精神分裂症的药物治疗-代谢和治疗结局(2019.3.19修改)

仅供医学、药学专业人士参考，未经允许，严禁翻印和传播精神分裂症的药物治疗

——代谢和治疗结局内容代谢综合征对精神分裂症治疗结局的影响各国治疗指南对于代谢问题的关注合理药物选择优化患者治疗结局美国抗精神病药物的临床干预试验(CATIE)CATIE研究：精分患者代谢综合征的患病率显著增高MS单项代谢参数超标发生率MS：MetabolicsyndromeCATIE：ClinicalAntipsychoticTrialsofInterventionEffectivenessAHA：AmericanHeartAssociationCATIE研究纳入698名精神分裂症患者中：代谢综合征（AHA标准）的发病率达到了42.7%！和普通美国人群相比，分裂症男性MS的患病率增加了138%，而女性MS的患病率增加了251%！McEvoyJP,etal.SchizophrRes2005;80:19-32.美国抗精神病药物的临床干预试验(CATIE)精神分裂症患者的预期寿命明显缩短LaursenTM,etal.Annu.Rev.Clin.Psycho,2014;10425-48AIDS转移性实体瘤中重度肝病淋巴瘤白血病任何一种肿瘤糖尿病伴随终末器官损害中重度肾病偏瘫I型和II型糖尿病轻度肝病溃疡结缔组织病慢性肺病老年痴呆脑血管疾病周围血管病充血性心衰心梗精分患者与普通人群相比，在发病率比>1的疾病中，大量为糖脂代谢、心血管疾病。丹麦国家注册研究中心对精神分裂症患者的预期寿命及早亡因素进行了分析：精神分裂症患者预期寿命平均减少10~25年！ExcessEarlyMortalityinSchizophrenia2014JAMA：首发精分谱系障碍与心血管代谢风险研究研究对象研究方法15~40岁符合首发精分谱系障碍诊断，累计抗精神病药物治疗小于6个月（共404人）评估首发精分谱系障碍患者的心血管代谢危险因素，以及与病程、疗程等的相关性评价指标：BMI，腹围，脂肪量，血糖、血脂、血胰岛素等JAMApsychiatry

2014;71(12):1350-63RAISE-ETP:RecoveryAfteranInitialSchizophreniaEpisode–EarlyTreatmentProgram,由NIMH资助。患者治疗早期即显示高比例代谢异常56.5%13.2%研究结果显示，治疗早期即有高比例代谢异常：48.3%的被试者肥胖或超重，56.5%存在血脂异常，13.2%罹患代谢综合征JAMApsychiatry

2014;71(12):1350-63各心血管风险因素的发生率及采取药物干预的比例%代谢异常药物干预PoLaiYau,MaryGraceCastro,AdrianTagani,WaiHonTsui,AntonioConvit.PEDIATRICS,2012,130(4)代谢综合征显著影响认知功能一项针对青少年患者代谢综合征影响的研究发现：代谢综合征不仅长期才对成人的认知功能产生影响，它在青少年时期即已造成：多项认知功能测试评分低于对照组，包括算数、拼写、注意力和思维灵活性；海马体积小于对照组，脑脊液体积大于对照组(P<0.01)，而且白质的显微结构完整性下降算数标准分拼写标准分执行功能TrialsB测试-总时间（sec）警觉性测试-总时间（sec）仅仅是超重和肥胖就已经在影响你的大脑。—研究通讯作者、约大学医学院医学和儿科学教授Convit博士脑血流下降引起的缺血缺氧代谢综合征引起脑血管病变，导致脑血流下降，大脑缺血缺氧，从而对认知功能造成影响。影响葡萄糖正常摄取胰岛素功能异常影响脑细胞的葡萄糖摄取及神经元细胞的突触密度；脑胰岛素抵抗导致“正常”鼠出现阿尔茨海默病样认知损害。

脑微结构损害使用磁化传递成像（magnetizationtransferimaging）检视代谢综合征患者的髓鞘时，研究者确凿发现了脑组织完整性的下降，提示脑微结构的损害。正常胰岛素代谢胰岛素抵抗胰岛素葡萄糖胰岛素葡萄糖脑细胞内葡萄糖摄取正常脑细胞内葡萄糖摄取偏低＋＋胰岛素受体功能正常胰岛素受体功能异常Miralbell

J.López-Cancio

E.López-Oloriz

J.etal.CerebrovascDis2013;36:98-105PhilipD.Harvey,MartinStrassnig.WorldPsychiatry2012;11:73-79)代谢综合征影响认知功能的可能机制1236周时体重显著增加≥7%的患者，长期的功能改善差当6周体重增长≥7%时，早期体重增加越高，长期功能越差(p=0.031)AgidO,etal.EurNeuropsychopharmacol.2013Aug;23(8):842-51.药物引起体重增加≥7%显著影响功能恢复内容代谢综合征对精神分裂症预后及转归的影响各国治疗指南对于代谢问题的关注合理药物选择优化患者治疗结局2014年初，NICE对于成人精神分裂症的诊治与管理进行了更新和增补NICE是指英国国立健康与临床优化研究所，是一个为促进健康和防治疾病而提供国家性指导意见的独立机构NICE是全球最大的国家级资助指南制定项目，截至2002年，已发表超过120个指南。NICE指南覆盖所有疾病领域，并在《英国医学杂志》（BMJ）刊出，每4年更新一次。NICE2009.NationalClinicalGuidelineNumber82

NICE2014.NationalClinicalGuidelineNumber178

最新国际指南急性期药物选择兼顾疗效与不良反应抗精神病药物的选择需要同时考虑患者临床疗效，及考虑本次以及之前治疗的不良反应情况2014NICE指南将代谢问题的考虑位次提升至第一NICE2009.NationalClinicalGuidelineNumber82

；NICE2014.NationalClinicalGuidelineNumber178

不良反应相关因素1、EPS2、代谢3、其他1、代谢2、EPS3、心血管系统20092014代谢体重增加、糖尿病EPS静坐不能、运动障碍、肌张力障碍心血管系统QT间期延长激素高催乳素血症其他各种主观不适体验考虑不良反应相关因素2014：考虑不良反应相关因素时，代谢升至第一位体重（绘制成图表）腰围脉搏及血压空腹血糖、糖化血红蛋白（Hb1Ac）、血脂、催乳素运动障碍的评估 营养状态的评估、饮食及体育锻炼水平NICE2014.NationalClinicalGuidelineNumber178

2014：更强调基线代谢及心血管系统记录与评估急性期药物干预时需记录基线代谢信息与代谢因素相关治疗过程中常规、系统监测和记录治疗有效性症状改变；行为改变不良反应药物副作用与临床特征所重叠的部分及对功能的影响运动障碍的出现体重前6周每周测定一次，治疗第12周及满1年分别测定，此后每年测定一次（绘制图表）腰围每年（绘制图表）心率及血压12周、一年，之后每年血糖、糖化血红蛋白及血脂治疗第12周及满1年时分别测定，此后每年测定一次治疗依从性整体健康状况仅强调记录事件NICE2014.NationalClinicalGuidelineNumber178

治疗过程中持续监测疗效及代谢问题在内的不良反应强调规律、系统监测2009PORT指南：

对首发精分患者急性期的治疗建议SchizophreniaBulletinvol.36no.1pp.71–93,2010PORT指南：1992年，美国健康研究和质量机构[AHRQ]和NIMH共同资助建立了SchizophreniaPatientOutcomesResearchTeam(PORT)研究，该项目对基于循证的精神分裂症治疗的发展和普及起了非常重要的作用。对于首发精神分裂症患者的急性期阳性症状，氯氮平和奥氮平不作为一线治疗选择。2014JAMA：

抗精神病药物引起的代谢风险与PORT指南推荐一致本研究发现的奥氮平对精分患者的代谢风险，与此前大量的研究结果一致。这种影响在病程早期就已出现，支持了PORT指南中对于首发患者不应使用氯氮平及奥氮平作为一线的推荐。PORT：PatientOutcomesResearchTeamJAMApsychiatry

2014;71(12):1350-63抗精神病药物使用时间与更高的非HDL-C、甘油三酯、甘油三酯/HDL-C比值、较低的HDL-C、收缩压显著相关（所有p≤0.01）奥氮平与更高的甘油三酯水平、胰岛素及胰岛素抵抗显著相关，而富马酸喹硫平与更高的甘油三酯/HDL-C比值显著相关（所有p≤0.02）ADA/APA联合声明强调代谢因素在选药决策上的重要性参数基线每4周每8周每12周一年四次每年每5年个人/家族史√√体重（体重指数）√√√√√腰围√√血压√√√空腹血糖√√√空腹血脂√√√2004年，美国糖尿病医学会（ADA）、美国精神医学会（APA）、美国临床内分泌学会及北美肥胖研究学会联合发表声明，指出影响选择抗精神病药物的因素虽然很多，但是首要的考量则是药物是否会引起代谢性疾病。定期监测患者的躯体情况以图早期发现代谢综合征，达到早期发现、早期治疗的目的DiabetesCare2004;27:596-601.；JClinPsychiatry2004;65:267-72.Progressinneuro-psychopharmacology&biologicalpsychiatry

2011;35(8):1922-6内容代谢综合征对精神分裂症预后及转归的影响合理药物选择优化患者治疗结局各国治疗指南对于代谢问题的关注研究1：帕利哌酮ER与口服奥氮平的头对头比较JClinPsychopharmacol2012:32:449-457帕利哌酮ER与口服奥氮平对于精神分裂症患者的代谢影响全球多中心，为期6月，前瞻性、随机、对照研究研究对象评价指标18~65岁的精分患者，PANSS总分（60~100分），帕利哌酮组n=239，奥氮平组n=220主要疗效指标：TG/HDL比值的变化（反映胰岛素抵抗的指标）次要疗效指标：PANSS总分；脂代谢、糖代谢、代谢综合征、体重/BMI/腰围等指标帕利哌酮ER与奥氮平–疗效显著且相当PANSS总分均值***P≤0.000190807060SchreinerAetal.JClinPsychopharmacol2012:32:449-45781.479.272.1***71.4***67.1***66.1***62.6***62.7***65.7***64.8***帕利哌酮缓释片奥氮平终点基线第6周第3个月第6个月帕利哌酮ER组平均剂量6.9±1.3mg；奥氮平组为11.6±2.3mg两治疗组治疗后较基线均具有显著性差异(p<0.0001)，且终点无显著性差异帕利哌酮ER与奥氮平–引起胰岛素抵抗有显著性差异***P≤0.0001奥氮平组在每一个评估点与基线的变化都具有显著性差异(P<0.0001)帕利哌酮ER无显著性差异恶化SchreinerAetal.JClinPsychopharmacol2012:32:449-457TG：HDL比值较基线的平均变化帕利哌酮ER(n=215)奥氮平(n=198)平均TG：HDL比值TG/HDL：甘油三脂/高密度脂蛋白(评价胰岛素抵抗的敏感参数)终点时，奥氮平（0.96±2.72）引起的比值显著高于帕利哌酮ER组（-0.17±2.51），P<0.0001-0.17（P=0.47）0.96******P<0.001奥氮平组HOMA-IR在每个访视点都与基线有显著性差异（p<0.001）；帕利哌酮ER与基线无显著性差异SchreinerAetal.JClinPsychopharmacol2012:32:449-457HOMA-IRHOMA-IR：稳态模型评估胰岛素抵抗指数帕利哌酮ER与奥氮平–造成糖代谢指标显著性差异帕利哌酮ER与奥氮平–体重变化具有显著性差异平均体重（KG）758085帕利哌酮缓释片奥氮平***P≤0.000175.877.976.4***79.7***76.5***80.8***76.9***82.5***76.9***81.7***基线6周3个月6个月终点SchreinerAetal.JClinPsychopharmacol2012:32:449-457每一评估和终点，两治疗组体重vs.基线体重的变化均具有显著性(***P≤0.001)至研究终点，帕利哌酮ER体重平均增长为约为1.1kg，增长>7%比例18.3%奥氮平平均增长为4.6kg，增长大于>7%的比例为（28.5%）帕利哌酮ER与奥氮平组间具有显著性差异（***P≤0.001）帕利哌酮ER引起新发代谢综合征比例显著小于奥氮平*p<0.05^代谢综合征根据NCEPATPIII的定义SchreinerAetal.PresentedatWWP,Barcelona,November15-18,2009代谢综合征是发生II型糖尿病及心血管疾病（CVD）重要风险因素帕利哌酮缓释片奥氮平13.223.3帕利哌酮ER组引起新发MS的比例显著小于奥氮平组（P<0.05）代谢综合征发生率%5010152025研究结论帕利哌酮ER和奥氮平治疗精分的疗效显著且相当，但奥氮平对代谢的不良影响更严重。研究2：使用奥氮平治疗不满意患者换药研究帕利哌酮ER在之前使用奥氮平治疗不满意的非急性期精分患者中的研究研究对象评价指标396名大于18周岁的奥氮平治疗疗效欠佳的非急性期精分患者（非急性期的定义：在入组前接受奥氮平治疗4周后CGI-S改变小于1分）在接受帕利哌酮ER（3~12mg/d）治疗6月后，评价主要疗效指标：与基线相比，研究终点PANSS的减分百分比次要疗效指标：PANSS总分、CGI-S、PSP、患者满意度（差、中等、好、非常好）Posterpresentedatthe2ndSchizophreniaInternationalResearchConference(SIRS),10–14April2010,Florence,Italy.PANSS:PositiveandNegativeSyndromeScaleCGI-S:ClinicalGlobalImpression-SeverityPSP:PersonalandSocialPerformanceScale依从性差Posterpresentedatthe2ndSchizophreniaInternationalResearchConference(SIRS),10–14April2010,Florence,Italy.换药原因分析疗效欠佳

其他原因耐受性差从奥氮平换用帕利哌酮ER的主要原因基线特性（N=396）53.0%36.4%4.0%6.6%Posterpresentedatthe2ndSchizophreniaInternationalResearchConference(SIRS),10–14April2010,Florence,Italy.奥氮平缺乏疗效而换药的患者中，仍有60%左右症状能得到进一步的改善疗效评价：换药后疗效进一步改善平均PANSS总分从第4周起，各访视点与基线相比均有显著性差（p<0.0001）首要疗效指标：PANSS减分≥20%的比例平均PANSS总分PANSS减分大于20%的比例由于缺乏疗效而换药的患者的主要治疗结果平均PANSS总分Posterpresentedatthe2ndSchizophreniaInternationalResearchConference(SIRS),10–14April2010,Florence,Italy.功能仅有轻度影响（PSP>70分）的比例提高到32.2%vs

基线16.3%对换药结果非常满意的患者提高到22.7%vs基线2%满意的患者提高到42.8%vs

基线18.5%疗效评价：功能恢复和患者满意度进一步改善换药后患者的功能改善：患者的比例（%）患者的比例（%）换药后患者的满意度改善：患者在基线与终点的功能改善（PSP分类）患者换用帕利哌酮缓释片前后满意度改善Posterpresentedatthe2ndSchizophreniaInternationalResearchConference(SIRS),10–14April2010,Florence,Italy.换药后6个月的随访期内，每个随访点的体重与基线相比都有显著性差异(p<0.01)与基线相比，治疗终点时体重改变-0.8±5.2kg（p=0.005）体重变化：换药后体重减轻有显著性差异患者换药后体重改变Posterpresentedatthe2ndSchizophreniaInternationalResearchConference(SIRS),10–14April2010,Florence,Italy.治疗相关不良反应（TEAEs）N=396换药后的治疗相关不良反应TEAEs:Treatment-emergentadverseevents(治疗突发性不良事件)≥5%发生率的不良反应主要为：失眠：15.2%焦虑：7.8%嗜睡：5.1%89.5%73.9%12%TEAE为轻到中度TEAE可以暂不采取干预措施TEAE最终导致治疗中断研究结论对于奥氮平治疗欠佳的非急性期精分患者，帕利哌酮ER具有良好的疗效、耐受性和安全性抗精神病药物治疗导致的相关代谢问题抗精神病药物引起的体重增加及糖脂代谢异常等代谢综合征的症状目前已成为药物治疗中需要重视的问题，也是第二代抗精神病药物常见的不良反应，严重影响患者的依从性，同时在很大程度上增加了心血管疾病和糖尿病的风险。第二代抗精神病药物比第一代抗精神病药物更易引起代谢综合征，发生率在9%以上。在第二代抗精神病药物中以氯氮平和奥氮平居首位，50%以上在治疗的第1年就出现，约78%的首发精神分裂症患者服用奥氮平后在治疗的前3个月就出现体重增加7%，超过50%的患者服用氯氮平或奥氮平后出现糖脂代谢异常，女性略高于男性；其后依次是喹硫平、利培酮、氨磺必利；阿立哌唑的影响较少，齐拉西酮对代谢的影响最小。《中国精神分裂症房子指南》第二版治疗原则1、预防为主所有患者在用药前要评估发生代谢综合症的风险，合理选用抗精神病药物，如患者偏胖或已有代谢方面的问题应尽量不选用对代谢影响较大的药物；建议定期监测血糖、体重和血脂，观察动态变化；对于体重增加大于基础体重7%时，要建议患者调整饮食结构和生活方式，增加锻炼，而当体重增加大于10%时建议考虑现有的治