无菌制剂生产中胶塞的清洗和准备 - 实施指导

药品GMP实务无菌制剂生产中胶塞的清洗和准备主讲老师：黄陈实施指导02实施指导胶塞的清洗:生产工艺应确保胶塞的清洁和无菌（颗粒和微生物），该工艺须经过验证；应规定胶塞从清洗到使用的时间限度，从而保证无菌方面符合需求；表面性质的一致性能使玻璃瓶扣塞流畅（这通常是快速灌装机器的主要问题）。利用其他装置对扣塞后样品进行检验和监控，并详细记录胶塞的传输状况。为了除去胶塞表面的颗粒物，且不影响胶塞的性质，应达到以下要求：使用由纯化水或注射用水配成的清洗液（如需要可加入表面活性剂促进表面润湿）清洗液体的温度应尽可能的高（建议70℃以上）确定清洗液体积与胶塞数量的百分比用循环泵通过过滤器（孔径2um）过滤的清洗液持续去除其中的颗粒在最小的摩擦力下移动胶塞（如果可能的话，漂浮）从而防止任何表面的变化在胶塞表面尽量多的应用边界层效应（空气/液体/蒸汽），从而增加清洗能力淋洗阶段和最终淋洗的温度建议在80℃以上以减少微生物数量最终淋洗必须使用注射用水实施指导胶塞的清洗:胶塞清洗机采用水力冲洗或者机械搅动剥落和清除粘附的微粒物质，避免微粒再次沉积到别的胶塞上。洗涤过程的初始冲洗至少应使用纯化水，接着用注射用水进行最终冲洗。通常经多次热的注射用水冲洗后能够去除热原（也可以使用清洁剂来降低内毒素）。再对清洗过后的胶塞进行灭菌和干燥。这些措施可以分别进行，但要有时间间隔的规定。因为胶塞上的残留水分能够支持微生物生长和内毒素的生成，所以应尽量缩短胶塞处于潮湿环境的时间，然后在最短时间内，在高效过滤器过滤过的空气中进行灭菌和干燥。由于橡胶是热不良导体，在工艺验证中应特别注意胶塞的热穿透。洗涤操作的验证数据应证明胶塞的内毒素成功去除。一种潜在的污染源是橡胶塞的硅化。在胶塞制备中使用的二甲硅油应符合药用质量控制标准，并且对药物制剂的安全性、质量或纯度没有不利影响。实施指导这类胶塞在使用前要进行深层次的处理：需要清洗和用二甲基硅油进行硅化。清洗时需要用清洗剂和大量清洗用水进行漂洗和精洗，以除去胶塞表面和内在的异物（纤维、胶屑和微粒等），根据使用情况直接灭菌、烘干，然后封装药品，或者直接封装药品最后进行终端灭菌。该类产品的特点是：胶塞中含有中等到高水平的微生物、热原和颗粒污染，胶塞的包装一般采用双层无菌袋封装，外加外包装。需洗涤的卤化丁基胶塞由于这种胶塞对制药企业来说，使用时工序比较繁杂，目前国内、国际上很少使用。需洗涤的胶塞需漂洗的胶塞只需灭菌的胶塞即用的胶塞卤化丁基胶塞实施指导目前国内正规的胶塞生产企业一般在清洗时都会进行深层次的清洗，并进行初步的灭菌操作，出厂时一般要检测细菌内毒素指标，所以制药企业只需简单漂洗即可，但应注意的是：在某些方面应用时要用硅油进行适当的硅化，或要求胶塞出厂前要有适度的硅化，特别是对粉剂和冻干制品，但要避免过度硅化，否则会产生跳塞现象，影响生产效率。需漂洗的卤化丁基胶塞这类胶塞是目前国内常用的胶塞种类，这类胶塞在使用前只需用少量热水漂洗即可使用，或灭菌、烘干，或终端灭菌。需洗涤的胶塞需漂洗的胶塞只需灭菌的胶塞即用的胶塞卤化丁基胶塞实施指导又叫待灭菌胶塞或免洗胶塞，国际上通用名称是RFS（Ready-for-SterilizationClosure），它是指制药企业拿到产品拆开包装后只需灭菌即可使用的胶塞，前提条件是胶塞必须进行预润滑，最大颗粒数和无热原符合规定，要求在胶塞生产厂终端清洗时必须使用注射用水。它的特点是：已有效去除了细菌内毒素、微生物形成系统和可见与不可见微粒。之所以在制药厂能够直接灭菌使用是因为此类胶塞采用的是专用的RFS袋进行包装，这种袋子的封口处有灭菌的标志，灭菌结束后标志颜色会发生变化。只需灭菌的卤化丁基胶塞这种包装的产品方便了制药企业的使用，在保证产品质量的前提下可以减少甚至消除胶塞进厂后的产品质量再控制，消除了使用前的清洗、硅化和烘干等过程，并能减少中间的无效库存，对无专用清洗设备的中小制药企业来说减少了开支。需洗涤的胶塞需漂洗的胶塞只需灭菌的胶塞即用的胶塞卤化丁基胶塞实施指导又叫待用胶塞，简称RFU(Ready-for-UseClosure）。此类胶塞是洁净度等级“最高”的胶塞，它包含了RFS胶塞的全部要求，而且经过提前的灭菌过程，并保持无菌状态。即用卤化丁基胶塞此类产品可采用3种方式进行灭菌：蒸汽，环氧乙烷和γ射线，但是蒸汽会增加胶塞的含湿量，给冻干制品带来潜在问题；环氧乙烷灭菌时胶塞会吸附环氧乙烷气，影响药品的质量，所以，国外常采用Co60γ射线进行灭菌，但由于丁基橡胶不太耐受射线，使用时一定要控制好射线辐照的强度，才可进行有效的灭菌并保护胶塞不受损害。需洗涤的胶塞需漂洗的胶塞只需灭菌的胶塞即用的胶塞卤化丁基胶塞实施指导清洗，灭菌，干燥时间的确认装载量的确认水温的确认清洗后待使用胶塞的热原或细菌内毒素的确认清洗后待使