GMP与制剂工程设计

第三讲ＧＭＰ与制剂工程设计（2）合肥工业大学制药工程系张洪斌2015年.合肥一、ＧＭＰ与制剂工程设计（一）工艺设计的思路设备选型是关键工艺布局要点工艺布局目的工艺方案设计的考虑GMP适应性与风险分析洁净厂房污染来源分析

发生源占百分比（%）从空气中漏入7从原料中带入8从设备运转中产生25从生产过程中产生25由人员因素造成35人是洁净室中最大的污染源

(二)、对厂房布局的具体要求

1、厂房应按生产工艺流程及GMP所要求的空气洁净级别合理布局，做到人、物流分开，流程顺畅、短捷、不交叉；2、生产区应有足够的面积和空间，用以安置设备、物料等，便于操作，（如原辅料暂存，中间物中转，中间体化验室，洁具室，工具清洗间，工器具存放间，不合格器存放间等）空间高度一般以人的适宜为准，2.7米左右；3、在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布置：（1）洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房；（2）不同洁净度等级的洁净室（区）宜按洁净度等级的高低由里及外布置；（3）空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中；（4）、不同洁净级别的洁净室之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施，如设置更衣间、缓冲间，传递窗等。C级洁净室D级洁净室一般生产区更衣缓冲更衣人流物流4、更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净区产生不良影响；5、厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施；

6、洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁；7、洁净室（区）内的水池、地漏不得对药品产生污染。8、输送人员和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净室（区）内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其他确保洁净区空气洁净度等级的措施；9、厂房必要时应有防尘及捕尘设施；10、动物房应与其它区域严格分开。（三）、对特殊品种的需求1、生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房和设施，分装应保持相对负压，排风应经净化处理，并远离空调系统的进风口。生产β-内酰胺类药品必须是专用设备和独立的空气净化系统，并与其他药品生产区严格分开。2、避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统。放射性药品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区空气不应循环使用，排气时应注意安全、防止辐射污染。3、生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫菌与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。

不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域保持相对负压，并有独立的空气净化系统。4、中药材的前处理、提取、浓缩及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂严格分开。中药材的蒸、炒、炙、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。（三）人员净化措施（1）人员卫生管理

建立健康档案养成良好卫生习惯：勤洗手、洗澡、剪指甲、理发，勤换衣，严禁吸烟等

（2）人员净化

进入洁净工作室的人员必须经过一系列的更衣净化程序

非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序二次更衣B级生产区人员净化程序

D级区（四）原辅料处理措施

（1）GMP规范对生产药品的原辅料，包装材料均作了相应的规范要求，如生产无菌分装的原料其精烘包车间必须在有相应净化级别的条件下进行。

（2）进出洁净区的原辅料及包装材料必须设有净化措施。如：利用联锁式气锁传递物料。

洁净室物料吸尘脱外包如：利用双扉式灭菌柜传递物流传送带不能直接进入洁净区，必须切换。

洁净室瓶子粗洗精洗

洁净室传送带层流帘（五）、GMP对生产辅助用室的布置要求1取样室一般在仓储区，取样环境的空气洁净度等级同该物料制剂生产的洁净度一致。示例见图2-7。

2称量室应放在洁净室（区）内，其空气洁净度同该物料的制剂生产洁净级别一致；3备料室宜靠近称量室，其空气洁净度同该物料的制剂生产洁净级别一致。备料室、称量室布置实例如图2-8所示。

洁净走廊4设备及容器具清洗室

图2-9容器清洗存放、洁具清洗存放室布置示意图5洁净工作服的洗涤、干燥室图2-10洗衣房布置示意图CD6质量部门的布置要求：（1）检验室、中药标本室、留样观察室以及其他各类实验室应与药品生产区分开；（2）生物检定室、微生物检定室、放射性同位素检定室应分别设置；（3）有特殊要求的仪器应设专门仪器室；（4）对精密仪器室、需恒温的样品留样室需设置恒温恒湿装置。二、GMP对公用设施的要求

1、建筑装修

a、洁净室的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密，无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒；b、墙壁与地面、墙壁与吊顶的交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。c、一般生产区为水磨石地面，洁净区多采用环氧自流坪地面。

d、厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施，应有防尘、捕尘的设施。

e、洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应避免出现不易清洁的部位。2、照明：a、洁净室应有足够的照明，主要工作室的照明度宜为300LX，需设耐清洗的洁净型灯具。

b、厂房应有应急照明设施c、洁净室应设紫外线杀菌灯3、给排水：a、洁净室（区）的水池、地漏的布置要适宜，

A、B级洁净区不得设地漏。b、洁净室地漏为防止污染的洁净型地漏2、GMP与空气处理措施

（1）选址及总体规划、环境卫生；（2）洁净室空气净化。净化空调系统的基本流程：新风粗效过滤器冷却器加热器加湿器中效过滤器高效过滤器洁净室空气净化系统的一般性流程图：（3）洁净室的重要控制参数a、温度：18-260Cb、相对湿度：45-65%（有特殊要求的产品除外）c、洁净室压力：洁净室与室外至少保持10Pa的正压；洁净级别高的房间对洁净级别低的房间保持不小于10-15Pa的正压。

d、气流组织和换气次数级别气流型式送风方式回风方式送风量风速（m／s）按换气次数（次／h）A级垂直层流（单向流）①顶棚布高效过滤器，顶部送风②侧布高效过滤器①格栅地板回风口②四周侧墙下部均匀布置回风口≥0.45-水平层流（单向流）送风墙布高效过滤器，水平送风；回风墙满布回风口；≥0.45-B级乱流（非单向流）①上侧墙送风；②顶部送风①多侧面墙下部回风；②多面回风墙-≥40C级乱流（非单向流）①上侧墙送风；②顶部送风①单（双）侧墙下部回风；②顶部布置回风口-≥25D级乱流（非单向流）①上侧墙送风；②顶部送风①单侧墙下部回风；②顶部布置回风口-≥153.工艺用水

纯水的水源应符合药典规定，其贮藏和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。

生物制品生产用的注射用水在制备后6h内使用或4h内灭菌。注射用水应密闭贮存，用80℃以上保温或65℃保温循环，贮存时间不超过12小时。三、GMP与制剂生产设备（一）、GMP对制剂生产设备的要求1、设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错或减少污染。2、与药品直接接触的设备应光洁、平整，耐腐蚀、不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。3、纯化水、注射用水的制备、贮存和输送应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器4、设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。5、对生产中发尘量大的设备如：粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、包衣等设备宜局部加设捕尘，吸粉装置和防尘围帘。6、无菌药品生产中，与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连（焊）接处。过滤器材不得吸附药液组分和释放异物。禁止使用含有石棉的过滤器材。（二）、设备的安装应遵循的原则

1、联动线和双扉式灭菌器等较新式设备的安装可能要穿越两个洁净级别不同的区域时，应在安装固定的同时，采用适当的密封方式。保证洁净级别高的区域不受影响C级洁净区D级洁净区双扉式灭菌器2、不同洁净等级房间之间，如采用传送带传递物料时，为防止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，而应在隔墙两边分段传送。对送至无菌区的传动装置则必须分段传递。3、对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，动态测试时，洁净室内噪声不得超过

70dB。4、生产、加工、包装青霉素等强致敏性药物、某些甾体药物、高活性、有毒害药物的生产设备必须分开专用。5、设备安装、保养的操作，不得影响生产及质量（距离、位置），设备控制工作台的设计应符合人体工程学原理。（三）、生产设备贯彻GMP的措施1、从设备源头抓起，重视制药生产设备的研制、设计和生产与GMP认证相结合；2、制药生产设备材质的选择；3、加强制药生产设备的验证制度；4、设备的自动化、一体化发展。（四）、设备的清洗

设备的清洗规程应遵循以下原则：1、明确的洗涤方法、洗涤周期和清洗验证方法。2、清洗过程及清洗后检查的有关数据记录并保存。3、无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学验证。经灭菌的设备应在三天内使用。4、某些可移动的设备可移到清洗区进行清洗、灭菌。5、