B细胞及其介导的细胞免疫应答

B细胞在骨髓分化发育过程中的主要事件功能性B细胞（抗原）受体的表达自身免疫耐受形成1B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024适应免疫应答细胞抗原识别受体的表达特点：克隆分布

不同的淋巴细胞克隆表达不同的抗原识别受体B细胞特异识别天然大分子抗原上的抗原表位T细胞不能直接识别蛋白质抗原上的抗原表位，识别p-MHC2B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024sIg和mIg3B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024第22号染色体长臂第2号染色体长臂第14号染色体长臂人BCR重链和轻链的胚系基因结构示意图可变区基因片段恒定区C基因片段4B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024Ig基因的基因重排

Ig基因重排示意图H链可变区发生V－D－J重排

L链可变区V－J重排。L链重排过程中，首先优先进行k链的重排，若k链重排失败，则随即进行l链重排5B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024人Ig多样性产生的机制多样性机制 H l

k

多胚系基因数（功能性） V 40 30 40 D 25 0 0 J 6 4 5 组合多样性

6x103 1.2

102 2

102 连接多样性

密码子错位 + + +

读框移码 + + + N-region + - - 体细胞高突变

+ + + V区基因组合多样性1.9

106

连接多样性 3

107

总计 ～1014 6B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024IgV、D、J基因片段随机组合多样性V、D、J基因片段随机连接多样性

体细胞高频突变

地点：滤泡生发中心方式：点突变热点部位：CDR——亲和力成熟7B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024B细胞的发育分化

祖B细胞重链基因

D-J重排→

V-DJ重排表达

链表达轻链骨髓

大前B细胞表达

链表达preB受体

(:5/VpreB)

表达CD79a和

CD79b未成熟B细胞结合自身抗原克隆删除中枢免疫耐受

小前B细胞表达

链轻链基因

V-J重排成熟B细胞

表达

/

链表达轻链mIgMmIgDmIgM受体编辑成为非ARB输向外周B细胞库↓BCR克隆无能免疫忽视8B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024《NATUREREVIEWSIMMUNOLOGY2005；5：p230-》9B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024B细胞介导的特异性免疫应答B细胞活化的调控机制B细胞介导的体液免疫抗体的结构和功能10B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024

B细胞活化的调控机制B细胞的抗原识别系统B细胞抗原识别后的信号转导B细胞激活后信号转导的负性调控机制B细胞活化异常与免疫疾病11B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024

B细胞的抗原识别系统BCR复合物B细胞活化共受体复合物（coreceptorcomplex）其他辅助分子12B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024B细胞抗原受体复合物mIg——抗原识别

单体

Ig

/Ig

——传递抗原刺激B细胞的活化信号

BCR复合物共同完成对抗原的识别及信号转导13B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024sIg和mIg14B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024IgMJ链IgM分泌型IgM膜型IgMmIgM

IgaIgb

Iga

IgbS-SS-SS-SS-SS-S15B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024不同发育和分化阶段B细胞的BCR中的mIg有不同的类别：不成熟B细胞为mIgM；naive

B细胞其mIg主要为mIgM和mIgD；在抗原刺激下，B细胞激活,增殖和终末分化为浆细胞，浆细胞膜不表达mIg。16B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024免疫球蛋白

B细胞表面的BCR，和B细胞活化、增殖和分化成的浆细胞所分泌的抗体，抗原特异性相同（识别同一个抗原），多了跨膜区和胞浆区

BCR表达于B细胞表面，识别抗原，传递B细胞活化信号，抗原特异性B细胞活化、增殖分化成浆细胞，分泌抗体，抗体与抗原特异性结合，清除抗原

BCR是抗原识别受体；抗体是体液免疫的效应分子17B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024BCR介导的抗原内吞抗原加工和提呈（MHC

II类分子提呈途径）T细胞识别抗原TD-AgT细胞表位B细胞表位BCR识别抗原18B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024通过结合抗原补体复合结构中的C3裂解片段C3d、C3dg，共受体复合物与BCR交联成簇，CD19胞质区酪氨酸磷酸化，进一步招募和结合Src家族如Lyn，以及PI3K等多种激酶，放大抗原刺激BCR信号,增强B细胞对抗原刺激的敏感性19B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024其他辅助分子CD45

CD45磷酸酶通过作用于SrcPTKC端调节区505位磷酸化的酪氨酸残基脱磷酸化，解除SrcPTK的抑制状态，调控SrcPTK活性

CD40

CD40配体表达于活化T细胞表面,CD40-CD40L相互作用给予B细胞活化第二信号，对B细胞分化和抗体产生以及类别转换有重要作用20B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024B细胞和T细胞抗原识别结构的主要成分的比较21B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024

B细胞活化的调控机制B细胞的抗原识别系统B细胞抗原识别后的信号转导B细胞激活后信号转导的负性调控机制B细胞活化异常与免疫疾病22B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024《TrendsinImmunology31(2010)205–211》200to500AngstromsTD-AgTI-Ag蛋白质抗原多糖、糖脂、核酸抗原23B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024B细胞激活后的胞内信号转导:磷脂酰肌醇途径、PI3K激活PKC途径以及Ras-MAPK途径参与B细胞激活后跨膜信号转导的SrcPTK家族成员主要包括LYN、FYN、BLK、LCK抗原结合导致受体交联成簇，启动B细胞的跨膜转导24B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/202425B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024B细胞抗原识别后的信号转导抗原结合导致受体交联成簇，启动B细胞的跨膜转导参与B细胞激活后跨膜信号转导的SrcPTK家族成员LYN、FYN、BLK、LCKB细胞激活后的胞内信号转导途径

磷脂酰肌醇途径、PI3K激活PKC途径以及Ras-MAPK途径26B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024B细胞激活后信号转导的负性调控机制CD22分子介导的负性调控Fc

RIIb受体介导的负性调控B10B细胞介导的负性调控27B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024CD22胞质区ITIM，可结合带有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1；SHP-1能够作用于邻近的信号转导复合物上的pY脱磷酸化，是B细胞活化中的抑制性受体28B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024抗BCR独特型抗体（抗抗体，IgG）或抗原抗体复合物通过交联BCR和Fc

RII-B分子抑制B细胞增殖；产生抗抗体的前提必须是BCR或相应抗体分子大量出现（超过免疫系统感知阈值、以特定独特型为表位的自身抗原，产生相应的抗BCR抗体），这只能是B细胞充分激活的结果B细胞表面的FcgRII-B29B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024B细胞活化异常与免疫疾病免疫缺陷超敏反应自身免疫性疾病促肿瘤生长30B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024B细胞介导的特异性免疫应答B细胞活化的调控机制

B细胞介导的体液免疫抗体的结构和功能31B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024B细胞介导的特异性免疫B细胞对TD-Ag的免疫应答

B细胞对TI-Ag的免疫应答体液免疫应答抗体产生的一般规律体液免疫应答的效应机制32B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024B细胞对TD-Ag的免疫应答TD-Ag

B细胞对TD-Ag的免疫应答过程

T-B细胞间的相互作用应答产生的效应和结局33B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024TD-Ag在刺激B细胞产生抗体时依赖于T细胞辅助胸腺依赖性抗原

(thymusdependentantigen,TD-Ag)T细胞分泌细胞因子促进B细胞的增殖和分化

CD40-CD40L提供B细胞活化第二信号病原体的蛋白质多为TD-AgB细胞对TD-Ag的免疫应答应答产生的效应和结局分化为长寿浆细胞，产生高亲和力的抗体，发生抗体的类别转换，帮助机体有效清除外来抗原。形成记忆B细胞，介导再次免疫应答，在较长时间内保护机体免于同一抗原的再次入侵34B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024B细胞对TD-Ag的免疫应答过程成熟淋巴细胞定居淋巴滤泡

TD-Ag的获取与识别结合抗原的B细胞向T细胞区移动分化为滤泡外浆细胞（extrafollicularplasmacell）分化为生发中心B细胞和长寿的浆细胞（long

livedplasmacell）35B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024淋巴结结构和细胞组成实质皮质髓窦和髓索：

B/T细胞、大量浆细胞、网状细胞和巨噬细胞副皮质区（胸腺依赖区——T细胞定居场所）

T细胞、巨噬细胞、并指状树突状细胞

HEV浅皮质（胸腺非依赖区——B细胞定居场所）

淋巴滤泡（生发中心）

B细胞、滤泡树突状细胞、CD4＋T细胞中央髓质36B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024PALS——T细胞区

大量T细胞、少量M

和DC淋巴小结——B细胞区

大量B细胞、少量M

、FDC

初级淋巴滤泡

次级淋巴滤泡边缘窦（MS）

淋巴细胞、Ag由血液进入淋巴组织的重要通道脾脏37B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024滤泡树突状细胞（FDC）高表达CD21、FcR+；MHCII类分子（-），无吞噬作用

FDC树突上的串珠样小体（iccosome）,达数周-数年，供B细胞识别；B细胞可内化串珠样小体，加工后抗原提呈给Th细胞B淋巴细胞串珠样树突38B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024淋巴结——组织中经引流淋巴液而来的抗原（DC-associatedantigen/cellfreeantigen）产生免疫应答的场所脾脏——对血源性抗原产生免疫应答的场所39B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024抗原呈递形式：intactnativeconformationandisnotprocessedbyAPC40B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024结合抗原的B细胞向T细胞区移动41B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024B细胞以MHCII类途径将抗原提呈给T细胞T细胞来源细胞因子作用下，促进B细胞活化、增殖和分化123Th细胞给予B细胞活化的第二信号42B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024KeyBcelldecisionsafterantigenexposure《natureimmunology2010;11:p681-》43B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024滤泡外浆细胞分化途径

部分活化的B细胞，其趋化因子受体的表达发生变化，不表达CCR5而表达EBI2和CXCR4，离开T细胞区域，迁移到滤泡外区域如淋巴结髓索，增殖并分化为早期浆细胞，形成原发灶，快速产生抗体，以IgM为主，为机体抗感染免疫提供早期防御44B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024滤泡生发中心的长寿浆细胞分化途径T-B细胞的相互作用，使部分激活的Th细胞表达CXCR5，进入淋巴滤泡，分化为Tfh;活化的B细胞下调表达CCR7，表达CXCR5和CXCR4，进入淋巴滤泡，继续增殖分裂，形成生发中心；生发中心B细胞在Tfh帮助下，B细胞的抗体基因可变区高频率点突变和抗原选择的抗体亲和力成熟，以及抗体类别转化，产生高亲和力抗体的浆细胞和记忆B细胞；高亲和力抗体的浆细胞迁移至骨髓45B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024B细胞对蛋白质抗原的免疫应答，T细胞的辅助必不可少

（CD40L-CD40andcytokines）上调表达共刺激分子CD80/CD86驱动B细胞活化，克隆扩增，形成淋巴滤泡生发中心合成AID（activationinduceddeaminase）

体细胞高频突变、类别转换

46B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024记忆性B细胞和浆细胞形成分裂速度降低或停止

FDC

活化的Th细胞

Ig类别转换、抗体亲和力成熟每6-8h分裂一次

体细胞高频突变（1/1000bp）生发中心细胞阶段生发中心母细胞（centroblast）阶段B细胞分化各阶段生发中心的形成47B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024Tfh效应——辅助体液免疫应答Tfh辅助B细胞增殖形成生发中心、浆细胞分化、抗体类别转换和抗体亲和力成熟48B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024B细胞对TD-Ag的免疫应答

TD-Ag

B细胞对TD-Ag的免疫应答过程

T-B细胞间的相互作用应答产生的效应和结局49B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024B细胞在生发中心的发育记忆性B细胞和浆细胞形成分裂速度降低或停止

FDC

活化的Th细胞

Ig类别转换、受体编辑暗区

（darkzone）明区

（lightzone）每6-8h分裂一次

体细胞高频突变（1/1000bp）生发中心细胞（centrocyte)阶段生发中心母细胞（centroblast）阶段极化移动B细胞分化各阶段B细胞50B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024

生发中心母细胞

DNA高频率点突变

常见于IgV区的3个CDR区，尤其是CDR3区抗原刺激和Th细胞

产生表达不同亲和力的BCR

高亲和力抗原受体B细胞

自身反应性B细胞体细胞高频突变（somatichypermutation）51B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024AID介导的体细胞超突变机制52B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024抗体亲和力成熟（affinitymaturation）

Ig可变区基因点突变可使一个B细胞克隆增殖形成具有不同的结合抗原亲和力的B细胞克隆。抗原量减少时，只有那些表达高亲和力抗原受体的B细胞，才能有效的竞争结合FDC表面的抗原，进一步分化，避免发生凋亡。抗原在生发中心对表达高亲和力抗原受体B细胞选择的结果体液免应答进程中，伴随抗原逐渐被清除，抗体亲和力逐渐增强53B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024Ig的类别转换（classswitching）

或同种型转换（isotypeswitching）

B细胞受抗原刺激，活化并克隆增殖过程中，B细胞及其子代细胞Ig可变区基因不变，C区基因发生重排。

每个B细胞开始时一般均表达mIgM，在免疫应答中首先分泌IgM，随后可表达膜型和分泌型IgG、IgA、IgE；分泌型IgD少见

Ig可变区相同而类别发生变化的过程

受CD40-CD40L和Th细胞分泌的细胞因子（体现了不同性质的抗原）调控54B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024Ig类别转换过程中两个转换区（s区）形成环状分子而环出，完成由IgMIgG3类别转换。Ig类别转换遗传基础：可变区与不同重链恒定区C基因的重排完成重排的可变区基因SignalsfromhelperTcells

(CD40Landcytokines)55B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024AID攻击免疫球蛋白基因产生CSR56B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024Th细胞分泌的细胞因子促进Ig的类别转换小鼠57B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024Ig的类别转换意义不同类别Ig，发挥不同的效应功能，有效清除不同的感染性抗原。58B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024CD40-CD40LAID

(activationinduceddeaminase)高IgM综合征59B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/202460B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024B细胞的活化和分化骨髓，

在较长时间范围内持续产生抗体血液，参与再循环61B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024对大多数蛋白质抗原的免疫应答需要T-B细胞的相互作用：

(1)识别阶段：T、B细胞分别识别一个抗原的T细胞表位和B细胞表位（physicallink）

(2)活化阶段：提供第二信号、细胞因子

(3)克隆增殖分化阶段：淋巴滤泡生发中心形成（Th）

生发中心形成

体细胞高频突变和亲和力成熟抗体类别转换记忆性B细胞62B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024TI抗原的定义TI-Ag（thymus-independentAg;胸腺非依赖性抗原）许多非蛋白质抗原，无需抗原特异性T细胞辅助，能刺激初始B细胞产生应答；细菌多糖、多聚蛋白质及脂多糖等。63B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024TI-1抗原（B细胞丝裂原）：

抗原成分：细菌胞壁成分如LPS，具有有丝分裂原成分

作用机制：与BCR和丝裂原受体TLR4结合，引起细胞增殖和

分化根据激活B细胞的方式：TI-1和TI-2AgTI抗原的分类及作用特点TI-2抗原：

抗原成分：细菌胞壁、荚膜多糖、聚合鞭毛素

结构特征：带有高度重复抗原表位

作用机制：集聚和交联抗原特异的成熟B细胞mIg分子

效应：中和作用、激活补体途径64B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024高浓度时，经丝裂原受体与B细胞结合，多克隆诱导B细胞增殖和分化；低浓度时，通过LPS的B细胞抗原表位与BCR特异性结合，交联BCR与TLR4，以抗原特异性方式激活B细胞；65B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024由于无需T细胞的帮助，机体对TI-1抗原免疫应答发生较快，这在感染初期针对一些胞外病原体的抗感染中发挥重要作用；但TI-1抗原单独作用于机体时，不能够引起抗体的类别转换、亲和力成熟以及记忆B细胞的形成B细胞对TI-1抗原免疫应答的生理学意义66B细胞及其介导的细胞免疫应答5/9/2024TI-1抗原（B细胞丝裂原）：

抗原成分：细菌胞壁成分如LPS，具有有丝分裂原成分

作用机制：与BCR