNeurolNeurosurgPsychiatry1994；57：217-220损伤损伤损伤阈值阈值阈值均值均值均值对DATATOP研究的鉴定再评估结果显示：延迟左旋多巴使用，是直接的治疗疗效，而非神经保护作用所致18帕金森病神经保护治疗5/8/2024延迟起始型设计及其局限性AthaudaD,FoltynieT.ParkinsonismRelatDisord.2016Nov;32:1-11.残疾延迟起始早期起始安慰剂延迟起始型设计活性药物活性药物固定时点重复评估时间阶段1阶段2延迟起始早期起始阶段2后的可能结局疾病修饰早期起始组持续改善延迟起始早期起始症状影响早期起始组阶段2无改善阶段1必须足够长，以便检测疾病修饰作用安慰剂组维持期未经治疗患者可能导致高退出率退出可能导致微进展患者的过度表征需要复杂的统计学方法来体现因患者退出导致不完整的数据阶段2可能影响患者和评估者的“双盲”状态延迟起始型设计局限性19帕金森病神经保护治疗5/8/2024普拉克索的神经保护作用—CALM-PD研究1996年10月－1997年8月完成病例入组1996年10月2001年08月2000年2月－

2001年8月增加治疗选择11周－23.5月

维持原剂量添加左旋多巴10周剂量递增阶段UPDRSI-III随访48月，3月评一次QoL随访48月，6月评一次普拉克索＋左旋多巴安慰剂

1.5mg

3.0mg

4.5mg卡比多巴/左旋多巴＋普拉克索安慰剂

75mg/300mg

112.5mg/450mg

150mg/600mg运动并发症观察时间达58个月ParkinsonStudyGroup.JAMA2002;287:1653-61.20帕金森病神经保护治疗5/8/2024普拉克索的神经保护作用—CALM-PD研究早期帕金森病患者CALM-PD潜在的神经保护作用亚组分析普拉克索VS左旋多巴用123I--CITSPECT

以多巴胺转运体的丢失作为标准随访多巴胺能黑质纹状体细胞密度的丧失速率基线，第2年，3年，4年，进行SPECT检查ParkinsonStudyGroup.JAMA2002;287:1653-61.筛选376例入组301例82例进行SPECTDAT显像普拉克索42例左旋多巴40例完成试验普拉克索33例完成试验左旋多巴32例21帕金森病神经保护治疗5/8/2024CALM-PD研究：与左旋多巴起始治疗相比，普拉克索起始治疗显著减少纹状体[123I]β-CIT*摄取能力的下降P=0.004P=0.009*2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)托烷；

†单光子发射计算机断层扫描扫描间隔时间(月)纹状体[123I]-CIT*摄取自基线的平均变化(％)-30-20-1001001020304050普拉克索(n=42)左旋多巴(n=40)(39)(36)(35)(33)(39)(32)P=0.01ParkinsonStudyGroup.JAMA2002;287:1653-61.22帕金森病神经保护治疗5/8/2024罗匹尼罗的神经保护作用—REAL-PET研究4周－24月滴定剂量阶段若罗匹尼罗滴定至24mg/d症状仍控制不好，可添加左旋多巴4周剂量递增阶段第4周及第24周进行PET扫描。UPDRSIII/IV随访24月，基线及第1,3,6,12,18,24月侧一次:CGI随访12月；罗匹尼罗0.75mg-3.0mg/d＋左旋多巴安慰剂

左旋多巴50mg-300mg/d＋罗匹尼罗安慰剂罗匹尼罗3.0mg-24mg/d＋左旋多巴安慰剂

左旋多巴300mg-1000mg/d＋罗匹尼罗安慰剂WhoneAL,etal.AnnNeurol.2003Jul;54(1):93-101.N=87N=7523帕金森病神经保护治疗5/8/2024罗匹尼罗的神经保护作用—REAL-PET研究REAL-PET研究：治疗2年，与左旋多巴起始治疗相比，罗匹尼罗组显著减少壳核摄取能力的下降WhoneAL,etal.AnnNeurol.2003Jul;54(1):93-101.P<0.001壳核18F-多巴摄取能力24帕金森病神经保护治疗5/8/2024招募和随机化(n=404)早期起始雷沙吉兰1或2mg/d(n=266)早期起始(续)雷沙吉兰1或2mg/d(n=248)开放标签扩展早期起始组(n=198)安慰剂(n=138)延迟起始雷沙吉兰2mg/d(n=132)开放标签扩展延迟起始组(n=108)6个月6个月6个月6个月(n=114)(n=63)安慰剂对照阶段药物治疗阶段(n=380)TEMPO完成(n=360)完成剩余5.5年数据库锁定(n=177从雷沙吉兰起始开始一直坚持治疗6.5年)雷沙吉兰的神经保护证据—TEMPO研究Hauser,etal.MovementDisorders,Vol.24,No.4,2009.25帕金森病神经保护治疗5/8/2024雷沙吉兰的神经保护证据—TEMPO研究Hauser,etal.MovementDisorders,Vol.24,No.4,2009.5.5(164)2.5(272)3.5(237)4.5(206)3.0(254)4.0(222)5.0(197)01020305040607080时间，年UPDRS总评分的平均变化值改善6.0(106)0.5(404)1.5(324)1.0(378)2.0(285)0*********P<0.05**P<0.0001雷沙吉兰早期使用组雷沙吉兰延迟使用组9026帕金森病神经保护治疗5/8/2024雷沙吉兰的神经保护证据—ADAGIO研究OlanowCW,etal.NEnglJMed.2009Sep24;361(13):1268-78.1176例未接受任何抗PD药物治疗的早期PD患者1:1:1:1随机分组安慰剂安慰剂雷沙吉兰1mg/天(早期使用)雷沙吉兰2mg/天(早期使用)雷沙吉兰1mg/天(早期使用)雷沙吉兰2mg/天(早期使用)04122436424854606672随访(周)Ⅰ期36周双盲安慰剂对照期Ⅱ期36周双盲活性对照期27帕金森病神经保护治疗5/8/2024雷沙吉兰的神经保护证据—ADAGIO研究OlanowCW,etal.NEnglJMed.2009Sep24;361(13):1268-78.雷沙吉兰1mg/d早期使用可能有益雷沙吉兰2mg/d早期使用无明显获益一项双盲研究纳入1176例未治疗的帕金森病患者，随机分为雷沙吉兰早期使用(1mg或2mg治疗72周)和延迟使用组(先安慰剂36周，随后使用雷沙吉兰1mg或2mg)，评估雷沙吉兰潜在的疾病修饰作用基线0721224364860425466-3-2-1021345周UPDRS评分的平均变化值(分)早期使用(雷沙吉兰-雷沙吉兰)延迟使用(安慰剂-雷沙吉兰)A雷沙吉兰，1mg/天改善恶化0721224364860425466-3-2-1021345周UPDRS评分的平均变化值(分)早期使用(雷沙吉兰-雷沙吉兰)延迟使用(安慰剂-雷沙吉兰)B雷沙吉兰，2mg/天基线改善恶化28帕金森病神经保护治疗5/8/2024疾病修饰相关临床研究试验相关药物设计类型结果(局限性)ELLDOPA卡比多巴-左旋多巴洗脱型试验设计洗脱期不够长，不足以使左旋多巴的对症作用完全消失，因此该试验无法区分对症作用或疾病修饰作用。DATATOP司来吉兰洗脱型试验设计无法确定试验终点的延迟是源于对症作用还是疾病修饰作用，或二者均有CALM-PD普拉克索延迟开始型试验设计确认普拉克索作为早期单药治疗的神经修饰疗效TEMPOADAGIO雷沙吉兰延迟开始型试验设计早期启动雷沙吉兰1mg/日

优于晚期启动治疗，具潜在疾病修饰作用，但2mg/日未显示一致性结果1.FahnS,OakesD,ShoulsonI,etal.NEnglJMed.2004;351:2498-2508.2.HolfordNH,NuttJG.MovDisord.2011;26:569-577.3.TeoandHoTranslationalNeurodegeneration2013,2:194.ShoulsonI.AnnNeurol.1998;44(suppl1):S160-S166.5.SchapiraAH,etal.LancetNeurol201312:747–556.OlanowCW,etal.MovDisord.2008Nov15;23(15):2194-201.7.OlanowCW,et

al.NEJM.2009,361,1268–1278.2929帕金森病神经保护治疗5/8/2024挑战3—恰当研究终点的选择多巴胺能和其他神经递质系统的丢失减少替代标志物:临床评估量表(如UPDRS评分*，PDQ-39)至临床终点的时间(如需要左旋多巴治疗的时间)神经影像学(-CITSPECT†，

氟多巴PET‡)*统一帕金森病评定量表

†

单光子发射计算机断层扫描

‡正电子发射断层扫描ClarkeCE.LancetNeurol2004;3:466-74.不可能在生命体中直接评估难以与药物的症状控制疗效相区分PDQ-39在疾病早期对病情变化不敏感评估方法局限性难以与药物的症状控制疗效相区分受到患者、医生、医院等多种因素影响费用昂贵，存在适用性和规范化问题评估结果可能受到症状控制药物的影响。如ELLDOPA研究中，左旋多巴治疗组多巴胺转运体减退更快？30帕金森病神经保护治疗5/8/2024挑战4—神经保护研究需要长期随访1年2年人力物力，伦理问题(安慰剂组一直不治疗？)AthaudaD,FoltynieT.ParkinsonismRelatDisord.2016Nov;32:1-11.MohsRC,etal.AlzheimersDement.2006Jul;2(3):131-9.考虑到伦理问题和高撤药风险，帕金森病的神经保护研究典型的研究周期为6-12个月在AD领域，有观点认为无论是生物标志物或者临床评估，与安慰剂对照的疾病修饰研究应当至少1年，2年更佳？帕金森病的神经保护作用评估随访多久才合适？31帕金森病神经保护治疗5/8/2024中国指南推荐可能具有疾病修饰作用的药物药物普拉克索罗匹尼罗司来吉兰+维生素E雷沙吉兰大剂量辅酶Q10CALM-PD研究REAL-PET研究DATATOP研究ADAGIO研究Neurology.2007Jan2;68(1):20-8.循证证据疾病修饰治疗的目的是延缓疾病进展中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433.32帕金森病神经保护治疗5/8/2024PD神经保护研究的展望03什么是帕金森病的神经保护？01PD神经保护研究及其挑战02目录33帕金森病神经保护治疗5/8/2024未来的神经保护研究适宜患者选择AthaudaD,FoltynieT.ParkinsonismRelatDisord.2016Nov;32:1-11优点被认为具有更多的可挽救的DA神经元群药物的最小临床波动无混杂效应缺点招募困难“未治疗”窗可能太小以至于很难检测神经保护作用包含非IPD患者的风险小临床变化的相关性不确定样本异质性临床指标生化指标发病年龄运动表型多特征综合(年龄，UPDRS，命名流利)高水平的血清促炎性细胞因子低水平的脑脊液(CSF)ABI-42遗传标记诊断前队列未来患者分层目前对患者的选择新发未治疗的早期PD患者明显症状的PD患者确定的有症状的PD患者优点PD诊断更肯定招募难度较小残疾的临床变化更容易被检测缺点病理可能过重难以修饰对症用药的影响临床波动样本异质性GBA基因突变LRRK2突变存在发展为PD风险的患者或前驱性PD患者存在风险前驱性PD优点允许选择一个更均匀的队列相似进展率允许试验要求的样本大小更小，成本效益更高缺点标记物需要验证不能代表所有PD缺点疾病特征不完全外显结果可能不能扩展到更广泛的群体中优点同质群体类似的病理生理机制允许对靶向治疗进行检测缺点难以识别无可靠的诊前标记可用无合适的可接受终点优点最大限度的神经保护潜力纵向识别患者研究，例如PPMI，TREND，PARS34帕金森病神经保护治疗5/8/2024神经保护研究设计的改进AthaudaD,FoltynieT.ParkinsonismRelatDisord.2016Nov;32:1-11改进实验设计的可能方法无效的和自适应的试验设计可以筛选出无效的治疗，修改试验过程同时维持完整性临床试验刺激和疾病模型已成功应用于AD，可能也可以应用于PD临床试验，来评估样本大小、偏差，提高成本效益减少固有误差和改善数据汇集的可能方法改良的统计技术发展以克服DS设计的方法论问题，成功应用于ADⅢ期数据，也可应用于PD试验中使用混合模型重复测量(MMRM)法来控制1型误差可以利用移动和计算机技术来获得连续客观的数据减少患者问诊和改善招募，数据收集的易变性新的终点可能会有更多的患者相关性，以改变临床医生主导下的评定量表35帕金森病神经保护治疗5/8/2024神经保护作用评估的一些问题及解决方法结果评估问题解决方法临床评估*区分神经保护作用与症状控制疗效

延长药物洗脱

延迟起始研究神经影像学†SWEDD‡进行性核上性麻痹和多系统萎缩的辨别将误诊考虑在内的合适的样本量计算临床结果与神经保护之间缺乏相关性更大型的或更长期的研究通过一般认定的神经保护剂改进放射性核素示踪动力学重复成像以评估药物的任何差异效应所有