制药工程毕业论文-丹皮酚环糊精包合物制备工艺研究

武汉生物工程学院本科论文（设计）IV过敏类型，还可明显抑制由蛋清、甲醛、组胺、血清素、缓激肽、二甲苯和内毒素诱导的炎症。丹皮酚在美容方面也有作用，它会使皮肤色素减少，消除斑块沉积。不仅如此，丹皮酚对心脑血管方面的应用较为广泛，比如可治疗高血压等等。还可明显改善局部循环，增加免疫力等等。丹皮酚本身如果直接用于生产制药，它的水溶性不好，往往会使其制成的药品难以含有足够的丹皮酚，也发挥不出完整的疗效，所以可以将其制成包合物。将丹皮酚制成包合物后可增加其稳定性，提高其生物利用度、溶解度，促进药物稳定化降低其对胃肠道粘膜的刺激性，同时提高中药成方制剂的质量，对于实现中药现代化具有重要的现实意义。近年来，对于丹皮酚的研究也是越来越深入，从以前单一的用牡丹皮作为中药熬制，现在可将其提取出来广泛制成不同制剂，也应用到了除制药方面外的其他一些领域。本文将简要介绍丹皮酚的提取与制备，以及在制药方面和其他领域的一些应用。2丹皮酚的提取方法2.1水蒸气蒸馏法水蒸气蒸馏法是指先蒸馏挥发性组分，再将残余物加水提取。适用于提取含有挥发性成分的中草药。但提取率比醇制剂要低得多，故不是很常用。水蒸气蒸馏法可分为直接蒸汽蒸馏法、碱溶液浸泡-水蒸汽蒸馏、酸溶液浸泡-水蒸汽蒸馏、盐溶液浸-水蒸气蒸馏。研究发现，盐溶液浸-水蒸气蒸馏是蒸馏丹皮提取的最佳方法。在实际提取过程中，为了提高它在水中的溶解度，常常会加入一些有机溶剂或者表面活性剂等方法。2.2CO2超临界流体萃取法CO2超临界流体萃取法在近20年内才出现。超临界流体具有气体和液体的特性，并且超临界流体萃取过程中能量消耗较低，也不会产生较高的污染。所以适合处理高沸点和感光材料的热分解，从而得到了广泛的应用。超临界流体萃取温度低、时间短，是提取植物有效成分的一个不错的选择。2.3醇提法乙醇回流法在40℃时使用或用乙醇渗漉萃取可提取丹皮酚。此方法是现阶段提取丹皮酚的一个最常用最佳的方法。因为醇提法所用的仪器也较简单，过程也较简单，所提出来的成分含量也很高。但是因为丹皮酚的熔点低，挥发性较高，实际生产过程中很难得到不损失丹皮酚的乙醇液。而且在提取过程中，如升高加热温度，增加加热时间，相应的产量也会降低。3丹皮酚的药理作用3.1对心脑血管的作用3.1.1扩张血管在体外实验表明，丹皮酚能显著提高培养大鼠主动脉内皮细胞氧化氮合酶（eNOS）的形成。从而能够有效地抑制血管紧张素、5-羟色胺（5-HT）和其他物质对于大鼠主动脉环的收缩作用，来达到扩张血管的作用。3.1.2抗室性心律失常丹皮酚心肌细胞选择性地结合跨膜离子通道发挥抗心律失常作用。在最近几年中发现中，丹皮酚可能对钙离子通道产生抑制作用，这表明它具有钙离子拮抗剂，也表明丹皮酚的抗心律失常作用和钙通道有着重要的内部关系，是阻挡钙通道电流对其抗心律失常作用的主要机制之一。目前，丹皮酚对于抗室性心律失常已经得到了广泛的应用，并且应用前景也更加广阔。3.1.3抗动脉粥样硬化丹皮酚能显著降低动脉粥样硬化、总胆固醇等。不仅如此，还能够降低低密度脂蛋白LDL水平。还在延迟动脉粥样硬化的进展方面有很大的影响。能够显著减少主动脉斑块面积和内膜泡沫细胞和内膜厚度比，延缓高脂饮食诱导的大鼠动脉粥样硬化进程[4-6]。3.1.4抗心肌缺血或再灌注损伤芍药苷和丹皮酚结合（术前1小时服用10毫克/千克）能显著减少所造成的梗死面积，改善动物的血流动力学参数。实验表明，使用丹皮酚能促使侧枝循环缺血边境地区的开放，改善脑血流的半影，有利于促进脑组织功能恢复。所以丹皮酚可明显抗心肌缺血或者是再灌注损伤。3.1.5抗血栓和抗高血压作用丹皮酚降压作用与其结构中酮基有关，除去羟基后则降压作用减弱。丹皮酚在降低全血中的浓度，减少了血细胞比容、红细胞的聚集和血小板粘附，提高红细胞的变形能力等有着显著作用。3.2抗过敏与消炎3.2.1抗过敏丹皮酚有明显的抗过敏作用，因为它能够抑制嗜酸性粒细胞的产生。而这种细胞是过敏性疾病发病机制的关键所在。丹皮酚可以显著降低肿瘤坏死因子。丹皮酚能抑制腹膜肥大细胞释放组胺，而削弱了抗CD40单克隆抗体激活B细胞合成LGE、白细胞介素、肿瘤坏死因子[7-9]合成的减少了表达。丹皮酚具有抗I型过敏反应作用，可应用于过敏性休克的治疗[10]。3.2.2抗炎作用因为发生动脉粥样硬化本身是血管壁的慢性炎症过程，丹皮酚对于心血管和脑血管疾病的预防有明显作用。此外，关节滑膜细胞肿瘤坏死因子与白细胞介素的合成，对丹皮酚的剂量产生依赖性，故对关节滑膜炎症有减轻作用。它能够选择性地抑制溶血活性；故可以间接地抑制炎症。所以可以起到抗炎抑菌的作用[11-13]。3.3抗肿瘤作用丹皮酚具有较强的抗肿瘤活性，并显示出良好的剂量依赖性，而对细胞增殖也有显著作用。丹皮酚具有时间效应，在一定作用时间内，时间越长，抑制越强烈。研究表明，抗肿瘤作用可能与抑制肿瘤细胞的凋亡有关。丹皮酚抗肿瘤表现在直接抑制肿瘤细胞生长的作用上。3.4降血糖丹皮酚呈时间-剂量依赖性抑制糖尿病大鼠磷酸烯醇丙酮酸羧化酶（PEPCK）的转录，从而削弱糖异生的过程。它没有其它的细胞毒性作用，也不受胰岛素抵抗。它能够阻止小肠上皮细胞[14-15]对葡萄糖的吸收，与此同时，还可以促进脂肪细胞，加大对葡萄糖的吸收，以此来降低血糖水平。3.5增强免疫力作用丹皮酚可以提高免疫力的功能，并能增强机体的非特异性免疫功能[16-18]。3.6促进微循环作用丹皮酚有促进微循环的作用，比如说对血液流变有着作用。它主要表现在降低全血表观粘度，降低血细胞比容等方面。同时在减少红细胞聚集和血小板粘附方面也有着某些影响，从而使得红细胞变形显著增强。3.7抑制皮肤色素生成现阶段，丹皮酚的应用不仅仅能够应用在制药方面，在美容方面，丹皮酚也能够起一定的作用。使用丹皮酚能够抑制皮肤色素，具有美白的功效，还可以消除斑块淤积。所以说在现阶段丹皮酚的应用已经不再局限于制药了，在食品、美容方面的功效都开始得到了研究，并且取得了良好的成绩。3.8抗氧化作用丹皮酚除主要应用于制药，而且还因为作为苯酚衍生物具有显著的抗氧化作用，并应用在新鲜水果和蔬菜保存中。丹皮酚及其体外抗氧化剂的实验发现丹皮酚磺化和磺化丹皮酚有较强的清除氧和过氧化反氢，紫外线诱发膜降脂氧化度红血细胞（RBC）的溶血活性。维生素C的降解和失水，能减少存储和发霉的水果失重率，并保持果实的贮藏细胞SOD的活性，在果品贮藏在保存过程中抑制微生物的生长。4丹皮酚及其复方制剂的临床应用在最初，丹皮酚的剂型只有单一的汤剂，只能单单用煎煮法应用，但是用煎煮法制成的汤剂不仅需要熬制时间长，而且容易破坏一些有效成分，所以现阶段在其他剂型的研究上也渐渐深入。现在丹皮酚的剂型早已经突破了传统的汤剂，改革后的剂型基本满足了临床需要且疗效确切，未见明显毒副作用。丹皮酚的一些新剂型也正处于实验研究阶段，或者已经进入了新药临床评估阶段。目前丹皮酚注射剂是临床应用的主要剂型。4.1注射液丹皮酚注射液具有抗细菌性炎症，抑制多种细菌和真菌，并且可以显著减少炎症等。4.2口服液双丹口服液为中药四类新药，由丹参、牡丹皮等组方而成，对治疗冠心病、高血压都具有很好的疗效，该药无明显毒副作用，价格也较低廉，便于服用与携带，可作为临床防治冠心病心绞痛的普及药物。4.3软膏剂与凝胶剂丹皮酚软膏治疗风湿，胃痛和其他疼痛，治疗湿疹，特异性皮炎等症。丹皮酚水溶性差、易挥发。在实际生产过程中，将其制成软膏剂或凝胶剂，会降低药物的挥发性，也会提高药物的溶解性和稳定性。在一定程度下，也会提高病人的舒适度。5丹皮酚包合物研究进展最常用的包合材料是在制剂中加入环糊精及其衍生物。包合物是指全部或部分地包含在孔中，一个特殊的复杂的形成另一个分子的分子。包合配合物由主分子和客体分子的两种组分组成，主分子即是包合材料，具有一定的空穴结构，足以将客分子（药物）容纳在内，通常按1:1比例形成分子囊[19-20]。5.1丹皮酚包合物在中药制剂中的作用5.1.1增加丹皮酚的稳定性丹皮酚水溶性差，并且容易挥发，容易受热、光、空气和化学环境的影响，会失去了部分或全部疗效。将其与β-CD包合会使药物的功效起到一定的保护效力，稳定药物的效果。在中国传统医药中常用β-CD包合挥发油，以防止生产和储存过程中蒸发，升华，氧化变质。除了挥发油、丹皮酚以外，还有其他一些易挥发的药物和一些易受环境影响的一些药物均可以将其制成包合物，来达到尽可能完全发挥其功效的作用。5.1.2提高丹皮酚的生物利用度丹皮酚与环糊精形成包合物以后，它的各方面功能都可以得到明显的提高。在进入体内以后，都会被尽可能多的完全吸收。会改善其水溶性差，易挥发等特点，制成包合物后，各方面的性能都会显著提高，生物利用度也高。5.2包合物的其他作用5.2.1掩盖不良气味一些药物的不良异味，会直接影响患者情绪，使患者难以下咽。对于婴幼儿、老年人和一些对气味敏感的人群来说，往往气味会影响他们服用药物。而将其制成包合物会使药物的不良臭味减轻或消除，对于人们来说，也会更易于被接受。5.2.2使液体药物固体化中国医学的许多挥发性组分在治疗中有重要作用，可用β-CD包合挥发油成粉，制成粉剂，颗粒剂，片剂，硬胶囊剂的配方，不仅方便了生产，而且还使剂量准确。对于一些特殊环境，往往携带液体药品不太方便，而且一般都比较厚重，将其固体化后，还有利于保存和携带。5.3丹皮酚包合物生产工艺的研究进展5.3.1制备方法目前比较成功的制备β-CD包合物是饱和溶液法、研磨和超声波方法，尤其是饱和溶液法更普遍。研磨法是将β-CD先与一定比例的水混合，再加入被包合的对象，研磨，使其充分均匀混合成糊状，低温干燥后加入有机溶剂，干燥即可。除了此之外，还有饱和溶液法等，饱和水溶液法是将丹皮酚无水乙醇缓慢滴加到β-环糊精的溶液精饱和溶液，水浴和搅拌一段时间，取出内置冰箱制冷24小时结晶，过滤，干燥包合物。5.3.2包合物条件包合条件对于包合率来说往往起着重要的作用。不同的包合条件往往对应的包合率有着较大的差异，在实际实验过程中，一般情况下，都要对包合条件进行严格的分析，还可查阅一些文献资料，来选择最适合的条件。一般情况下，主客体比、混合时间、温度、搅拌速度、反应的pH值、水、干燥温度等都对于包含率有一定的影响。5.4β-CD包合物检测方法的研究进展5.4.1薄层层析法将β-CD及β-CD包合物分别制备成饱和水溶液。分别点样于硅胶G板，以展开剂展开，用显色剂显色，如果β-CD与β-CD包合物在原点末被展开，就可以证明形成了稳定的包合物。5.4.2相溶解度法此类方法主要是根据物质在被包合前后的溶解度不同来判断的。难溶性物质包合后溶解度增加，通过测定药物在不同浓度的β-CD溶液中的溶解度，就可以判断是否形成了包合物。5.4.3X-射线衍射法使用结晶药物的X射线衍射特性的改变是改变的识别特征。一般情况下，药物的结晶程度高的情况下和环糊精包合有比较强的特征衍射峰，结晶度降低或消失，在X射线衍射图的特征衍射峰会相应消失或减少。6结语近年来，对丹皮酚的开发和对丹皮酚药理作用的研究越来越得到重视，研究也越来越深入。在现实生活中，对丹皮酚的应用也越来越多。在早期，丹皮酚的应用仅仅局限于制药方面，将牡丹皮用煎煮法进行应用，但是现在研究发现，丹皮酚水溶性差且易挥发，用煎煮法提取丹皮酚，丹皮酚的含量会明显下降。现阶段，可以利用新技术将其进行包合，可以明显提高溶出速率，提高生物利用度，使丹皮酚的应用得到了明显的提高。在今后，对于丹皮酚的药理作用会得到更加广泛的开发与利用，对丹皮酚环糊精包合物所产生的独特作用也会应用于各个领域。参考文献[1]许玲，金传山，吴德玲.不同产地牡丹皮饮片质量评价［J］.安徽中医学院学报，2012,31(3):64-66[2]武海军，徐继辉，李月玲，等.丹皮酚的抗炎作用研究［J］.包头医学院学报，2008,24(3):238-239[3]王学军，刘建利，王江凯.丹皮酚衍生物的合成及抗肿瘤细胞增殖研究［J］.药学学报，2012,47(2):72-76[4]陶钥，孙建方，马鹏程.丹皮酚及雷公藤内脂醇的抗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