第三章 外源物在体内的转运与转化课件

第三章

外源物在体内的转运与转化

BiotransportationandBiotransformation

ofXenobiotics第三章外源物在体内的转运与转化【目的要求】掌握毒物在体内的来踪去路了解生物转化反应及意义熟悉在体内的分布与贮存了解毒物动力学第三章外源物在体内的转运与转化【内容】基本概念生物转运与转化概况吸收、分布与贮存、排泄代谢转化反应及意义第三章外源物在体内的转运与转化基本概念BasicConcepts第三章外源物在体内的转运与转化处置(disposition)处置-ADME吸收(Absorption)分布(Distribution)生物转运—吸收、分布与排泄代谢(Metabolism)生物转化—代谢变化排泄(Elimination)处置包含了生物转运与转化第三章外源物在体内的转运与转化生物转运(biotransportation)从接触部位吸收，转运进入组织、细胞或进入循环系统、再转运至靶组织与脏器、最终由排泄器官离开机体过程。有/无化学结构改变依本身的理化特性吸收-排泄第三章外源物在体内的转运与转化影响生物转运的因素:外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。脂/水分配系数(lipid/waterpartitioncoefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。影响生物转运的因素第三章外源物在体内的转运与转化生物转化(biotransformation)生物转化是指外源化学物在机体内经多种酶催化发生化学结构与性质变化的过程称为转化。?pH受体重金属与蛋白结合?第三章外源物在体内的转运与转化研究处置(ADME)具有重要意义了解毒物在体内的行为过程毒物动力学(toxicokenetics)毒效应动力学(toxicodynamics)为中毒机理研究提供线索为急救和治疗措施提供参考提供接触生物学标志和中毒诊断指标第三章外源物在体内的转运与转化毒物动力学(toxicokinetics)研究机体对毒物的作用(ADME过程)和靶器官中毒物或其活性代谢物量的变化机体对毒物的作用量毒效应动力学(toxicodynamics)研究靶器官内化学毒物或其代谢物与大分子(靶分子)的作用及所引起的局部或整体的毒性效应与靶分子的作用毒性效应第三章外源物在体内的转运与转化 毒物动力学(toxicokinetics)和毒效应动力学(toxicodynamics)是毒（药）理研究的一个既很基础，又很专业的领域第三章外源物在体内的转运与转化第一节 生物膜和生物转运Section1 Biomembraneand Biotransportation第三章外源物在体内的转运与转化【内容】生物膜毒物过膜的转运方式第三章外源物在体内的转运与转化一、生物膜是细胞的膜质结构的总称细胞膜、细胞器膜、细胞核膜；特性：脂质镶嵌蛋白多孔(4nm～70nm)

特性：选择转运第三章外源物在体内的转运与转化生物转运方式主动转运(activetransport)被动转运膜动转运(cytosis)简单扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)胞吐(exocytosis)二、毒物过膜的转运方式哪种最有毒理学意义?第三章外源物在体内的转运与转化简单扩散(simplediffusion)

定义与特点两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止由膜浓度较高的一侧向浓度低的一侧扩散生物膜两侧浓度差叫浓度梯度或浓度差简单扩散的特点顺浓度梯度，不需要消耗能量毒物与生物膜不发生化学反应简单的物理过程-生物膜不具有主动性毒理学意义大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运第三章外源物在体内的转运与转化影响简单扩散的因素浓度梯度（差）毒物在脂质中的溶解度 脂水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度(lipid-waterpartitioncoefficient)电离或离解状态和体液中的pH值生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与毒物蛋白质结合的亲合力第三章外源物在体内的转运与转化滤过(filtration)定义与特点毒物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用影响因素化学物分子量的大小4nm孔道通过>200的分子70nm孔道通过>60000分子一些溶于水而不溶于脂质的物质，可通过滤过完成生物转运过程第三章外源物在体内的转运与转化特殊转运（specialtransport）毒物先同体内某些物质（载体）呈物理性结合后，再透过生物膜的过程第三章外源物在体内的转运与转化（二）主动转运(activetransport)

定义毒物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。所需条件，或者说特点常逆浓度梯度转运，消耗一定的代谢能量需要载体参加当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限 为什么？载体有一定的容量有一定的选择性竞争抑制：一种以上毒物结构相似用同一转运系统时。第三章外源物在体内的转运与转化主动转运的毒理学意义？富集蓄积毒性第三章外源物在体内的转运与转化转运体(transporter)及其家族多药耐受蛋白(multi-drug-resistantprotein,MDR)多耐受药物蛋白(multi-resistantdrugprotein,MRP)有机阳离子转运体(organic-cationtransporter,OCT Na+,K+pumps有机阴离子转运多肽(organic-aniontransportingpolypeptide,OATP)有机阴离子转运体(organic-aniontransporter,OAT)，等第三章外源物在体内的转运与转化4.易化扩散(facilitateddiffusion)利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程不易溶于脂质的毒物不消耗代谢能量 ？由于不能逆浓度递度由低浓度处向高浓度处移动也可称为促进扩散由于利用载体，具有一定主动性或选择性，但又不能逆浓度梯度第三章外源物在体内的转运与转化5.膜动转运(cytosistransport)胞饮和吞噬液体或固体毒物被伸出的生物膜包围被包围的液滴或颗粒并入细胞内达到转运的目的前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用胞吐作用颗粒物由细胞内运出细胞的过程膜动转运需要消耗能量第三章外源物在体内的转运与转化生物膜对化学物转运的影响阻留屏障化学物对生物膜的影响结构功能第三章外源物在体内的转运与转化第二节吸收Section2Absorption第三章外源物在体内的转运与转化是指毒物经过各种途径透过机体的生物膜进入血液的过程。主要途径胃肠道呼吸道皮肤吸收第三章外源物在体内的转运与转化一、经呼吸道吸收主要通过简单扩散不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身肺泡结构和生理特点气体、蒸气与气溶胶经肺吸收的影响因素不同一般情况下…第三章外源物在体内的转运与转化（一）气态毒物经肺吸收的影响因素1气态毒物的浓度即毒物在吸入空气中的分压（或称张力）气态毒物在血液中的溶解度血/气分配系数(blood-gaspartitioncoefficient)是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分压达到饱和时，气体在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比值血/气分配系数越大，即溶解度越高，该气体越易被吸收第三章外源物在体内的转运与转化气态毒物经肺吸收的影响因素2肺泡的通气量和血流量通气/血流比值：肺泡通气量与血流量的比值脂/水分配系数气体在呼吸道内的吸收速度与其溶解度有关通常吸收速度与溶解度成正比原因？第三章外源物在体内的转运与转化（二）气溶胶毒物经肺吸收的影响因素理化特性粒子大小通常只有0.5～2μm的粒子才可吸入肺泡气溶胶的直径﹥10μm者多数被阻留在上呼吸道﹤0.1μm者则由于其布朗运动而随呼气而呼出非全部水溶性溶解度大的易在上呼吸道吸收溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收第三章外源物在体内的转运与转化气溶胶颗粒在呼吸道部位积聚的机制惯性冲击(inertialimpact):5~30µm重力沉降(sedimentation):1~5µm弥散(diffusion):0.5µm静电沉淀(electrostaticprecipitation):带电粒子

一般说来，在毒理学上有意义的颗粒直径为0.1~10µm第三章外源物在体内的转运与转化二、胃肠道吸收主要吸收途径之一毒物的吸收可在胃肠道任何部位但主要在小肠吸收方式主要是通过简单扩散还可以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转运系统第三章外源物在体内的转运与转化二、胃肠道吸收影响化学毒物经胃肠道吸收的因素：①、胃肠道腔内pH；②、化学毒物的pKa；③、化学毒物的脂溶性；④、胃肠道充盈程度；⑤、胃肠道蠕动情况；⑥、某些特殊生理状况。外源化学物经胃肠吸收存在物种差异原因①、肠黏膜的静水层厚度不同；②、胃肠黏膜表面积、位置和PH值；③、肠道菌丛的差异。第三章外源物在体内的转运与转化肝脏的首过作用(firstpasseffect)是指经胃肠道吸收的毒物首先进人肝脏、并可在肝脏中进行代谢转化作用。第三章外源物在体内的转运与转化三、经皮肤吸收穿透阶段毒物透过皮肤表皮，即角质层的过程。吸收阶段由角质层进入乳头层和真皮，并被吸收入血液。吸收方式简单扩散。第三章外源物在体内的转运与转化经皮肤吸收的主要影响因素理化性质i.e.脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液皮肤血流速度和出汗状况皮肤完整性如皮肤破损破坏表皮角质层屏障作用，毒物可以直接进入吸收相人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚度不同，所以外源化学物的穿透速度有别速度在此有何毒理学意义？第三章外源物在体内的转运与转化四、其它途径经眼吸收局部作用先于全身作用经注射静脉腹腔皮下肌内第三章外源物在体内的转运与转化第三节分布Section3Distribution第三章外源物在体内的转运与转化一、外源化学物分布的毒理学意义分布是指毒物被吸收进入血液或其它体液后，随血液或淋巴液流动分散到全身各组织细胞的过程。影响外源化学物分布的最关键因素器官或组织的血流量；对毒物的亲和力。毒物在体内分布的特点呈不均匀分布。第三章外源物在体内的转运与转化影响分布的主要因素①、流经器官或组织的血流量；②、器官或组织对化学毒物的亲和力；③、化学毒物与血浆蛋白结合的能力；④、化学毒物通过组织、细胞屏障的能力。第三章外源物在体内的转运与转化二、毒物在组织中的蓄积 蓄积作用(accumulation)有哪几种含义？物质蓄积功能蓄积贮存库(storagedepot)指进入体液的毒物在某些器官组织蓄积而浓度较高而不对这些器官组织有明显的毒作用体内的主要储存库有：血浆蛋白；肝；肾；脂肪组织；骨骼组织第三章外源物在体内的转运与转化毒物在体内的蓄积具有双重意义因可减少在靶器官中的化学毒物的量而对急性中毒的动物或人具有保护作用。成为一种可能的游离型毒物来源。具有潜在的危害i.e.多氯化芳香烃：dioxin,dioxin-likePCBs第三章外源物在体内的转运与转化三、特殊的屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)是指由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊功能结构重要性:保障血液和脑组织之间的正常代谢物质的交换，阻止非需要物质的进入，从而维持脑的正常功能胎盘屏障(blood-placentalbarrier)位于母体血液循环系统和胚胎之间的细胞结构第三章外源物在体内的转运与转化特殊的屏障至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用如致畸物引起胚胎畸形，有些致癌物在胚胎中致癌大部分外源化学物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质则通过主动转运而进入胚胎其他屏障(otherbarriers)血睾屏障(blood-testisbarrier)血胸腺屏障(blood-thymusbarrier)血房水屏障(blood-aqueousbarrier)第三章外源物在体内的转运与转化第四节排泄Section4EliminationofExcretion第三章外源物在体内的转运与转化一、排泄是机体向外转运毒物及其代谢产物的过程生物半减期(biologicalhalftime)常用t1/2表示是指外源化学物减少一半的时间，即浓度或数量减少一半的时间第三章外源物在体内的转运与转化主要排泄途径MajorEliminationRoutes与正常生理代谢相同经肾脏随尿液排出；经肝脏随同胆汁从粪便排出；经呼吸道随同呼出气体排出；出汗。第三章外源物在体内的转运与转化主要排泄机理肾小球滤过；肾小球简单扩散；肾小管主动转运。其中简单扩散和主动转运更为重要一、经肾脏随尿液排泄第三章外源物在体内的转运与转化毒物由肝实质细胞进入胆汁而排泄毒物从胆汁进入小肠后，有两条可能去路直接排出体外；肠肝循环。肠肝循环(enterohepaticcirculation)部分毒物在生物转化过程中形成结合物而排出到胆汁中；肠内的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将部分结合物水解而使毒物又重新被吸收的过程。毒理学意义：排泄减慢、生物半减期延长、毒作用持续时间延长。二、经肝脏随同胆汁排泄第三章外源物在体内的转运与转化三、经肺随呼出气排泄其排泄速度与血/气分配系数成反比血气分配系数越大，排泄越慢与吸收速度相反第三章外源物在体内的转运与转化四、其它排泄途径随各种分泌物，如汗、唾液、泪水和乳汁等排出乳汁排泄具有特殊毒理学意义为什么？第三章外源物在体内的转运与转化第三章外源物在体内的转运与转化生物转运的毒理学意义吸收与毒性：进入体内毒物的量吸收途径吸收部位随各种分泌物，如汗、唾液、泪水和乳汁等排泄具有特殊毒理学意义。分布与毒性：器官组织中毒物的量、富集点可能就是靶器官；蓄积作用对急性中毒有保护作用，但又是慢性中毒的一个重要条件。排泄与毒性第三章外源物在体内的转运与转化第六节毒物的代谢转化Section6MetabolismandBiotransformationofToxicants第三章外源物在体内的转运与转化一、生物转化和毒物代谢酶生物转化(biotransformation)又称代谢转化是指外源化学物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程。毒物代谢主要器官肝脏；但其它器官或组织也有一定代谢能力如肾脏、小肠、肺和皮肤等。第三章外源物在体内的转运与转化生物转化的结果ConsequenceofMetabolismand Biotransformation代谢解毒(metabolicdetoxification)毒物经生物学化使其毒性降低，易于排出体外。代谢活化(metabolicactivation)毒物经生物转化使其毒性增强，甚至具致畸/癌性。代谢转化具有解毒和活化的正负两面性与剂量、毒物理化特性一样，是毒理学的又一个重要观念。第三章外源物在体内的转运与转化生物转化反应分为两种类型第一阶段：亦称I相(phaseI)反应包括氧化、还原和水解等反应I相反应常暴露或引入一个功能基团第二阶段：亦称II相(phaseII)反应也称结合反应(conjugation)与内源物结合大多数II相反应可导致毒物的水溶性显著增加而加速排泄？降低毒性第三章外源物在体内的转运与转化二、I相反应

(phaseIreaction)氧化作用微粒体混合功能氧化酶；非微粒体混合功能氧化酶；前列腺素生物合成过程中共氧化反应。微粒体混合功能氧化酶(microsomalmixedfunctionoxidase,MFO)存在于细胞的内质网(endoplasmicreticulum)；又称微粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系。第三章外源物在体内的转运与转化PhaseI酶的种类与组成含有铁卟啉结构的血红素蛋白类cytP-450、cytb5均，具有传递电子功能。黄素蛋白类NADPH-cytP-450还原酶和NADH-cytb5还原酶，主要是传递电子并供电子。磷脂类对膜上各蛋白酶起固定作用，促进底物的羟化反应或增强毒物与cytp450的结合；促进上述两类酶相互作用。第三章外源物在体内的转运与转化第三章外源物在体内的转运与转化（一）氧化反应CytP450催化下面几类脂肪族或芳香族碳的羟基化(hydroxylation)双键的环氧化作用，形成epoxide杂原子(S-、N-、I-)氧化和N－羟基化杂原子(O-、S-、N-和Si-)脱烷基作用氧化基团的转运酯的裂解(lipidlysis)脱氢作用(dehydrogenation)第三章外源物在体内的转运与转化（二）还原反应体内也还原酶催化毒物的还原，这在肠道细胞内尤其是活跃；在哺乳动物其它组织还原反应不活跃还原反应类型硝基和偶氮还原羰基还原反应二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原醌还原脱卤还原第三章外源物在体内的转运与转化（三）水解作用许多毒物，例如酯类、酰胺类和含有酯式键的磷酸盐取代物极易水解血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神组织中有许多水解酶，微粒体中也存在水解酶类型酯酶和酰胺酶肽酶环氧水化酶人体主要通过水解反应代谢许多有机磷杀虫剂第三章外源物在体内的转运与转化II相反应(phaseIIreaction)结合反应(conjugation)特别是外源性有机化合物及其含有羟基、氨基、羰基以及环氧基的代谢物最易发生。第三章外源物在体内的转运与转化结合反应的后果使毒物分子上某