ACEI真实世界研究

ACEI的现实世界研究

——疗效、依从、咳嗽汪芳

教授卫生部北京医院

经验医学循证医学循证医学+经验医学2PPersonal

+PracticeRCTRandomControlledStudyRWSRealWorldStudy研究与实践：计算技术时代的临床实践计算技术支持的临床实践所产生的大量临床数据为进行科学研究奠定了根底效力(efficacy)RCT内部实效性高不易普遍化效果(effectiveness)观察性研究外部实效性高缺乏控制测量手段HbA1c肺功能-FEV1血压测量手段死亡率无病症时间患者生存质量理论是饱满的现实是骨感的真实世界是什么？TheVisionforRealWorldData–HarnessingtheOpportunitiesintheUK效力Canitwork？

效果Willitwork？选择偏倚观察偏倚混杂因素选择人群观察时间短人群样本小效力≠效果RCT之后，回归真实世界临床试验（RCT）治疗指南真实世界研究（RWS）GreggW.StoneTCT主席斯通“一项临床试验不应因其随机化而被过分认可，非随机的观察性研究反映了临床真实世界，同样具有重要价值。”SigmundSilberESC指南PCI委员会主席“指南是一种推荐，它告诉医生哪些应该做或可以做，而不是哪些必须做。指南不能替代临床经验。”RCT用于评价有效性〔efficacy〕，而RWS用于决定效应性〔effectiveness〕，能够用于决定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值临床常用ACEI的研发历程卡托普利BMS福辛普利BMS依那普利Merck贝那普利Novartis赖诺普利Merck培哚普利Servier雷米普利Aventis1981年1985年1991年1990年1987年1988年1989年卡托普利以巯基与Zn2+络合依那普利等以羧基与Zn2+络合福辛普利以磷酰基与Zn2+络合磷酰基疏水作用基团福辛普利〔蒙诺〕1991年上市蒙诺作为第三代ACE抑制剂的进化起效慢、降压持续时间长、耐受性好肝/肾双去除、血药蓄积浓度低磷酰基的存在有利于增强心脏功能降低患者因服用其他ACEI引起的咳嗽疏水作用基团RandallM.Zusman,AmJCardiol1993;72:25H-36HHenryA.Punzi,AmJCardiol1993;72:45H-48HRobertGuthrie,AmJCardiol1993;72:22H-24H研究与实践：RCT与RWS相互补充基于完善的医保数据库进行的临床研究与实践RCTRandomControlledTrialRWSRealWorldStudyFACETPREVEND-IT以及后10年随访FOPSPHYLLISFAMISFESTLombardoFLIGHT几种血管紧张素转换酶抑制剂对心力衰竭患者死亡率的影响ACEIs和ARBs的依从性、坚持率及换药模式ACEI所致相关咳嗽：医师案头手册不准确的信息ChitnisASetal.ResSocialAdmPharm.2012Mar;8(2):145-56.

真实世界研究1:几种血管紧张素转换酶抑制剂对心力衰竭患者死亡率的影响一项多重倾向性分析不同ACEIs:疗效不同还是存在类效应？疗效不同？类效应？结构和理化性质不尽相同半衰期、代谢途径、生物利用度和亲脂性有差异组织穿透力可能受血液水平影响一些头对头试验、荟萃分析和观察性研究提示，在HF治疗中，各种ACEI具有类效应BrownNJetal,Circulation1998;97:1411–1420.SicaDA.CurrOpinNephrolHypertens2001;10:597–601.GilesTDetal.JAmCollCardiol1989;13:1240–1247.等试验方案目的：在一个大型现实人群中，使用多重倾向性评分分析的方法，评估不同ACEIs治疗对患者死亡率的影响设计：回忆性、纵向、全国范围的队列研究对象：1996年10月1日至2000年9月30日期间退伍军人卫生署的心力衰竭患者统计分析：以卡托普利为参照，比较不同ACEIs治疗的粗略死亡率ChitnisASetal.ResSocialAdmPharm.2012Mar;8(2):145-56.

入选患者流程HF队列中包括140372例使用不同ACEIs的患者排除297例服用另外3种ACEIs的患者，小于总ACEIs的1%排除81例变量数据缺失患者140291例患者接受7种不同的ACEIs治疗139994例患者接受4种不同的ACEIs治疗11775例患者接受卡托普利治疗423例患者接受依那普利治疗97293例患者接受赖诺普利治疗30503例患者接受福辛普利治疗ChitnisASetal.ResSocialAdmPharm.2012Mar;8(2):145-56.

因无FDA心衰治疗适应症，

使用频率很低的3种ACEI被排除分析HF队列中包括140372例使用不同ACEIs的患者排除297例服用另外3种ACEIs的患者，小于总ACEIs的1%140291例患者接受7种不同的ACEIs治疗139994例患者接受4种不同的ACEIs治疗ChitnisASetal.ResSocialAdmPharm.2012Mar;8(2):145-56.

贝那普利N=127喹那普利N=118雷米普利N=52现实世界研究显示：蒙诺®(福辛普利)降低HF患者死亡率在几种ACEI中最优ChitnisASetal.ResSocialAdmPharm.2012Mar;8(2):145-56.蒙诺®(福辛普利)使心衰死亡风险显著降低26%蒙诺®(福辛普利)赖诺普利依那普利*均为与ACEI卡托普利相对照一项纳入139,994例心衰患者诊疗记录的回忆性分析证实，与卡托普利相比，蒙诺®(福辛普利)显著降低心衰患者死亡风险达26%〔P<0.0001〕，依那普利与卡托普利在此方面无显著差异〔P=0.7349〕样本量大多重倾向性评分真实临床实践环境从全国范围的VAHF患者队列中纳入了非常大的接受ACEIs治疗的患者样本这些患者可代表不同地区和有关相对处方药物及共存疾病的综合数据本研究的优势采用多重倾向性评分方法，平衡各组患者基线特征，对2个以上的治疗组进行比较。这使得结果得出的很直接，也易于解释。研究样本代表了真实临床实践的环境，这在前瞻性随机对照试验中不可能做到。ChitnisASetal.ResSocialAdmPharm.2012Mar;8(2):145-56.

研究结论123赖诺普利和福辛普利治疗相关死亡率显著低于卡托普利需要在非VA人群中进行更多研究以确定不同ACEIs的相对疗效，并关注其剂量效应未来的研究需要对组织渗透性ACEIs和非组织渗透性ACEIs的疗效进行比较本研究的意义123首次在现实世界的人群证实了不同ACEI对于HF患者预后会产生不同的影响对未来ACEI的治疗及研究提供了新的参考思路，可以使更多患者受益于更好ACEI的治疗多重倾向性分析方法的应用，为现实世界治疗数据分析提供了有效的方法和思路ACEIs和ARBs的依从性、坚持率及换药模式

〔SwitchingPattern〕StefanVegter,etal.AmJManagCare.2011;17:609-616.真实世界研究2:研究背景比较性研究目前仍无法证明ACEIs与ARBs之间有临床相关性差异。ACEIs和ARBs的组间疗效差异尚无定论。StefanVegter,etal.AmJManagCare.2011;17:609-616.研究设计研究所纳入的ACEIs：卡托普利、依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利。研究所纳入的ARBs：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦。药物使用模式〔Drug-UtilizationPatterns〕剂量、依从性、坚持率、换药StefanVegter,etal.AmJManagCare.2011;17:609-616.主要研究结果—依从性P<0.05StefanVegter,etal.AmJManagCare.2011;17:609-616.ACEIs坚持率差异福辛普利的坚持率高于培哚普利〔83.4%vs81.8%〕StefanVegter,etal.AmJManagCare.2011;17:609-616.ACEI所致相关咳嗽：医师案头手册不准确的信息TheAmericanJournalofMedicine,Vol123,No11,November2010真实世界研究3:研究背景及目的研究背景干咳是的ACEI常见的不良反响目前从各种文献报道的ACEI导致的咳嗽率并不一致鉴于绝大多数ACEI上市时间已经超过15年，其最初上市时说明书上标示的咳嗽的发生率未得到更新目前，美国的临床医生常参考PDR〔医师案头手册〕研究目的通过比较近20年发表的研究文献中关于ACEI的咳嗽发生率数据，给予医生一个全面的、更新的关于ACEI咳嗽的参考数据TheAmericanJournalofMedicine,Vol123,No11,November2010研究方法数据收集策略及入选标准从PUBMED/EMBASE/CENTRAL收集1990至2010年ACEI所致的咳嗽及停药的相关文献随机对照试验、基于ACEI治疗比照、ACEI组病人数不少于100、随访时间不短于3个月、有咳嗽率报道提取PDR〔PhysicianDeckReference〕1990至2009年ACEI所致的咳嗽及停药的报告从FDA网站收集相关药物的注册批件、最终批准的药物标签等信息TheAmericanJournalofMedicine,Vol123,No11,November2010研究方法数据处理与PDR中的数据及ACEI说明书的描述相比对，了解不同ACEI的真实咳嗽的发生情况的差异咳嗽信息通过随访时与病人的交谈或者通过问卷调查获知运用荟萃分析法对数据进行分析抚慰剂校正咳嗽率：ACEI组的咳嗽率与抚慰剂组的咳嗽率之差TheAmericanJournalofMedicine,Vol123,No11,November2010荟萃分析纳入研究TheAmericanJournalofMedicine,Vol123,No11,November2010结果咳嗽率及因咳嗽所致停药率本荟萃分析共纳入125项符合入选标准的临床研究，其中共111,798例患者使用ACEI进行治疗，86,437例患者使用其他药物治疗〔含抚慰剂〕绝大多数情况下，文献报道ACEI的咳嗽发生率均显著高于PDR中的相应数据绝大多数情况下，文献报道ACEI所致咳嗽的停药率均显著高于PDR中的相应数据考虑到ACEI这一大类药物具备的明确的未被超越的心脑肾保护作用，选择咳嗽率及停药率低的ACEI很重要TheAmericanJournalofMedicine,Vol123,No11,November2010图3.随机对照试验中报道的各ACEI

所致咳嗽发生率与PDR中相应数据比较未经抚慰剂校正时，在文献中报道的ACEI的咳嗽发生率通常都高于10%TheAmericanJournalofMedicine,Vol123,No11,November2010图4.文献报道的各ACEI

所致咳嗽的停药率与PDR中相应数据比较未经抚慰剂校正时，基于不同国家使用ACEI的偏好及数量的不同，ACEI因咳嗽所致停药率平均为2.5%TheAmericanJournalofMedicine,Vol123,No11,November2010表2.各ACEI的抚慰剂