第三章 灭菌制剂与无菌制剂课件2

第三章灭菌制剂与无菌制剂本章要求掌握以下内容:

常用灭菌方法以及空气净化技术。注射剂的定义、特点与质量要求。注射用水的概念及质量要求，热原的概念、性质以及除去热原的方法。注射剂的附加剂的选用；注射液渗透压的调整方法。第三章-灭菌制剂与无菌制剂注射剂制备的一般工艺流程,注射液的配制方法、过滤机理及滤器的选用。输液的质量要求、制备的工艺流程、输液生产中存在的问题及解决方法。滴眼剂的质量要求及其附加剂的选用。注射用无菌粉末的类别与制备工艺。第三章-灭菌制剂与无菌制剂

第一节概述一、基本概念

灭菌和无菌制剂：直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。灭菌(sterilization)：应用物理或化学等方法将物体上或介质中所有微生物繁殖体及其芽孢全部杀灭或除去的手段。灭菌法(thetechniqueofsterilization)：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。第三章-灭菌制剂与无菌制剂无菌(sterility)：在任一指定的物体、介质或环境中无任何活的微生物。无菌操作法(aseptictechnique)：在整个操作中利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物污染的一项操作方法和技术。第三章-灭菌制剂与无菌制剂消毒(disinfection)：以物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原微生物。消毒剂：对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质。防腐(antisepsis)：用物理或化学等方法抑制微生物的生长与繁殖，亦称抑菌。防腐剂：对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质，亦称抑菌剂。第三章-灭菌制剂与无菌制剂二、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类1、制剂分类按给药途径：规定无菌制剂和非规定无菌制剂(即限菌制剂)。按除去活微生物的制备工艺：灭菌制剂和无菌制剂。广义上，无菌制剂和非无菌制剂都规定有染菌的限度，前者要求不得检出活菌，后者限制染菌的种类与数量。第三章-灭菌制剂与无菌制剂2、定义灭菌制剂：采用某一物理或化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。第三章-灭菌制剂与无菌制剂3.无菌制剂的种类注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；植入型制剂：植入片等；创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等。手术用制剂，止血海绵剂和骨蜡等。第三章-灭菌制剂与无菌制剂三、灭菌与无菌技术干热灭菌法物理灭菌法湿热灭菌法射线灭菌法滤过除菌法

灭菌法气体灭菌法化学灭菌法化学药剂杀菌法无菌操作法

第三章-灭菌制剂与无菌制剂

物理灭菌法(一)干热灭菌法

1、干热空气灭菌法适用范围：耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿气透的油脂类(如油性软膏基质、注射用油等)和耐高温的粉末化学药品等。缺点:穿透力弱，温度不易均匀，而且由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。干热灭菌条件，一般规定为135-145℃灭菌3-5小时；160-170℃灭菌2-4小时；180-200℃灭菌0.5-1小时。第三章-灭菌制剂与无菌制剂2、火焰灭菌法系指火焰直接灼烧灭菌的方法。特点：灭菌迅速、可靠、简便适用范围：耐火材质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具，不适合于药物。第三章-灭菌制剂与无菌制剂(二)湿热灭菌法用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。包括：热压灭菌法，流通蒸气灭菌法，煮沸灭菌法和低温间歇灭菌等方法。特点：蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白变性，灭菌效率高。第三章-灭菌制剂与无菌制剂1、热压灭菌法

用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。能杀灭所有细菌增殖体和芽孢。热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下：115℃(67kPa)，30min；

121℃(97kPa)，20min；

126℃(139kPa)，15min。适用范围：耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。第三章-灭菌制剂与无菌制剂灭菌操作注意事项：①

饱和蒸汽；②排尽空气；③压力表和温度表应灵敏，且使用时两表数值应相互对应④灭菌时间充分可适当延长；⑤采用留点温度计、碘淀粉温度指示剂或化学药品如升华硫(117℃)、苯甲酸(121℃)等熔融温度指示剂，以检查灭菌器内灭菌温度的准确性；⑥避免压力骤降，确保安全。第三章-灭菌制剂与无菌制剂2、流通蒸气灭菌

流通蒸气灭菌是不密闭的容器内，用蒸气灭菌。压力与大气压相等，即100℃的蒸气灭菌，时间30-60min。适用范围：消毒；不耐高热制剂的灭菌。缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的芽孢，制备过程中要尽可能避免污染。第三章-灭菌制剂与无菌制剂3、煮沸灭菌法

将待灭菌物放入沸水中加热灭菌，一般是100℃，30-60min。适用范围：注射器具；此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂（三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等）以提高灭菌效果。第三章-灭菌制剂与无菌制剂4、低温间歇灭菌法适用范围：须用热法灭菌但又不耐较高温度的制剂或药品。缺点：时间长，消灭芽孢的效果差。加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。第三章-灭菌制剂与无菌制剂5、影响湿热灭菌的因素(1)微生物的种类和数量：芽孢＞繁殖体＞衰老体。(2)蒸气性质：热压灭菌应采用饱和蒸气。(3)注射液的性质：注射液若含有营养物质，对微生物可能有一种保护作用，能增强其抗热性。(4)pH：微生物在中性液中耐热性最大，在碱性溶液中次之；酸性不利于微生物的发育。(5)药品性质和灭菌时间：在能达到灭菌的前提下，可适当降低温度或缩短灭菌时间。第三章-灭菌制剂与无菌制剂(三)射线灭菌系采用辐射、微波和紫外线杀死微生物和芽孢的方法。1、辐射灭菌采用放射性同位素素(60Co和137Cs)放射的

射线杀死微生物和芽孢的方法。适用范围：热敏物料和制剂（维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂）、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等。特点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。第三章-灭菌制剂与无菌制剂2、微波灭菌

系采用微波(频率为300MHz-300kMHz)照射产生热能杀死微生物和芽孢的方法。适用范围：液体和固体物料，对固体物料有干燥作用。特点:表里加热一致;低温、常压、高效、快速(2-3min)、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长(可延长1/3以上)。第三章-灭菌制剂与无菌制剂3、紫外线灭菌法一般用于灭菌的紫外线波长是200-300nm，灭菌力最强的是波长为254nm的紫外线。特点：强度∝1/r2;穿透作用微弱;普通玻璃可吸收紫外线适用范围：物体表面、空气灭菌、蒸馏水第三章-灭菌制剂与无菌制剂(四)过滤除菌法药物溶液通过无菌的特定滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。适用范围：不耐热的药液的灭菌。过滤除菌的滤器要求：孔径大小约为0.2μm。如0.22μm微孔薄膜;G6号垂熔玻璃漏斗(滤孔直径在1.5μm以下)第三章-灭菌制剂与无菌制剂

化学灭菌法----对繁殖体有效气体灭菌法（环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油、过氧乙酸蒸气）适用范围：室内空气灭菌；对热敏感的固体药物、塑料容器、纸、橡胶、注射器、衣服、敷料、皮革制品等。药液法(0.1-0.2%苯扎溴铵溶液、2%煤酚皂溶液、75%乙醇)

适用范围：皮肤、无菌器具和设备第三章-灭菌制剂与无菌制剂

无菌操作法无菌操作法在技术上并非灭菌操作，是整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。适用于一些不耐热药物的注射剂、眼用剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。第三章-灭菌制剂与无菌制剂(一)无菌操作前工作无菌操作前无菌操作室或无菌操作所用的一切用具、材料以及环境均须应用灭菌法灭菌：1)定期应用环氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等对空气进行较彻底的灭菌。每天工作前开启紫外线一小时，中午休息时间也要开0.5-1小时。2)用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2％新洁尔灭溶液或75％酒精等用对室内的空间、用具(桌椅等)、地面、墙壁等喷洒或擦试。3)其它用具：尽量用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌。第三章-灭菌制剂与无菌制剂(二)无菌操作操作人员进入操作之前要洗澡并换上已经灭菌的工作服和清洁的鞋子，不使头发、内衣等露出来，以免造成污染机会。用无菌操作法制备的注射剂，大多要加入抑菌剂。小量无菌制剂的制备，也可在无菌操作柜中进行第三章-灭菌制剂与无菌制剂

灭菌参数（F值和F0值）

----验证灭菌可靠性1.D值

D值为在一定温度下，杀灭90％微生物所需的灭菌时间。杀灭微生物符合一级动力学过程dN/dt=-kN，

lgN0-lgNt=kt/2.303D=t=2.303(lg100-lg10)/kD值因微生物的种类、环境、灭菌温度不同而各异。第三章-灭菌制剂与无菌制剂2.Z值在不同温度下对特定的微生物在特定介质或环境中求得D值后，Z值为降低一个lgD值所需升高的温度数，即灭菌时间减少到原来的1/10时所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需要提高的温度。

Z=(T2-T1)/(lgD2-lgD1)

即D2/D1=10(T2-T1)/Z

第三章-灭菌制剂与无菌制剂第三章-灭菌制剂与无菌制剂3、F值与F0值F(或F0)值可作用验证灭菌可靠性的参数。(1)F值

在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效果与参比温度(T0)给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(equivalenttime)，以分为单位。F值常用于干热灭菌。F=

t

10(T-T0)/Z

第三章-灭菌制剂与无菌制剂(2)F0值

在一定灭菌温度(T)、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。F0值目前仅限于热压灭菌。物理F0=

t

10(T-121)/Z

生物F0=D121℃×(lgN0-lgNt)Nt为灭菌后预计达到的微生物残存数，即染菌度概率(probabilityofnonsterility)，当Nt为10-6时(原有菌数的百万分之一)，可认为灭菌效果较可靠。第三章-灭菌制剂与无菌制剂影响F0值的因素：①容器大小、形状及热的穿透性等。②灭菌产品溶液的性质、填充量等。③容器在灭菌器中的数量及分布等。为了确保灭菌效果，应采取各种措施使每个容器的含菌数控制在10以下。其次计算F0

时，应适当考虑增加安全因素，一般增加50％，如规定F0

为8分，则实际操作应控制F0为12分。第三章-灭菌制剂与无菌制剂四、空气净化技术(一)概述空气净化分工业净化(尘埃粒子)和生物净化(尘埃粒子和微生物)。(二)洁净室空气净化标准1、含尘浓度单位体积空气中所含粉尘的个数(计数浓度)或毫克量(重量浓度)。第三章-灭菌制剂与无菌制剂2、净化方法

指标过滤器一般净化温度和湿度初效中等净化温度、湿度、初、中效含尘量和尘埃粒超净净化温度、湿度、初、中、高效含尘量和尘埃粒3.洁净度标准（GMP）

100,10000,100000,100000级正压、洁净室等级高低依次相连、18～26℃RH40～60%第三章-灭菌制剂与无菌制剂(三)浮尘浓度的测定方法1、光散射式粒子计数法2、滤膜显微镜计数法3、光电比色计数法(四）无菌检查法1.直接接种法2.薄膜过滤法第三章-灭菌制剂与无菌制剂(五)空气净化技术1、过滤方式：表面过滤和深层过滤。2、空气过滤机理：拦截作用和吸附作用。3、影响空气过滤的主要因素：粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘。4、空气过滤器：板式、契式、袋式和折叠式。第三章-灭菌制剂与无菌制剂5、空气过滤器的特性：(1)过滤效率(

)

=1-C2/C1多级串联过滤

=(C1-Cn)/C1=1-(1-

1)(1-

2)

(1-

n)(2)穿透率(K)和净化率(Kc)K=C2/C1=1-

，Kc=1/K=C1/C2(3)容尘量：系过滤器允许积尘的最大量。一般容尘量定为阻力增大到原来的两倍或过滤效率降至初值的85%以下的积尘量。第三章-灭菌制剂与无菌制剂(六)洁净室的设计生产区域：一般生产区、控制区(10万级)、洁净区(1万级)和无菌区(100级)。1、洁净区基本布局：人流、物流和空气流2、洁净室对人员、物件及内部结构的要求3、空气净化系统的设计及要求(1)空气净化系统的设计要求：高效空气净化系统采用三级过滤装置(初效－中效－高效)；中效空气净化系统采用二级过滤装置(初效－中效)。第三章-灭菌制剂与无菌制剂(2)洁净室的气流形式

层流—100级空气流线平行，粒子不易聚结，不易沉降；新产生污染物，被流动空气带走，自行除尘；避免粉末交叉污染乱流（紊流）—1000级及以上空气流线不规则，尘埃易相互扩散第三章-灭菌制剂与无菌制剂五、冷冻干燥技术(一)概述冷冻干燥(freezedrying)，亦称升华干燥。(二)冷冻干燥原理及曲线当压力低于4.597mmHg时，不管温度如何变化，水只有以固态或气固存在。(三)冷冻干燥设备：制冷系统、真空系统、加热系统和控制系统

第三章-灭菌制剂与无菌制剂

第二节注射剂一、 概述注射剂的定义注射剂的分类(按分散系统)

注射剂的给药途径

第三章-灭菌制剂与无菌制剂

注射剂的特点优点

药效迅速、作用可靠可用于不宜口服的药物及患者发挥局部定位作用缺点

生产过程复杂，费用大，价格较高使用不便，注射时疼痛第三章-灭菌制剂与无菌制剂注射剂的质量要求

无菌无热原澄明度渗透压

pH值稳定性安全性降压物质第三章-灭菌制剂与无菌制剂二、注射剂处方组分

注射用原料注射用溶剂

1.注射用水

《中国药典》规定：纯化水注射用水灭菌注射用水第三章-灭菌制剂与无菌制剂2.注射用油植物油：麻油、茶油等质量要求碘值(79~128)----表明植物油中不饱和键的多少酸值(<0.56)----表明植物油中游离脂肪酸的多少皂化值(185~200)---表明植物油中总脂肪酸的多少

精制

中和游离脂肪酸，脱色除臭，脱水，灭菌贮存

密闭贮存，避光、空气，加入适量抗氧剂第三章-灭菌制剂与无菌制剂3.其它注射用溶剂

乙醇甘油丙二醇聚乙二醇苯甲酸苄酯二甲基乙酰胺（DMA）第三章-灭菌制剂与无菌制剂

注射剂的附加剂pH调节剂

一般注射液pH：4~9

常用pH调节剂：酸：盐酸、硫酸、枸橼酸碱：碳酸氢钠、氢氧化钠缓冲液：磷酸氢二钠+磷酸二氢钠第三章-灭菌制剂与无菌制剂

抗氧剂

抗氧措施：加抗氧剂----水溶性、油溶性加金属螯合剂----EDTA-2Na、酒石酸通入惰性气体----N2、CO2

调节pH值----酸、碱、缓冲液第三章-灭菌制剂与无菌制剂

抑菌剂

苯甲醇（1~3%）、三氯叔丁醇（0.5%）尼泊金类（~0.1%）

局部止痛剂三氯叔丁醇（0.3~0.5%）、盐酸普鲁卡因（0.5~2%）、0.25%利多卡因第三章-灭菌制剂与无菌制剂

等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液等渗调节剂氯化钠、葡萄糖、磷酸盐、枸橼酸盐

0.9%的氯化钠溶液既是等渗溶液，又是等张溶液。

等渗调节剂第三章-灭菌制剂与无菌制剂

注射剂的等渗调节冰点降低数据法第三章-灭菌制剂与无菌制剂

氯化钠等渗当量法

氯化钠等渗当量：与1克药物呈现等渗效应的氯化钠量。

X=0.009V–EW=0.9%V–EW第三章-灭菌制剂与无菌制剂第三节注射剂的制备一、

注射剂的制备工艺流程：注射用水制备

配液过滤安瓿割、圆

洗瓶干燥灭菌灌封灭菌、检漏

灯检印包、装箱第三章-灭菌制剂与无菌制剂二、注射用水的制备

原水

砂滤器、活性炭过滤器去除悬浮物、有机物等

电渗析或反渗透装置

离子交换树脂床

去离子水

蒸馏水器

注射用水（80℃贮存）

去除离子第三章-灭菌制剂与无菌制剂第三章-灭菌制剂与无菌制剂

多效蒸馏水机第三章-灭菌制剂与无菌制剂三、热原

热原的概念及组成

热原是微生物的一种内毒素组成：磷脂+蛋白+脂多糖分子量：约1106

第三章-灭菌制剂与无菌制剂

热原的性质

耐热性水溶性不挥发性滤过性可被吸附性可被强酸、强碱、强氧化剂破坏第三章-灭菌制剂与无菌制剂

热原的污染途径

溶剂原辅料容器和设备制备过程及生产环境输液器具第三章-灭菌制剂与无菌制剂

热原的去除方法玻璃器具高温法：250℃，30分钟酸碱法：重铬酸钾硫酸洗液、稀氢氧化钠注射液吸附法：活性碳（吸附热原、杂质，助滤、脱色）超滤法反渗透法、离子交换法、凝胶过滤法第三章-灭菌制剂与无菌制剂四、注射剂的制备

原辅料的准备注射容器的处理容器种类和式样式样:曲颈安瓿、粉末安瓿

色泽:

白色与棕色体积:1、2、5、10、20ml第三章-灭菌制剂与无菌制剂

安瓿玻璃组成

硬质中性玻璃：近中性或弱酸性注射剂含钡玻璃：耐碱性能好，强碱性药液含锆玻璃：耐酸碱性能好，具腐蚀性药液第三章-灭菌制剂与无菌制剂安瓿质量对注射剂稳定性的影响

玻璃容器质量要求：外观---无色透明，不得有气泡、麻点及砂粒

物理性能---

低膨胀系数及优良的耐热性裂；足够的物理强度；熔点较低，易于熔封。

化学性能---

化学稳定性高，不改变溶液的

pH,不易被注射液所侵蚀。对稳定性的影响：

pH改变、沉淀、变色、脱片第三章-灭菌制剂与无菌制剂质量检查：物理检查（安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等）化学检查（耐酸性、耐碱性检查和中性检查）装药试验（安瓿与药液相容性，证明容器对注射剂的质量无影响）第三章-灭菌制剂与无菌制剂安瓿的割颈与圆口安瓿的洗涤

蒸瓶：容易洗涤干净，提高安瓿的化学稳定性。

方法:

灌装离子交换水或0.5%的醋酸水溶液，100℃30分钟蒸煮。洗瓶：

喷淋式甩水洗涤法（效果较差，1~5ml安瓿气水喷射洗涤法（效果较好，用于5~50ml安瓿）超声波洗涤法（效果好，速度快，各种安瓿）

第三章-灭菌制剂与无菌制剂

离心式安瓿甩水机

安瓿超声波清洗机第三章-灭菌制剂与无菌制剂安瓿的干燥与灭菌干燥：120～140℃，2小时170~180℃干热灭菌1小时以上；200℃左右，20分钟；350℃，5分钟隧道式烘箱第三章-灭菌制剂与无菌制剂

注射液的配制1.配制用具:

玻璃、不锈钢、搪瓷等2.配制方法

稀配法：原料质量好时浓配法：原料质量差时加活性炭（一级针用炭）第三章-灭菌制剂与无菌制剂

注射液的过滤过滤机理表面过滤（过筛作用）深层过滤（深层截留作用）

第三章-灭菌制剂与无菌制剂2.影响过滤的因素

V

---P，r,,LV---r,,L

增加滤速的方法：提高压力差；升高滤液温度；预滤，减少滤饼厚度。第三章-灭菌制剂与无菌制剂3.过滤介质滤纸：少量液体制剂脱脂棉：口服液体制剂织物介质：一般液体过滤；注射剂预滤烧结金属：注射剂初滤（钛滤器）多孔塑料：注射剂过滤（孔径1μm）垂熔玻璃：注射剂精滤多孔陶瓷：注射剂精滤微孔滤膜：注射剂精滤、除菌过滤第三章-灭菌制剂与无菌制剂4.助滤剂作用：形成疏松的滤饼，减小过滤阻力硅藻土活性炭滑石粉纸浆第三章-灭菌制剂与无菌制剂5.滤器的种类与选择

砂滤棒-----粗滤

硅藻土滤棒(苏州）：高粘度、高浓度药液

规格：快速(粗号)>500ml／min

中速(中号)300~500ml／min

慢速(细号)<100ml／min多孔素瓷滤棒（唐山）：低粘度药液

使用及处理第三章-灭菌制剂与无菌制剂板框式压滤机--大生产粗滤、预滤

适用于粘性大、滤饼可压缩的物料；含少量微粒的待滤液。钛滤器：是用粉末冶金工艺将钛粉末加工制成，有钛滤棒与钛滤片。特点：抗热震性能好、强度大、重量轻、不易破碎，过滤阻力小，滤速快等注射剂生产中一般作粗滤之用。第三章-灭菌制剂与无菌制剂垂熔玻璃滤器----精滤

滤板型号：1～6号或G1～G6号性质特点：化学性质稳定、吸附性小，使用与处理第三章-灭菌制剂与无菌制剂

微孔滤膜----精滤、除菌过滤规格：孔径0.025μm~14μm种类：醋酸纤维滤膜、硝酸纤维滤膜聚四氟乙烯滤膜等特点：截留能力强、吸附性小；滤速快；不影响药液pH值；不产生交叉污染应用：一般注射液的过滤：0.65~0.8μm

除菌过滤0.22μm第三章-灭菌制剂与无菌制剂6.过滤装置高位静压过滤装置减压过滤装置加压过滤

三级过滤：砂滤棒→垂熔玻璃滤球→微孔滤膜第三章-灭菌制剂与无菌制剂

注射液的灌封

手工灌封机械灌封

可能出现的问题第三章-灭菌制剂与无菌制剂

注射液的灭菌与检漏

根据药物性质选择灭菌方法与时间热压灭菌；流通蒸汽灭菌检漏：灭菌检漏两用灭菌器色水检漏

第三章-灭菌制剂与无菌制剂五、注射剂的质量检查装量检查

2ml---2.15ml;1ml---1.10ml澄明度检查无菌检查

PH测定降压物质检查、刺激性试验

第三章-灭菌制剂与无菌制剂

家兔法

家兔对热原的反应表现和敏感度与人相似；适于各种细菌产生的内毒素的检查；试验过程操作较繁琐；试验结果受环境影响较大。

热原检查第三章-灭菌制剂与无菌制剂鲎试验法（细菌内毒素检查法））灵敏度高（0.0001μg内毒素）；操作简便；适用于某些不能用家兔进行热原检测的品种（抗肿瘤制剂、放射性制剂）对革兰氏阴性杆菌以外的细菌产生的内毒素不够灵敏。第三章-灭菌制剂与无菌制剂

第四节输液一、概述输液的种类输液的质量要求：

pH应力求接近血液pH；等渗或偏高渗；不得加有任何抑菌剂；无毒副反应

第三章-灭菌制剂与无菌制剂二、输液的制备输液车间的一般要求

配制---洁净度1万级滤过、灌封---洁净度100级洁净室----18~24℃，RH45~65%

室内正压≧4.6MPa2.输液生产工艺流程第三章-灭菌制剂与无菌制剂3.输液容器及其它包装材料的处理

输液瓶硫酸重铬酸钾清洁液、碱液洗涤

橡胶塞碱处理→酸处理→蒸馏水漂洗、煮沸隔离膜蒸馏水漂洗→注射用水冲洗第三章-灭菌制剂与无菌制剂4.输液的配制

稀配法---原料质量较好，澄明度合格率高，药液浓度不高浓配法---原料含杂质较多，澄明度较差活性炭的作用：吸附热原、色素和其它杂质，提高澄明度第三章-灭菌制剂与无菌制剂5.输液的过滤加压三级过滤：砂滤棒→垂熔玻璃滤球→微孔滤膜6.输液的灌封7.输液的灭菌热压灭菌：115℃，30min第三章-灭菌制剂与无菌制剂7.质量检查

澄明度不溶性微粒热原无菌检查

pH值含量测定8.包装第三章-灭菌制剂与无菌制剂三、输液存在的问题及解决方法

细菌污染热原反应澄明度问题四、输液举例第三章-灭菌制剂与无菌制剂

第五节注射用无菌粉末一、概述

分类：注射用无菌分装产品（抗生素）注射用冷冻干燥制品（生物制品）质量要求第三章-灭菌制剂与无菌制剂二、注射用无菌分装产品无菌原料药:用无菌溶剂结晶法、喷雾干燥法,在无菌条件下制得符合注射用灭菌粉末。环境：在高度洁净的无菌室中按照无菌操作法进行。分装机械：插管分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机等。封口：分装好后小瓶立即加塞并用铝盖密封,安瓿采用熔封。第三章-灭菌制剂与无菌制剂影响质量的因素：(1)装量差异

(2)澄明度(3)无菌度

无菌粉末吸潮而导致流动性下降,造成装量差异。测定无菌粉末CRH，并使分装室RH保持在粉末CRH以下。药粉物理性质如晶型、粒度、堆密度等因素也影响装量差。由于未经配液及滤过,无菌粉末溶解后出现毛毛、小点等，澄明度不合格。应从原料的处理开始，直至整个生产过程，都要严格防止污染。

原因同（2）为了保证用药安全,解决无菌分装过程中的污染问依然是严格控制生产各个环节。

第三章-灭菌制剂与无菌制剂三、注射用冷冻干燥制品

特点:避免药品因高热而分解产品质地疏松,加水迅速溶解含水量低(1%～3%)；