胃癌化疗多药耐药研究进展专家讲座

胃癌化疗多药耐药研究进展

上海交通大学从属第六人民医院消化科陈金联胃癌化疗多药耐药研究进展第1页

胃癌是我国常见恶性肿瘤，且中晚期癌(进展期癌)占很大百分比。化疗是其治疗主要伎俩之一。因为肿瘤细胞耐药性，化疗疗效常欠理想。20世纪60年代末，Biedler和Riehm在中国仓鼠肺细胞上成功地筛选出对放线菌素D耐药细胞株，这种细胞株对结构与作用机制不一样各种药品，如长春新碱、柔红霉素和丝裂霉素等产生耐药性，此种现象称多药耐药性(multidrugresistance,MDR)。胃癌化疗多药耐药研究进展第2页

MDR包含原发性或继发性耐药。原发性耐药指化疗开始时已经存在，继发性耐药指在化疗过程中产生耐药性。MDR是造成肿瘤化疗失败原因之一，当前较为明确机制包含：①多药耐药基因mdr1及其编码P-糖蛋白(P-glycoprotein,Pgp)过分表示；②多药耐药相关蛋白（MDR-relatedprotein,MRP）基因及其家族MRP2~6过分表示；③肺耐药相关蛋白(lungresistance-relatedprotein,LRP)过分表示；④谷胱甘肽S转移酶(GST)活性增加，⑤DNA拓扑异构酶Ⅱ(topoisomeraseⅡ,ToPoⅡ)量和质改变。胃癌化疗多药耐药研究进展第3页

Pgp、MRP和LRP同属细胞膜ATP结合蛋白大家族(ATP-bindingcassettesuperfamily)组员，是造成肿瘤细胞多药耐药主要原因。当前已发觉该基因家族有五十多个组员。胃癌化疗多药耐药研究进展第4页一、胃癌化疗胃癌化疗多药耐药研究进展第5页

(一)胃癌化疗药品

惯用药品有5-氟尿嘧啶（5-FU）、丝裂霉素、阿霉素、表阿霉素、顺铂（Cisplatin,CDDP）和卡铂等，其化疗疗效约20%。Paclitaxel（taxol）是从太平洋红豆杉树皮分离出来，妨碍形成微小管主要蛋白质tubulin而发挥抗癌作用；taxotere系从欧洲红杉叶起源半合成taxol类似物，已用于胃癌联合化疗中。喜树碱（camptothein,CPT）为中国喜树碱提出植物生物碱，系拓扑异构酶(topoisomerase)Ⅰ型阻断剂。其衍生物CPT-11在临床Ⅱ期试验中，对进展期胃癌有效率约20%。

胃癌化疗多药耐药研究进展第6页(二)联合化疗

胃癌化疗惯用是5-FU、FT-207、UFT、氟铁龙（furtulon,5’DFUR）等氟尿嘧啶类与丝裂霉素、顺铂、卡铂、阿霉素和表阿霉素（epirubicin,THP）等1~2种药品联合应用。CPT-11与CDDP有协同作用，临床二期试验中，疗程第1天用CDDP80mg/m2,第1天和第15天用CPT-1170mg/m2,每4周重复，50%存活期为10个月。EAP（Etoposide+Adriamycin+CDDP）是强力化疗，主要适合用于身体情况及普通情况很好病人，因其副作用较大。胃癌化疗多药耐药研究进展第7页

(三)新辅助化疗

胃癌确诊时多数已属晚期，单纯根治术5年生存率仅为40%左右，即使采取扩大根治术亦未能显著提升术后生存率。因为肿瘤存在亚临床转移，即使肿瘤在早期阶段亦可出现亚临床转移，单纯手术切除难以去除微小亚临床转移灶，因而造成术后转移、复发，近年对胃癌患者应用围手术期辅助化疗，包含术前辅助化疗，又称新辅助化疗。胃癌化疗多药耐药研究进展第8页

胃癌术前辅助化疗，对于不能手术胃癌有效，而且对手术后有肝转移和淋巴结转移者有作用。它能延长患者生存期。另外，胃癌术前化疗可使胃癌TNM分期减低作用，如原有肝转移第Ⅳ期不能手术胃癌患者，术前化疗后可能使手术成为可能。惯用药品为5-FU、CDDP、阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、拓扑异物酶抑制剂，CPT-11及VP-16、MTX、Taxol、Taxotere等。普通主张联合应用化疗药品。胃癌化疗多药耐药研究进展第9页二、胃癌多药耐药机制胃癌化疗多药耐药研究进展第10页(一)ATP结合蛋白与胃癌耐药

（1）Pgp、MRP和LRP基因定位及其蛋白结构Juliano和Ling首先观察到含有MDR表型中国仓鼠细胞株细胞膜上，相对分子质量为170KD糖蛋白过分表示，此糖蛋白能调整细胞渗透性，取名为P-糖蛋白（Pgp）。人Pgp家族由mdr基因家族编码，又分为PgpⅠ(Pgp)与PgpⅢ，分别由mdr1和mdr3基因编码。普通Pgp过分表示与MDR相关。人类mdr1基因由4500个碱基对组成，位于7号染色体q21上，其mRNA为4.1kb。胃癌化疗多药耐药研究进展第11页

Pgp是由1280个氨基酸组成，并组成2个同源部分，每一部分包含6个跨膜功效区和1个ATP结合点。跨膜功效区含有疏水性，ATP结合点则为药品泵出提供能量。假如2个ATP结合点任何一个失活，则造成细胞MDR功效丧失。Pgp和己知许多转运蛋白，如溶血素B、白细胞毒素等结构和功效相同。抗癌药品经过被动扩散到细胞内，然后与细胞膜糖白结合依靠ATP水解供能而主动泵出细胞外，从而造成肿瘤细胞各种耐药性。胃癌化疗多药耐药研究进展第12页

1992年，Cole等在两种非PgpMDR细胞株上首先发觉一个膜转运蛋白基因过分表示并命名为mrp，其编码蛋白质为MRP，基因定位于16p13.1。mrp与mdr1基因有14%同源序列。mrpmRNA全长6.5kb，编码1531个氨基酸组成分子量为190KD蛋白质。MRP结构与Pgp相同。MRP和Pgp有19%同源性。MRP碳末端核酸结合位点上末位12个氨基酸为特征性标志，MRP和Pgp在第5、8两个氨甚酸位点上不一致。胃癌化疗多药耐药研究进展第13页MRP家族其它5个组员，分别命名为MRP2、MRP3、MRP4、MRP5和MRP6。MRP6与MRP基因均定位于染色体16P13,外显子均为31个。编码MRP3～5基因与MRP基因不在同一染色体上。MRP基因家族分为两组，一组包含MRP1、MRP2、MRP3和MRP6，氨基酸序列同源性45%～48%，特征为氮末端延伸200个氨基酸与5个胯膜片段结合；另一组包含MRP4和MRP5，与MRP1同源性34%～39%，与Pgp相同，氮起源无上述延伸结构。

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1993年Scheper等在肺癌细胞株上发觉相对分子质量为110000蛋白(LRP)过分表示，并认为是造成该细胞MDR主要原因。经过荧光原位杂交技术发觉LRP基因定位于16号染色体短臂16p13.1～16p11.2，与MRP基因位置相近。LRP基因长2.8kb。LRP基因测序表明，氨基酸序列有87.7%与褐鼠穹窿体主蛋白(majorvaultprotein，MVP)含有同源性，所以LRP可能是人MVP。胃癌化疗多药耐药研究进展第15页（2）Pgp、MRP及LRP组织分布与生理功效

Pgp在大多数正常组织中含量较少，但在肾上腺、胰腺、肝、肾、空肠和结肠中有较高水平表示。Pgp在肝和胰腺主要分布于小胆管、小胰管腔面，肾脏为近曲小管腔面，空肠和结肠为黏膜上皮肠腔面。Pgp在上述组织中这种极性分布可能与胰液分泌以及体内毒物从尿液、胆汁和肠腔中排出。另外，大脑和睾丸血管内皮亦高度表示Pgp，而在其它血管中末见Pgp表示。胃癌化疗多药耐药研究进展第16页

MRP主要分布在肺、肌肉组织、睾丸和外周血单个核细胞内，而在肝脏、大肠、十二指肠、肾脏、卵巢、胎盘和脑组织等表示较低。MRP主要定位于细胞膜上，内质网、高尔基复合体亦有少许分布。MRP底物是与谷胱甘肽亲脂性复合物以及阴离子残基，包含白细胞三烯C4、D4、E4，以及S-（2，4-二硝基苯酚)谷胱甘肽。另外，一些两性阴离子化合物，尤其是谷胱甘肽、葡萄糖酸酯及硫酸盐等偶合物是MRP底物。胃癌化疗多药耐药研究进展第17页

在剔除MRP基因(Knock-out)模型研究中发觉，MRP对于谷胱甘肽结合物转运含有主要作用。MRP2主要表示在肝细胞毛细胆管膜上，正常肾脏小管细胞管腔膜以及空肠、十二指肠上亦存在。突变小鼠(TR-/GY或EHBR)肝细胞小管膜上缺乏MRP2蛋白表示，则表现为Dubin-Johnson综合征。MRP3主要分布在肝、结肠、小肠和肾上腺，而胰腺、肾脏和前列腺中有少许分布。MRP3在肝脏中定位于肝内胆管上皮细胞膜以及门脉周围肝细胞膜。MRP6主要分布在肝和肾脏。当前相关MRP2～5生理功效仍不甚清楚。胃癌化疗多药耐药研究进展第18页

LRP在人体各种组织中表示，如肾上腺皮质、支气管内皮细胞、肠黏膜细胞、近曲小管、复层上皮等组织，肝胆小管末见LRP。LRP在上述组织分泌或排泄功效中可能含有主要作用。胃癌化疗多药耐药研究进展第19页

（3）Pgp、MRP和LRP与MDR机制

Pgp是能量依赖外排泵，能将细胞各种亲脂性药品(如长春新碱、柔红霉素、多柔比星、丝裂霉素、VP-16等)从肿瘤细胞内泵出细胞外，从而造成肿瘤细胞各种耐药性。Pgp作用底物为非结合形式药品。Cole报道，MRP亦是能量依赖外排泵。MRP主要转运以谷胱甘肽、葡萄糖酸酯或硫酸酯结合物形成抗癌药品，亦能够药品原型形式转运。胃癌化疗多药耐药研究进展第20页

Kool等在胃癌细胞株上发觉MRP2mRNA水平增高。MRP2可致肿瘤细胞对一些化疗药品(如顺铂、长春新碱)产生耐药性。Kool发觉MRP3可引发转染细胞对甲氨蝶呤、依靠泊苷耐药性。因为MRP3对GSH亲和力小于MRP1和MRP2，所以MRP3转运一些有机分子能力相对低，致MRP3耐药谱比MRP1和MRP2窄。MRP4、MRP5和MRP6与MDR无关。胃癌化疗多药耐药研究进展第21页

LRP与MDR：①使那些以细胞核为靶点药品不能经过核孔进入细胞核，有些药品即使进入了核内亦被转运到胞质中；②使细胞质中药品进入运输囊泡，并经过胞吐机制排出细胞外。LRP介导以DNA为靶点抗癌药品耐受，如顺铂、卡铂和烷化剂等，这些药品耐受性不能由Pgp和MRP介导。应用逆转录PCR和双酶标免疫组化技术发觉，在MDR同一细胞株上同时存在mdr1、mrp基因及Pgp和MRP表示，说明多药耐药机制复杂性和多样性。胃癌化疗多药耐药研究进展第22页

（4）Pgp、MRP和LRP临床意义

Pgp、MRP和LRP蛋白及其基因表示水平与人类肿瘤原发性和取得性耐药相关。Yeh研究了Pgp在胃癌中表示与化疗疗效（含柔红霉素或依靠泊苷方案）之间关系，发觉30例患者中3例Pgp阳性，其中无一例化疗有效，但27例阴性中19例化疗有效(P=0.041)，说明Pgp与胃癌化疗反应相关。Ichiyshi等研究发觉胃癌中MRP表示者则对阿霉素和Etoposide等耐药。胃癌化疗多药耐药研究进展第23页

Endo在4种胃癌细胞株、43例胃癌组织及17例癌旁正常组织中,RT-PCR、Southern杂交及免疫组化结果表明，MRP在胃癌组织中阳性表示为53.5%，在正常胃组织中为88%，在胃癌细胞株中为75%（3/4株）。MTT法测定了标本对顺铂、柔红霉素和VP-16敏感性。结果表明，不表示MRP对柔红霉素、顺铂和VP-16较敏感。4种胃癌细胞株中MRP表示阴性者对顺铂、柔红霉素和VP-16较敏感。最近研究发觉MRP2、MRP3与柔红霉素、顺铂、长春新碱等耐药性相关。胃癌化疗多药耐药研究进展第24页(二)p53与胃癌耐药

P53是当前与化疗敏感关联较高基因，不但与凋亡和DNA修复相关，而且在恶性肿瘤中突变率最高。胃癌化疗多药耐药研究进展第25页（1）p53与细胞周期阻滞

p53可引发G0/G1期和G2/M期阻滞：（1）由野生型p53激活片段（WAF1）基因产物p21介导G0/G1期阻滞。p21为周期素依赖性蛋白激酶抑制剂，p21水平增高，造成Rb蛋白磷酸化不足，阻止转录因子E2F活性，所以细胞周期阻滞于S期前。（2）调整增殖细胞核抗原（PCNA）。p21作用于DNA聚合酶Ⅱδ和Ⅱε辅助因子PCNA，使PCNA受抑，G1和G2期阻滞。另一受p53调控并影响细胞周期动力学基因是GADD45（growtharrestDNAdamage），其经过结合PCNA抑制DNA合成，并有DNA修复作用。近期还发觉p53还有p21非依赖性G0/G1期阻滞，包括一个“Siab”蛋白家族。（3）p53及其效应因子p21尚参加细胞周期第二检测点G2/M过分期协调，主要发生于pRb阴性细胞，不然，p21仍以介导G1期阻滞为主。（4）p53调控14-3-3σ蛋白是DNA损伤制剂诱导强表示蛋白，其功效是造成G2期阻滞。G2/M阻滞细胞更易造成凋亡。在正常细胞和肿瘤细胞都存在药品诱导p53表示所致细胞周期阻止现象。胃癌化疗多药耐药研究进展第26页（2）p53对细胞凋亡调控

p53激活凋亡路径,一是p53依赖序列特异性反式激活（SST）路径，诱导表示p53下游凋亡相关基因，p53诱导凋亡主要路径；另一路径是非SST性凋亡，p53与包括DNA合成、修复及凋亡蛋白结合成蛋白复合体调整凋亡发生。正常情况下bax、bcl-2组成异二聚体维持细胞稳定，当p53接收刺激信号后可诱生bax使bax、bcl-2失去平衡，触发凋亡路径。p53还经过bcl-2基因p53依赖性负应答抑制bcl-2表示，bcl-2可在细胞周期多步骤上预防p53诱导凋亡和细胞周期阻滞；p53能诱导肿瘤细胞表面CD95表示，p53激活还促使胞浆内死亡受体重新分布至胞膜。p53促凋亡作用使得肿瘤细胞可能反抗癌剂更敏感；而其细胞周期阻滞作用又有益于DNA修复，增加对DNA损伤化疗制剂抗性，显示出p53对化疗敏感性调整两面性。胃癌化疗多药耐药研究进展第27页（3）p53对化疗药品敏感性影响

Cascinu等对局部进展期不能被切除30例胃癌进行化疗，化疗方案为每七天顺铂40mg/m2，表阿霉素35mg/m2，5-FU500mg/m2,6S-Leucovorin250mg/m2,及谷胱甘肽1500mg/m2共8次。以CT和内镜评价治疗效果，作者发觉P53阴性者化疗反应率显著高于P53阳性者（71%与12%，P=0.004）。作者认为术前P53状态与胃癌病人化疗反应相关。P53可结合DNA断端，进行错配修复；可结合DNA特定序列，阻止DNA复制；激活抗增殖基因表示，使细胞停顿于G1期，限制细胞分裂。P53基因发生突变，则肿瘤细胞反抗癌药品敏感性差。胃癌化疗多药耐药研究进展第28页（4）p53调控肿瘤细胞药品敏感性分子机制

MDR1基因组织蛋白酶D（CD）在卵巢癌、肺癌和白血病等肿瘤细胞系发觉暴露于阿霉素后，CDmRNA水平改变与p53状态相关，普遍存在野生型p53肿瘤CDmRNA表示水平增高，而在突变p53表示水平降低，而且在CD开启子区域发觉2个与p53蛋白特异性结合DNA位点，用组织蛋白酶抑制剂抑胃酶肽A1可抑制p53依赖性凋亡。胃癌化疗多药耐药研究进展第29页（4）p53调控肿瘤细胞药品敏感性分子机制

微管相关蛋白4（MAP4）PAG608（p53激活基因608）GML基因糖基磷脂酰肌醇锚定分子样蛋白基因，该基因开启子区域内含子包含p53结合位点，介导p53细胞生长抑制作用，在体外参加p53诱导细胞周期控制和DNA损伤制剂引发凋亡发生。在NSCLC病人GML基因表示率为30%，普遍表示于免疫组化染色p53阳性患者，并与CDDP敏感性亲密相关。胃癌化疗多药耐药研究进展第30页（三）谷胱甘肽S转移酶

谷胱甘肽S转移酶（GST）是一组含有解毒和结合蛋白功效同工酶。依据其结构、生化和免疫学特点不一样，GST分为碱性（α类）、中性（μ类）和酸性（π类，大鼠为P）三大类，均为二聚体，三类之间无交叉免疫作用。前两类在人体主要分布于肝脏，后一类分布于胎盘中，亦称GST-π，为胎盘型GST。GST-π与消化系肿瘤癌变及抗癌药耐受相关。GST-π是首先从胎盘中分离纯化，肺、红细胞、胆管及胆囊上皮均含有大量GST-π。GST-π活性部位含有一个GSH结合位点和一个亲电子物质结合位点。GST-π经过酶促和非酶促反应，保护细胞免受促癌剂、脂质和DNA氢过氧化物毒性。已发觉GST-P与胃癌等肿瘤MDR相关。胃癌化疗多药耐药研究进展第31页（四）DNA拓朴异构酶Ⅱ

DNA拓朴异构酶Ⅱ（ToPoⅡ）定位于细胞核，它含量和活性改变与一些肿瘤耐药性相关。以ToPoⅡ为靶点药品，经过冻结DNA裂开酶复合物产生DNA断裂，最终造成细胞死亡。这些药品包含依靠泊苷、替尼泊苷和多柔比星等。胃癌化疗多药耐药研究进展第32页

Son等用多柔比星浓度逐步递增法筛选人胃癌细胞株（MKN45），结果耐药细胞株（MKN/ADR）对以ToPoⅡ为靶点药品（如依靠泊苷、米托蒽醌）产生交叉耐药性，但对顺铂、卡铂、氟尿嘧啶或丝裂霉素无交叉耐药性。经测定，MKN/ADR细胞株中无Pgp表示，但ToPoⅡ酶活性较MKN45中低3倍，ToPoⅡα在MKN/ADR耐药细胞中含量较MKN45中低20倍，而ToPoⅡß无改变，表明ToPoⅡα在多柔比星、依靠泊苷等抗癌药品耐药中起主要作用。胃癌化疗多药耐药研究进展第33页（五）细胞凋亡与胃癌耐药

Bcl-2为抗凋亡基因，在肿瘤细胞中Bcl-2过分表示可降低肿瘤细胞对化疗药品敏感性。在淋巴瘤、小细胞肺癌中，Bcl-2高表示与化疗耐药相关，以反义Bcl-2寡核昔酸转染细胞以封闭Bcl-2蛋白质表示后，转染细胞对化疗药品诱导凋亡敏感性大大增加。Bax有促凋亡作用，在耐药白血病细胞和卵巢癌细胞中Bax表示显著降低，慢性淋巴细胞白血病病人其Bcl-2/Bax比值与化疗敏感性成反比。Bax低表示乳腺癌细胞MCF-7转入Bax基因后，显著地增加了肿瘤细胞对表阿霉素诱导凋亡敏感性。胃癌化疗多药耐药研究进展第34页

Ikeguchi等研究发觉顺铂可诱导胃癌细胞凋亡，经顺铂处理后，野生型P53（+）、bcl-2(-)胃癌细胞株MKN-45和MKN-74细胞凋亡指数显著高于突变型P53（+）或P53（-）、bcl-2（+）胃癌细胞株HSC-39、MKN-28和KATO-Ⅲ胃癌细胞凋亡指数。结果表明，P53、bcl-2表示状态可作为胃癌病人化疗敏感性预测指标。Takahashi等研究发觉，低浓度顺铂（CDDP）不但能够抑制胃癌细胞株STKM-1胃癌细胞增殖，而且能够诱导其凋亡，咖啡因与CDDP联合应用组胃癌细胞凋亡指数显著高于CDDP组。Inda等研究发觉，术前注射5-FU可显著增加胃癌细胞凋亡指数（10.46%与6.56%），而bcl-2表示能够抑制5-FU诱导细胞凋亡。胃癌化疗多药耐药研究进展第35页

Fas为跨膜糖蛋白受体，与肿瘤坏死因子受体（TNFR）属同一超家族。Fas抗原表示阳性卵巢癌细胞，体外培养取得耐药性后，则Fas抗原表示下降。Hayashi等研究发觉，Fas抗原在6株胃癌细胞株MKN-45、MKN-1、MKN-7、KATO-Ⅲ、MKN-28、MKN-74胃癌细胞中都有不一样程度表示，抗Fas单克隆抗体可诱导胃癌细胞凋亡，其诱导凋亡敏感性与Fas抗原表示水平呈正相关。Yamamoto等发觉，TGF-ß1诱导胃癌细胞凋亡，经过非P53路径。Yanagihara等研究发觉，经射线照射后，胃癌细胞凋亡指数显著增加。Hibasami等发觉绿茶素（greenteacatechins）可诱导胃癌细胞株KATO-Ⅲ胃癌细胞凋亡。胃癌化疗多药耐药研究进展第36页（六）TS、TP与胃癌耐药

胸苷酸合成酶(TS)表示增强细胞对5-FU含有耐药性。而胸苷磷酸化酶(TP)表示增强细胞对5’DFUR表现出敏感性。对胃癌化疗前组织标本研究表明，TSmRNA或者TS蛋白表示与5-FU化疗敏感性相关。活检标本定量RT-PCR表明，TA/β-actin之比能够作为评价5-FU化疗敏感性指标，TS过量表示病例对化疗几乎无效。CPT-11对TS过量表示病例有效，可望成为二线化疗药品。胃癌化疗多药耐药研究进展第37页

（七）线粒体基因组与肿瘤耐药

(1)线粒体基因组(mtDNA)结构人mtDNA是一个环状16569碱基分子，编码氧化磷酸化所必需成份，还包含线粒体蛋白合成所需12S、16SrRNA基因及22tRNA基因。MtDNA密码子不一样于nDNA，线粒体特异性核糖体、tRNA及其它成份参加线粒体转录。mtDNA编码13种肽对呼吸链上4种复合物是特异性，7种是NADH脱氢酶成份（ND1-ND6），1种参加组成CoQ-细胞色素C还原酶即细胞色素B，还有3种是细胞色素C氧化酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ亚单位成份，剩下2种组成ATP合成酶（FoF1、F1是ATP合成酶催化蛋白，Fo是ATP合成酶离子诱导部分）。mtDNA转录一条mDNA,链上同时含有13种肽和tRNA和mRNA并可同时翻译，所以它们表示不需其它特异性因子协调。线粒体基因编码蛋白均参加线粒体氧化过程。胃癌化疗多药耐药研究进展第38页

(2)mtDNA与肿瘤耐药

MtDNA缺失可增加细胞对顺铂敏感性，这种作用可经转化正常血小板线粒体逆转，但bax、bcl-2、多药耐药基因（MDR）及多药耐药性相关蛋白（MRP）mRNA表示无改变。mtDNA与耐药和P-gp基因表示相关。胃癌化疗多药耐药研究进展第39页三、胃癌多药耐药性逆转胃癌化疗多药耐药研究进展第40页Pgp或MRP相关MDR药品逆转剂分类逆转剂作用机制钙通道阻滞剂维拉帕米、caroverine抑制mdrl、MRPmRNA和蛋白表示钙调素抑制剂吩噻嗪、三氟吡拉嗪Pgp或MRP竟争性抑制剂奎尼丁类奎尼丁、奎啉MS-209同上咪唑噻唑类N276-12、N276-14、276-17同上利尿酸类丙磺舒同上免疫抑制剂环孢素A及类似物PSC833同上tripranol及类似物他莫昔芬、氯米芬同上合成异戊二烯样药品N-（P-甲苯基）双苯丙胺同上抗疟药氯喹同上去污剂吐温80同上单克隆抗体MRK16免疫抑制作用反义寡核苷酸mdrl-ASMRP-AS抑制Mdrl/Pgp和MRP蛋白表示胃癌化疗多药耐药研究进展第41页

当前已应用于临床作MDR逆转治疗药品主要包含钙通道阻滞剂和环孢素及类似物PSC833等。Litchman等用PSC833联合化疗治疗难治性和复发性白血病，总有效率为44%，其中完全缓解率为32%，部分缓解率为11%。胃癌化疗多药耐药研究进展第42页

钙拮抗剂异搏定、环孢菌素A、利血平、奎尼丁以及蒽环类等对实体瘤效果不理想，而且毒性大，限制了其临床应用。槲皮素（quercetin）及其衍生物是植物界分布最广黄酮类化合物，近期研究发觉槲皮素是强有力MDR逆转剂，而且因为它是天然黄酮类物质，广泛存在于水果、蔬菜及各种中草药中，毒副作用低，在肿瘤化学治疗中含有十分良好应用前景。槲皮素可抑制其MDR1基因转录活性，降低P-gp表示。槲皮素可逆转MRP介导MDR。胃癌化疗多药耐药研究进展第43页四、多药耐药基因检测胃癌化疗多药耐药研究进展第44页