前列腺癌放射治疗进展-2013(严森祥)

前列腺癌放射治疗进展浙江大学医学院附属第一医院放疗科严森祥前列腺癌放疗种类：外放疗（externalbeamradiotherapy,EBRT)：

二维、三维适形（CRT）、调强（IMRT）、影像引导（IGRT）、质子治疗等；

近距离治疗（Brachytherapy）

低剂量率（LDR、seedimplant）

高剂量率（HDR）概述

外放疗（EBRT)根治性放疗(DefinitiveRT)辅助性放疗（术后放疗）AdjuvantorpostoperativeRT挽救性放疗(SalvageRT)姑息性放疗(PalliativeRT)根治性放疗(Definitiveradiotherapy)局限性前列腺癌剂量：盆腔淋巴结45~50Gy／1.8Gy，前列腺大于70.2Gy(72Gy-81Gy)低危前列腺癌的疗效与根治性前列腺切除术相似；中危患者提高照射剂量可提高无生化复发生存率；局限高危患者提高照射剂量的同时应用辅助性内分泌治疗可提高疗效。患者ZXW，男，81岁发现PSA升高2年余（6.79ng/ml14.01ng/ml)2011-7-4盆腔MRI：前列腺癌并局部包膜外侵犯2011-7-8病理：前列腺腺癌，Gleason:3+4=7分2011-7-25至9-15我科IMRT(DT=7600cGy/38Fr)2011-9-19开始：康士得50mgpoqd2011-10-2开始：抑那通3.75mgIHqmIMRT计划放疗开始放疗结束康士德抑那通治疗期间tPSA动态变化2012.8:0.0012013.3:0.000根治性外放疗（EBRT）

+

内分泌治疗

RCTsRTOG85-31：研究设计放疗+诺雷得3.6mg(n=477)单纯放疗(n=468)局部晚期高危前列腺癌(T1-2,N+;T3)KPS评分>60N=945分层因素Gleason分级淋巴结状态淋巴结侵犯前列腺酸性磷酸酶R诺雷得3.6mgPDPilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.放疗+诺雷得组放疗进展后诺雷得组P=0.002036912随机分组后时间(年)1007550250总生存概率(%)RTOG85-31试验结果

放疗后辅助诺雷得较进展后再用显著延长总生存率10%RTOG85-31试验结果

使用诺雷得10年事件发生率的比较放疗+诺雷得组放疗进展后诺雷得组PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.10年事件发生率(%)PSA<1.5ng/mL23%24%37%31%38%39%23%9%0%10%20%30%40%50%局部失败率远处转移率无病生存率无病生存率

患者(%)383922232416020406080100p<0.0001p<0.0001p=0.0052单纯放疗(n=468)放疗+诺雷得(n=477)局部失败率远处转移率疾病特异性死亡率中位随访时间7.6年,所有患者在基线时均为高危患者

(T3

N0-1orT1-2N1)PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.RTOG85-31试验结果诺雷得辅助放疗显著降低局部失败率远处转移率和疾病特异性死亡率RTOG85-31：研究结论对于局部晚期高危前列腺癌患者，放疗后诺雷得辅助治疗相比放疗进展后再使用诺雷得：显著延长总生存期10年生存率49%vs.39%，P=0.002显著改善其他治疗结局局部失败、远处转移、无病生存、无病生存且PSA<1.5ng/mL显著减少前列腺癌相关死亡事件10年发生率16%vs.22%，P=0.0052PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.EORTC22863：研究设计

主要终点：临床无病生存期放疗+诺雷得3.6mg(n=207)单纯放疗(n=208)<80岁前列腺癌T1-2WHO分级3或T3-4WHO分级1-3N=415，可评估N=412分层因素研究中心临床分期盆腔淋巴结切除结果放疗方法RBollaM,etal.Lancet2002;360:103-108.EORTC22863

试验结果

根治性放疗后辅助诺雷得显著延长无病生存率25%BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.HR=0.4295%CI=0.33-0.55P<0.0001020406080100024681012141618时间(年)DFS(%)放疗+诺雷得(n=207)：10年DFS47.7%单纯放疗(n=208)：10年DFS22.7%EORTC22863试验结果

根治性放疗后辅助诺雷得显著延长总生存率18.3%BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.020406080100024681012141618HR=0.6095%CI=0.45-0.80P=0.0004时间(年)OS(%)放疗+诺雷得(n=207)：10年OS58.1%单纯放疗(n=208)：10年OS39.8%EORTC22863试验结果

根治性放疗后辅助诺雷得显著降低前列腺癌死亡率20.1%BollaM,etal.Lancet

Oncol2010;11:

1066-73.HR=0.38(95%CI,0.24-0.60)前列腺癌死亡率(%)

30.4%10.3%01020304050单纯放疗组放疗+诺雷得P<0.000195%CI(5.1%-15.4%)95%CI(23.2%-37.5%)EORTC22863：研究结论外放射治疗后即刻诺雷得辅助治疗3年相比单纯放疗显著提高10年总生存率18.3%10年总生存率：58.1%vs.39.8%，P=0.0004显著提高10年疾病无进展生存率25%10年无进展生存率：47.7%vs.22.7%，P<0.0001显著降低10年前列腺癌死亡率20.1%10年前列腺癌死亡率：10.3%vs.30.4%，P<0.0001BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.诺雷得在前列腺癌辅助治疗中的地位“对于那些预后不佳，但未转移的前列腺癌患者，诺雷得辅助治疗应该被重新定义为一种以治愈为目的的治疗手段。”“Adjuvantgoserelinshouldbereclassifiedasatreatmentofcurativeintentforpatientswithpoorprognosis,nonmetastaticprostatecancer.”

—DrNeilFleshnerNovember200628thSIUMeeting辅助放疗（adjuvantradiotherapy，ART）针对根治术后存在局部复发高危因素的患者，在其PSA复发之前（PSA浓度＜0.2

ng/ml）给予的前列腺瘤床预防性放疗

缺点：对不会出现生化复发者受到了不必要的照射辅助放疗（ART）适应证切缘阳性前列腺包膜受侵或病理T3-4/N+术后PSA持续增高Gleason8-10分切缘阳性的诊断和评估定义:肿瘤距标本切缘≤1mm；距前列腺尖部远侧切缘≤5mm；前列腺切除标本墨染表面存在癌细胞真阳性：癌组织浸润包膜外，墨染前列腺外切缘残留癌组织假阳性：癌组织局限在包膜内，由于各种原因前列腺包膜被切开，墨染切缘上留有前列腺内癌组织常发生在前列腺后外侧和尖部，膀胱颈部和两侧方少见挽救性放疗（salvageradiotherapy，SRT）术后一段时间的观察期，当生化复发（PSA浓度≥0.2

ng/ml）后才给予的前列腺瘤床局部补救性放疗。1、认为术后局部可能有残留病变而远处转移可能性较小时ART，2、SRT时肿瘤负荷大；3、相对于SRT，ART临床证据更充分。生化复发(2006ASTRO)：1、RP后：血清PSA水平连续两次≥0.2ng／m1。术后6-12week测定。复发时间：PSA第一次超过0.2ng／m1；2、EBRT后：PSAnadir后连续3次上升。复发时间：nadir与第1次上升之间

根治术后局部复发的可能性在以下几种情况时大于80％：术后三年PSA上升；PSA-DT≥11个月；Gleason评分≤6；分期≤pT3a。根治术后广泛转移的可能性在以下几种情况时大于80％：术后一年内发生PSA上升；PSA-DT在4～6个月；Gleason评分在8～10分；病理分期≥T3b。当考虑SRT是否会改善生化控制率时需分析以下因素：

PSAlevel<2.0ng/mLattimeofSRT；Gleasonscoreof7orless；PSAdoublingtime>10months；positivesurgicalmargins；androgen-deprivationtherapybeforeorduringSRT；theabsenceoflymphnodemetastasis.

根治术后生化复发患者如排除了肿瘤的远处转移可接受SRT：预期寿命>10年；身体一般情况好；仅生化复发无临床复发或转移；临床前列腺窝局部复发；局部复发的患者应在血清PSA水平≤1.5ng／ml时采用针对前列腺床的挽救性放疗。ART还是SRT?RP后生化失败时，密切观察vs及早实施SRT对生存的影响仍然值得争议循证医学ARO

96-02（AUO

AP

09/95）研究由于采用了三维适形放疗，毒性最低。因此，如果采用现代放疗技术，RT相关毒性反应将会显著减少

上述3个回顾性试验均证实ART较SRT表现出5年无生化复发生存获益，只有SWOG试验得出了10年总生存(OS)获益的结果。但是，ART较SRT有更大的局部毒性反应。尚不能判定ART是否优于SRT。循证医学研究年度跨度较长，部分患者为20年前接受的治疗，常规4野或3野的照射方法，放疗剂量偏低

（约60

Gy），目前研究证实提高局部照射剂量可相应提高局部控制率；SWOG

和

EORTC研究在RT和随访观察两组中均包含了术后PSA浓度＞0.2

ng/ml的患者，这意味着部分患者实际上已发生生化复发；3项研究中随访观察组患者在生化失败后都接受了挽救性放疗，因此，三项研究并非绝对的RT与单纯手术间的比较，各组间疗效不具完全可比性。

通过对过去20年间发表的文章的荟萃分析，发现SRT治疗前的PSA水平与无复发生存RFS显著相关（p＜0.0001）。SRT治疗前PSA水平每增加0.1ng/ml患者无复发生存降低2.6%。（ART较eSRT无复发生存提高2.6%，但是带来的是过度治疗，毒性增加，更多的花费。）早期SRT(eSRT)是否优于ART?ARTvseSRTthereare3ongoingrandomizedclinicaltrialscomparing

ARTversuseSRT:RADICALS,GETUG-17,andRAVES，andultimatelygiveadefinitiveanswer.照射靶区及剂量靶区：膀胱尿道吻合口（vesicourethralanastamosis，VUA)及附近尿道周围组织如果术后病理证实有精囊受累，则包括精囊瘤床。照射靶区及剂量剂量：一般认为要低于根治性放疗，应该大于64.8Gy，70Gy是合理的。2013.2NCCN:64-68Gy。对EORTC和SWOG试验的治疗失败的最常见原因为原位复发，最新荟萃分析表明加强局部治疗，尽量提高放疗剂量。是否需要联合激素治疗、盆腔淋巴结放疗证据不足。姑息性放疗目的主要是缓解临床症状、预防和降低骨相关事件(skeletalrelatedevents，SREs)的发生，提高生活质量，提高生存率SREs包括：①病理性骨折；②脊髓压迫；③为了缓解骨骼疼痛，预防、治疗病理性骨折或脊髓压迫而进行的放疗；④骨骼手术；⑤为了治疗骨痛而改变抗癌方案；⑥恶性肿瘤所致的高钙血症(hypercalcemia)姑息放疗指征1、膀胱出血2、骨转移3、淋巴结转移4、…前列腺定位及靶区勾画前列腺尖一般位于阴茎球之上(13.1±3.3)mm,闭孔底部上(11.0±5.4)mm,坐骨结节上(31.3±5.5)mms,耻骨联合底部之上(7.1±4.7)mm靶区勾画到阴茎球上6mm，将覆盖95%的靶区，勾画到闭孔底部将会覆盖100%的靶区。全盆腔放疗的价值？RTOG9413试验：淋巴结受累风险中、高危（＞15%）的患者可能从全盆腔放疗（WPLN)+辅助内分泌治疗中获益。淋巴结受累风险计算Roachetal：positivelymphnode%=(2/3)PSA+[GS-6]×10.RTOG7706试验：局限期患者并未从全盆腔放疗中获益。RTOG7706阴性结果的原因可能是包含了部分低危患者。目前对淋巴结受累风险中、高危（＞15%）的患者的标准治疗是全盆腔照射。危险因素分级根据血清PSA、Gleason评分和临床分期将前列腺癌分为低、中、高危三类，以便指导治疗和判断预后。低危中危高危PSA（ng/ml）4～1010～20＞20Gleason评分≤67≥8临床分期≤T2aT2b、2c≥T3a治疗策略低危前列腺癌观察or治疗？ProstateCancerInterventionVersusObservationTrial(PIVOT)试验:相对于积极观察(AS)，大多数低危人群不能从根治性手术（RP)获益。不足：1、（前列腺癌的分级分期标准来）确定低危人群及入选标准。2、缺乏积极观察的方案。治疗策略中高危患者可选择手术或者放疗。高危人群首选放疗+2-3年内分泌治疗(I类证据)。仅对少数病灶没有固定（withnofixation）的病人行手术治疗。手术病理类型不良（切缘阳性、T3）可行放疗，也可观察，直到复发。手术淋巴结阳性，认为是转移的先兆，可行内分泌治疗、放疗，也可观察，直到复发。外照射放射治疗技术常规二维放疗基本弃用前列腺癌的靶区确定GTV＝CTV：整个前列腺±精囊多灶性，且常侵犯两叶；常有前列腺包膜受侵（cT1-2：15-66％有包膜受侵）前列腺癌三维适形放疗剂量分布（水彩显示）前列腺癌调强放疗剂量分布（水彩显示）横断位矢状位适形治疗与调强治疗BeamProfile#1剂量强度PTVROPTV

RO3野适形3野调强处方剂量调强剂量分布可以与靶区更适形，更能保护危及器官靶体积正常组织敏感组织IMRT近距离治疗(brachytherapy)包括永久粒子种植(LDR)和短暂插植(HDR)治疗。前者也即放射性粒子的组织间种植治疗，通过三维治疗计划系统的准确定位，将放射性粒子植入到前列腺内，提高前列腺的局部剂量，而减少直肠和膀胱的放射剂量，国内较常用。永久粒子种植治疗常用125碘(125I)和103钯(103Pd)，半衰期分别为60天和17天。短暂插植治疗常用192铱(192Ir)，半衰期74天。PermanentseedimplantsAdvantagesConvenienceExcellentcancercontrolforlowriskcancerGoodside-effetprofileDisadvantagesgeneralanesthesiaandtheriskofacuteurinary

retentionirritativevoidingsymptomsProlongedurinarysymptoms适应症单独植入治疗——低危复发风险：cT1-T2a，Gleason≤6，PSA<10ng/mL植入治疗联合外照射：中高危型禁忌证

(1)、绝对禁忌证

1)前列腺过大或过小；

2)

预计生存期少于5年；

3)

已做过TURP；

4)

一般情况差；

5)

有远处转移。

(2)、相对禁忌证

1)

腺体过大或；

2)

既往有TURP史；

3)

中叶突出；

4)

严重糖尿病；

5)

多次盆腔放疗及手术史。并发症

包括短期并发症和长期并发症。通常将一年内发生的并发症为短期并发症，一年以后发生的并发症为长期并发症。主要涉及到尿路、直肠和性功能等方面。

短期并发症：尿频、尿急及尿痛等尿路刺激症状，排尿困难和夜尿增多。大便次数增多及里急后重等直肠刺激症状、直肠炎(轻度便血、肠溃疡甚至于前