2019老年痴呆研究进展化学

老年痴呆病研究进展

Alzheimer’sDisease（AD）2005年12月16日中国民政部副部长李立国：2005年我国60岁以上人口占总人口11%，3

3%速度增长。2020年占总人口17%，老龄化高峰将于2030年到来，并持续20余年。Alzheimer’sDisease(AD)进行性、退行性脑功能障碍

AlzheimerBrainAtrophy脑萎缩

正常大脑AD

大脑Seniledementia.Characterisedbyamyloidplaques+tauproteinFromStGeorge-Hyslop(2000)

年龄,遗传倾向,创伤,

其它:

a)病毒感染，

b)铝，c)教育程度，性别，吸烟

等等.

与AD发病密切相关因子发病机理假说

淀粉样变级联损伤（Amyloidhypothesis）TAU蛋白异常

钙离子内平衡紊乱

胆碱能系统损害（Cholinergichypothesis）

蛋白折叠错误（Foldingandmisfolding）

新型糖尿病……..淀粉样变级联损伤OverviewofPutativeADGenesInfluencingtheAβLifeCycleTau蛋白异常NFT神经纤维缠结正常微管结构依赖于TAU蛋白功能双螺旋纤维丝

神经纤维缠结？phosphorylation-TauDephophorylation-Tau

TauKinases(蛋白激酶)TauPhosphatases(磷酸酯酶)Tau蛋白磷酸化的程度取决于使Tau蛋白磷酸化的蛋白激酶和脱磷酸化的Tau蛋白磷酸酯酶之间的平衡。HyperRAB溶液RIPA溶液在正常、MCI和AD病人脑中

TAU的含量

TAUMC1-黄TAU-红P-TAU-兰结构异常的TAU与过度磷酸化的TAU3FTDP-17家族中TAU蛋白的基因突变位点钙离子内平衡紊乱

机器外力损伤老化

人体感染、传染病老化（内源性代谢紊乱， 神经细胞变性、死亡）Calpain活动

AT8μ-Calpain

μ-Calpain：仅仅在AD，不在PD，HD

Amyloidbetafragmentinassociationwithplasmamembrane(Roheretal.Biochim.Biophys

Acta1502,31-43,2000)蛋白折叠推测朊蛋白病毒的结构PrPC

-螺旋42%

-片状3%感染力-PrPSc

-螺旋30%

-片状43%感染力+正常异构体Rogue异构体（依据推测）图片摘自新型糖尿病1.高血糖促进Aβ的神经毒性,2.胰岛素的促神经生长作用，

3.胰岛素相关降解酶neprilysin，4.Tau蛋白过度的磷酸化是AD最早出现在分子水平上的异常。Tau蛋白磷酸化的程度取决于使Tau蛋白磷酸化激酶和脱磷酸化的磷酸酯酶之间的平衡。糖尿病小鼠中这2种酶关系是紊乱的。

早期生物诊断方法

影像学方法MRI，PET，SPECT血液检查等位基因，m266抗体，尿液检查PTP，脑脊液检查Ab，TAU，P-TAU扩瞳试验

早期生物诊断方法PETImagingofAmyloidDepositsin

Alzheimer’sDiseasevsNormalControlsSource:Klunk,etal.AnnNeurol

2004:55:306-319.PETimagingwithanoveltracer,PittsburghCompound-B(PIB),canprovidequantitativeinformationonamyloiddepositsinlivingsubjects.影像学方法MRI，PET，SPECT血液检查APOE等位基因，m266抗体，尿液检查PTP，脑脊液检查Ab，TAU，P-TAU扩瞳试验

早期生物诊断方法脑脊液检查：正常人Ab42/totalTau特异性93%Ab42/P-Tau

特异性93%MCI病人Ab42/totalTau特异性93%Ab42/P-