一种新的合成羟亚胺下游产品的工艺解析

本工艺方法是一种新的羟亚胺下游产品合成方法，以使羟亚胺下游产品的合成成本更低廉，操作更方便。包括如下步骤：(1)邻溴氯苯与烷基锂反应得到邻氯苯基锂；优选地，步骤(1)中，所述烷基锂为甲基锂、乙基锂、丁基锂、异丙基锂或叔丁基锂等。(2)在路易斯酸的作用下，邻氯苯基锂与氧化环己烯反应，生成一种中间体化合物：优选地，步骤(2)中，所述路易斯酸为溴化锌、卤化锌、氯化镁、氯化锡、氯化铁或三氟化硼等。步骤(1)生成的邻氯苯基锂可以不经分离，直接参与步骤(2)的反应，步骤(1)和(2)的反应温度可控制在-20℃～-110℃。再利用上述的中间体化合物进一步经过氧化，硝化，硝基还原，胺甲基化等步骤合成出羟亚胺下游产品，具体反应步骤包括：(1)用氧化剂将氧化成(2)与硝化剂反应生成(3)用还原剂将还原成(4)与甲基化试剂反应，得到羟亚胺下游产品。优选地，所述氧化剂为氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶鎓盐、戴斯马丁氧化剂或三氧化铬等。优选地，所述硝化剂为硝酸、硝酸铜、硝酸铋、硝酸铁、硝酸铈铵、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯或硝酸铈铵，更优选，与硝化剂反应时，可加入催化量的催化剂，所述催化剂可以选用醋酸铜、硫酸铜或三氯化铁。优选地，所述还原剂可以采用铁/盐酸、锌粉/盐酸、氢化锂铝、锌粉/醋酸等。优选地，所述甲基化试剂为甲醛。优选地，步骤(4)中，与甲基化试剂反应的过程如下：在醋酸和氰基硼氢化钠的作用下，与甲醛反应生成羟亚胺下游产品。具体工艺流程:第一步:将邻溴氯苯(1.20mL，10.0mmol)溶解于溶剂中(THF20mL)，然后于-90℃下逐滴加入t-BuLi(叔丁基锂)(4.0mL，10.0mmol)，在该温度下搅拌反应82小时，然后依次逐滴加入环氧环丙烷(0.5mL，5.0mmol)和三氟化硼乙醚(0.95mL，7.5mmol)。反应完成后，将体系温度升至qq1393802308，加入100mL饱和NH4Cl淬灭反应，Et2O萃取(3×30mL)，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，抽干溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到无色固体2-(2-氯苯)环己醇(1.81g，产率86.0％)。第二步:室温下，将2-(2-氯苯)环己醇(105mg，0.5mmol)溶解于100mL重蒸DCM中，然后加入戴斯马丁氧化剂(DMP，254.5mg，0.5mmol)，室温搅拌。待原料消耗完之后(TLC监测)，加入5.0mLNa2S2O3及5.0mL饱和Na2CO3，然后用Et2O(3×10mL)萃取，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，抽干溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40:1)，得到浅黄色固体2-(2-氯苯)环己酮(75.1mg，产率90％)。第三步:在干燥的15mL封管中依次加入2-(2-氯苯)环己酮(42.0mg，0.2mmol)，硝酸铈铵(330.0mg，0.6mmol)及Cu(OAc)2(16mg，0.10mmol)，然后在氩气氛围下加入2.0mL1,2-二氯乙烷(DCE)，用盖子密封，于260℃油浴中反应qq1903004211。当原料消耗完之后，将体系降温至室温，然后加入50mL石油醚稀释，直接进行柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40：1)，得到浅黄色固体2-硝基-2-(2-氯苯)环己酮(25.8mg，产率51.0％)。第四步:室温下，将2-硝基-2-(2-氯苯)环己酮(50.7mg，0.2mmol)溶解于2.0mL醋酸/异丙醇中，然后加入氯化铁粉，室温搅拌。反应完成后，加入2.0mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应，然后用EtOAc萃取(3×5.0mL)，合并有机相，有机相用无水Na2SO4干燥，抽干溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到浅黄色固体2-氨基-2-(2-氯苯)环己酮(39.8mg，产率89％)。第五步:将2-氨基-2-(2-氯苯)环己酮(31.3mg，0.14mmol)溶解于1.5mL甲醇中，然后依次加入甲醛(129μL，1.7mmol，37％水溶液)，醋酸(87μL，1.4mmol)及氰基硼氢化钠(133mg，2.1mmol)，室温搅拌qq3224964782小时后，加入5.0mL饱和碳酸钠溶液淬