新：早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（完整版）

访数据(SOFT/TEXT研究12和13年随访、STO-5研究20年随访、亚增殖指数≥20%,G2伴多基因检测(21基因评分、ProsignaPAM50、GnRHa辅助内分泌治疗的时长建议为5年。中高危患者完成5年联合联合GnRHa的内分泌治疗或单用2～5年选择性雌激素受体调节剂始使用GnRHa,每28d1次，直至化疗结束后2周给予最后1剂。针对机构(InternationalAgencyforResearchonCancerIARC)发布的最新数据[1]显示，估计2022年全球乳腺癌新发病例数230万例，死亡67平的2倍，相较于美国乳腺癌患者中位诊断年龄的64岁，中国乳腺癌患者的中位诊断年龄为48～50岁，更为年轻，约60%的患者在诊断时为绝经前状态[2]。据统计，中国绝经前女性早期乳腺癌患者中50%～60%为modulator,SERM)治疗5~10年已经成为绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的有效内分泌治疗手段[3,4,5,6,7]。卵巢功能抑制(ovarian疗研究(如SOFT研究8年随访和TEXT研究9年随访结果的联合分析数布了12和13年的随访结果[11,12],STO-5研究公布了20年随访数据[13],亚裔人群的ASTRRA研究公布了8年随访数据[9],进一步证实早步提高绝经前女性患者的生存获益，如monarchE研究[14,15]和《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2021年版)》的基(2024年版)》。本共识基于最新的循证医学证据及中国的临床实践，本共识已在国际实践指南注册与透明化平台(PracticeguidelineREgistrationfortransPAREncy,PREPARE)上注册，注册编号为分泌治疗的选择至关重要。年龄、治疗导致的闭经时间、雌二醇 要至少8个月的等待时间年龄<45岁的亚洲女性的等待时间可长达2年。(1)既往接受过双侧卵巢切除术(或有效放疗去势)(1)年龄≥50岁，化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少12个(3)年龄<45岁，由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本(3)年龄<45岁，由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本且E2<110pmol/L(或<30pg/mL)[30]。受为期2年的戈舍瑞林辅助治疗后，77%的患者在3年内恢复卵巢功能，而接受CMF方案(环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶)化疗的患者3年内仅有23%恢复卵巢功能。2020年基于Cochrane数据库的1篇激素受体阳性早期乳腺癌辅助治疗中OFS的综述[33]纳入15项研究，总共对OFS,可显著改善无病生存(disease-freesurvival,DFS)率和总生存为3.3%,与对照组相比，瑞波西利联合方案使疾病进展风险降低STO-5研究[13]第2次分析评估了绝经前乳腺癌患者的20年长期治疗获益情况，患者随机分组接受戈舍瑞林(3.6mg皮下注射，每28d1次)、TAM(40mg口服，每天1次)、戈舍瑞林联合TAM治疗或不进行辅助内分泌治疗(对照组),为期2年。雌激素受体(estrogenreceptor,ER)复发间期得到显著改善[风险比(hazardratio,HR)=0.49,95%CI:0.32~CancerSymposium,SABCS)公布了SOFT和TEXT研究13年的随访数81.1%,AI联合OFS组为84.4%。总之，治疗12年后，OFS联合辅助内年龄<45岁、既往接受过(新)辅助化疗且未绝经或后续恢复卵巢功能的率(5年OS率：99.4%vs97.8%)。2022年ASCO大会更新了ASTRRA研究8年随访结果[35]。中位随访106.4个月，TAM联合OFS组的8年DFS率仍优于TAM组(85.4%vs80.2%,HR=0.67,95%CI:0.51~0.87),TAM联合OFS组的DFS事件发生率低于TAM组(14.6%vs25.1%),高(1.4%vs0.8%),第二原发肿瘤的发生率较低(1.3%vs2.6%)。OFS的系统综述[33]纳入15项研究，共11538例患者进行分析，结果显多项指南认为有化疗指征的患者是OFS适用人群,如2023年第5版美国荐21基因检测评估若复发风险评分≤15分推荐辅助内分泌治疗±OFS,括：I/Ⅱ期乳腺癌存在较高复发风险(特别是有化疗指征患者)、年龄推荐对于有较高复发风险的患者应该在SERM或AI的基础上联合(由于禁忌证或严重不良事件),可以单独接受GnRHa、卵巢切除术或AI联合GnRHa。复发风险较高，化疗结束后2年内使用TAM卵巢功能中国和亚洲其他国家的回顾性研究[38]显示，亚裔人群中存在部分对SERM代谢障碍的患者(如CYP2D6*10TT型),即使临床中低危患者，Pathologists,CAP指南[39]指出ER在1%～10%为ER低表达,ER>10%区域淋巴结转移≥4枚阳性OFS+AI/TAM+阿贝西利“中危1~3枚阳性1~3枚阳性(有化疗指征患者“推荐含OFS治疗方案)(有化疗指征患者“推荐含OFS治疗方案)阴性阴性阴性T>5cm且侵犯皮肤胸壁或炎性乳腺癌，或2cm<T≤5c足以下条件之一：G3。G2伴Ki-67增殖指数≥20%,G2伴多基因(有化疗指征患者“推荐含OFS治疗方案)(有化疗指征患者“推荐含OFS治疗方案) 联合AI治疗组相对于OFS联合TAM治疗组，5年DFS率分别为91.1%和87.3%,绝对获益率为3.8%;5年无乳腺癌生存率分别为92.8%和88.8%,绝对获益率为4.0%,在接受化疗的患者中，远处复发率降低了2.6%(TEXT和3.4%(SOFT)2018年最新的SOFT研究8年随访和TEXT8年DFS率分别为82.8%和86.8%,绝对获益率为4%。并减少了远处复发，8年无远处复发率分别为89.7%和91.8%,绝对获益率为2.1%;HER2阴性患者(占总病例数的86%)中，OFS联合AI能够改善所有亚组患者率分别为9.2%和6.9%,无远处复发间期的绝对获益率分别为7.0%和于TAM单药在高危复发风险患者中5年BCFI的绝对获益率为10%~15%,中危复发风险患者5年BCFI的绝对获益率至少有5%,而非常低危的患者5年BCFI的绝对获益有限[42]。2018年ASCO大会公布了基于SOFT和TEXT研究8年随访的STEPP分析[43],评估8年无远处复发率的绝对获益率结果显示，OFS联合AI相较于OFS联合在高危复发风险患者中，8年无远处复发率的绝对获益率为10%～15%;在中危复发风险患者中，8年无远处复发率的绝对获益率为4%～5%;在因为超过97%的患者在治疗第8年时仍未出现远处复发。2018年ESMO入1065例患者，随机分为3个治疗组，分别为TAM联合曲普瑞林、来5年TAM联合曲普瑞林的5年DFS率分别为93.3%、93.2%及85.4%,5为7.8%;在此基础上联合唑来膦酸相较于5年TAM联合曲普瑞林可显著改善DFS,减少48%的疾病发生风险，绝对获益率为7.9%。高危早期乳腺癌患者按1:1比例随机分组分别接受2年疗程的CDK4/6抑制剂阿贝西利联合5～10年标准内分泌治疗或单独5～10年标准内分泌治疗，2023年ESMO大会公布了该研究的5年数据[15],结果显示，辅助治疗中阿贝西利治疗获益持续，与2年、3年和4年结果相比，5年iDFS率和无远处复发生存的绝对获益率分别提高7.6%和6.7%,且阿贝3.3%;各关键亚组的iDFS获益与ITT人群一致，与疾病分期、淋巴结累发生率相似(32%和31%);AI联合OFS组早期停止既定的口服内分泌治疗药物的患者更多(1年：14%vs6%;4年：25%vs19%);曲普瑞林停性粒细胞减少(19.6%)和腹泻(7.8%),严重不良事件为感染(5.3%)为中性粒细胞减少(43.8%)、肝脏相关不良事件(8.3%)及心电图QT间期延长(1.0%)。治疗+CDK4/6抑制剂联合方案，中危患者采用5在较多的争议。2018年ASCO大会公布的一项韩国的AS纳入ER阳性、年龄<45岁、既往接受过(新)辅助化疗且未绝经或后续年)的疗效。该研究在最后1次化疗后3个月内进行卵巢功能基线评估，并且每6个月进行1次卵巢功能评估，持续2年，当评估为绝经前患者时联合TAM组和TAM单药组5年DFS率分别为91.1%和87.5%。在TEXT84.6%,8年DFS率分别为86.8%和82.8%。SOFT研究[42]入组的患者如80.6%,8年DFS率分别为85.9%和83.2%。SOFT和TEXT研究的两组患受体阳性生存分析结果显示两组的5年DFS率分别为80.5%和83.7%。避免部分因化疗导致卵巢永久性损伤患者不必要地使用GnRHa。在ASTRRA研究中观察时间甚至长达2年，95.1%的患者在化疗结束2年后于GnRHa用于绝经前乳腺癌辅助治疗的重要临床研究采用了2、3或5年的OFS疗程，如ZIPP研究[47]中GnRHa的疗程为2年，ABCSG-12率和OS率分别达86.6%、88.4%和96.7%,8年DFS率、无乳腺癌生存率和OS率分别达83.2%、89.4%和93.3%。HOBOE-2研究结果[44]显OFS的5年DFS率分别为93.3%、93.2%和85.4%。ASTRRA研究[35]中虽然接受OFS治疗的疗程仅为2年，但纳入的人群是接受过(新)辅示，接受5年TAM联合2年OFS对比5年TAM,可显著改善5年DFS率(91.1%vs87.5%)和OS率(99.4%vs97.8%)。CDK4/6抑制剂在早期激素受体阳性高危乳腺癌患者(包括绝经前和绝经后)中开展的的标准疗程为5年。2017年的一项meta分析[51]纳入了88项试验，共62923例ER阳性乳确定是否延长治疗。其中年龄<55岁的患者约占46%,年龄≥55岁的患者约占54%。T1NO期患者20年的远处复发风险为13%,T2N2期患者20年的远处复发风险则高达41%。远处复发风险持续存在，延长内分泌年OFS+AI治疗的未绝经且耐受性良好的患者，推荐使用TAM或疗程为5年，对于接受了5年药物性OFS+TAM/AI治疗的特别高危的绝2016年ASCO关于OFS的指南更新[34]及2022年BCY5指南[37]推荐的疗程为5年。2～5年联合GnRHa的内分泌治疗或单用2～5年的SERM治疗。在SOFT和TEXT研究[43]中，中位随访68个月时，仅13.7%的患者在早期停止了治疗，其中OFS联合AI组的停药率为16.1%,而OFS联合TAM组的停药率为11.2%。中位随访9年时，15%的患者早期停止所有患者更多(1年：14%vs6%;4年：25%vs19%);曲普瑞林停药率无差异(4年：18%vs19%)。在monarchE研究[15]中，中位随访42个月时，阿贝西利联合内分泌治疗组因不良事件导致的停药率为6.4%,常见的不良事件为腹泻(2.4%)和疲劳(1.0%)。在NATALEE研究[17]中，中位随访34个月时，导致停药的较常见的全级别不良事件(瑞波西利+内分泌治疗vs单独内分泌治疗)为肝脏相关不良事件(8.9%vs0.1%)和SSRI:帕罗西汀(不宜与SERM合用)阴道雄激素*:Ovestin(阴道雄三醇)Ohetin(阴道雌三醇)法章) 充分沟通药物的使用方法和可能的不良事件，安全性管理(表4)有助于因化疗导致的闭经在化疗后6个月内恢复月经的比例为85%,35～40岁的龄<45岁的患者，发现81.4%的患者在化疗结束1年后恢复了卵巢功能，GnRHa有3个月或1个月两种给药剂型,两者在2～4周内均可快速降低面积比为0.974(95%CI:0.799～1.188),95%上限低于预设的非劣效界值疫情下乳腺癌诊疗十个热点问题的思考》[64]可采用每3个月1次的长效制剂。随着乳腺癌患者对于生存质量的重视以及2021年中国一对夫妻可以生育化疗时患者的年龄密切相关。比较成熟的卵巢保护方法包括卵泡冷冻技POEM研究纳入257例可手术的激素受体阴性绝经前乳腺癌患者，评估化疗期间使用戈舍瑞林对卵巢功能的保护作用，主要研究终点为2年时卵巢衰竭的发生率次要终点包括妊娠结局、DFS率和OS率。2015年Moore时卵巢衰竭的发生率分别为8%和22%,与单纯化疗组相比，戈舍瑞林组有更多的女性怀孕(21%vs11%,P=0.03)。2018年Moore等[65]报道PROMISE-GIM6研究纳入281例I~Ⅲ期绝经前乳腺癌患者，其中激素受体阳性患者约占80%,激素受体阴性患者约占18%,评估化疗期间给组和GnRHa组的早期绝经率分别为25.9%和8.9%,绝对差异为-17%,位随访7.3年的研究结果显示，GnRHa组和单独化疗组5年累计月经恢复率分别为72.6%和64.0%,GnRHa组和单独化疗组5年累积妊娠发生率分别为2.1%和1.6%,GnRHa组和单独化疗组5年DFS率分别为80.5%和83.7%。2021年ASCO公布的中位随访12.4年的最终分析结果[67]显示，10年DFS率(GnRHa组和单独化疗组分别为72.4%和71.2%)和10年OS率(GnRHa组和单独化疗组分别为82.0%和85.9%)差异无2018年一项系统综述和基于患者个体数据的meta分析[46]纳入5项研究，共873例患者，其中ER阳性患者约占40%,ER阴性患者约占60%。治疗后妊娠率分别为10.3%和5.5%。整体人群的DFS和OS差异无统计ESMOBCY5指南[37]推荐，在(新)辅助化疗期间应同时使用GnRHa版)》[20]推荐绝经前患者(包括激素受体阳性或阴性),在辅助化疗期指南与规范(2024年版)》[20]和2019年《年轻乳腺癌诊疗与生育管理力损害，推荐化疗前至少1周开始使用GnRHa,每28d1结束后2周给予最后1剂。新增早期/局部晚期乳腺癌患者OFS药物应用的全程管理治疗(表6)除非01cm<经测性确≤50cm且接受多>0岁的者>0岁且复发风05cm<没润性缩≤50cm0基因高能Q1cm<投润性癌≤05m