疼痛的中枢机制

疼痛的中枢机制

一、躯体痛觉的初级整合——脊髓背角

ThePrimaryintegrationofsomaticpain—theDorsalHornofSpinalCord（一）伤害性感受器传入末梢与背角浅层细胞有突触联系

Rexed把脊髓分为10层（Laminae）。其中I～VII层和X层与感觉传入有关。终止在脊髓的感觉传入纤维Ⅰ层（Lamina）-Ⅶ，ⅩAδ--Ⅰ，Ⅴ，ⅩC--ⅡAβ--Ⅲ--Ⅴ

IIIAβfiberIVVIAδfiberVX

CfiberII痛的脊髓机制

脊

髓

结

构I层位于脊髓最背侧，是由薄薄的一层大细胞组成，接受Aδ纤维伤害性传入.

,II层也叫“胶状质”（substantiagelatinosa）,接受C纤维伤害性传入II层很多细胞是抑制性中间神经元，少数细胞是兴奋性中间神经元.

该区域可以控制背角其它层之间的联系。

γ–

氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA)神经元.

GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质.III-IV接受Aβ纤维非伤害性传入Postganglionicsympatheticneuron交感源性神经病理痛Aβ纤维末梢突触可以生长入背角Ⅱ层一些V层细胞既接受Aβ纤维非伤害性传入也接受Aδ纤维伤害性传入（二）脊髓背角投射神经元的类型

1.特异伤害性感受神经元(

NociceptiveSpecificneurons

，NS)主要分布在背角I，Ⅱ层，少量在Ⅴ层，只对伤害性刺激产生反应（皮肤和内脏传入的Aδ和C纤维）。NS在分辨感觉的性质中起主导作用2.非特异伤害性感受神经元---广动力神经元（Widedynamicrangeneurons，WDR）广泛分布在背角Ⅳ～Ⅵ层，在第V层最为集中，在I、Ⅱ、X、Ⅶ和Ⅷ层也有零星分布，能对伤害性刺激和非伤害性刺激产生反应。这类神经元具有如下特点：可被多种刺激激活，其反应型式依赖于刺激强度。刺激外周传入神经可以由A纤维兴奋引起的早反应，以及随后由C纤维兴奋引起的的迟反应。重复刺激C纤维可以引起“wind-up”现象。非特异伤害性感受神经元在痛强度分辨中起重要的作用。 WDR神经元的外周感受野变异大，而且感受野常呈同心圆式.

非伤害性和伤害性刺激伤害性刺激抑制区WDR神经元的会聚现象.相邻神经元向WDR发放兴奋性和抑制性冲动,由WDR整合后将冲动传入上位中枢.皮肤和内脏传入在WDR神经元的会聚可能就是产生牵涉性痛(referredpain)的原因。

3.低阈值神经元（Lowthresholdneurons，LT):分布在背角III～IV层，只对非伤害性刺激产生反应

中枢神经系统怎样判断一个刺激为疼痛?一个可能的理论是：疼痛是由I层和V层的细胞共同传递信号的结果。

V层的细胞提供刺激定位的细节，I层细胞区分该刺激是否是疼痛性的。WDRNSAδ

如果I层细胞并未被激活，V层的细胞提供刺激类型和定位的信息就被中枢判断为非伤害性的。

WDRAβ

如果I层细胞被激活，刺激就被中枢判断为疼痛。WDRNSNSC

Aδ

IIIAβ纤维IVVIAδ纤维VX

伤害性C纤维II痛的脊髓机制

脊髓背角神经元投射神经元非伤害性神经元(LowThreshold)特异伤害性感受神经元(NoxiousSpecific)非特异伤害性感受神经元(WideDynamicRange)中间神经元兴奋性抑制性伤害性感受神经元的类型非特异性(WDR)特异性(NS)分布IV、V、VII、

Ⅱ

、V激活多种刺激，Aβ、

Aδ、C的传入Aδ、C的传入感受野变异大感受野小，很少自发放电特性两串反应：A-早反应，C-迟反应Wind-up可出现敏感化（神经元性）作用分辨空间定位分辨感觉性质(三)P物质和兴奋性氨基酸介导伤害性初级传入向背角传递1.P物质(SP)SP纤维--ⅡSP受体--Ⅰ,Ⅹ

痛的脊髓机制

伤害性初级传入递质(SP)P物质及其受体SP是速激肽(Neurokinin)家族一员，11肽组成

家族成员受体

SPNK-1NKANK-2NKBNK-3

神经肽K

神经肽Y痛的脊髓机制

伤害性初级传入递质(SP)将选择性兴奋C纤维的辣椒素作用于外周神经,可在C纤维终止的背角第Ⅱ层诱发SP的释放.2.谷氨酸NMDA受体非NMDA受体(AMPA,KA)浅表痛深部痛皮肤关节\肌肉长时程反应,与SP受体共同介导短时程反应生理与病理状态下刺激与反应的关系机能状态刺激初级传入感觉递质正常生理低强度Aβ非痛谷氨酸高强度Aδ\C疼痛谷氨酸\SP病理(炎症\神经损伤)低强度Aβ触诱发痛谷氨酸\SP高强度Aδ\C痛觉过敏（敏感性）谷氨酸\SP二、疼痛过敏的脊髓整合

（一）“Windup”“紧发条”现象：

用兴奋C纤维的阈上强度反复刺激外周初级感觉神经或末梢，逐渐出现后角神经元兴奋性增加，后角神经元反应的阈值降低、反应增大，感受野扩大等。（二）Wind-up现象的机理尚不清楚，至少与初级传入末梢释放谷氨酸（Glu）和P物质（SP）的相互作用有关。

非伤害性刺激伤害性刺激A纤维Glu非NMDA受体C纤维SP+Glu+NMDA受体非NMDA受体+NK1受体在生理条件下，非伤害性刺激激活A类纤维，引起Glu释放，通过非NMDA受体，诱导后角神经元产生主要由非NMDA受体介导的EPSP；

SP当用兴奋C类纤维的强度重复刺激外周初级感觉神经，引起Glu和SP在脊髓同时释放，激活突触后神经元的配体门控离子通道，特别是NMDA受体，触发Ca2+内流。

SPSPCa2+=NONOS三、伤害性信息在脊髓背角的编码与调控初级传入信息的空间和时间转换主要发生在初级感觉神经元与后角投射神经元之间，并受多种因素的影响。

不同类型的初级传入可会聚在同一后角神经元上同时单一的初级传入又可能同时激活不同类型的投射神经元

1.伤害性信息在脊髓背角的编码与调控.WDRNSLTWDR广动力神经元特异伤害性感受神经元低阈值非伤害性感受神经元2.脑细胞所感受到的不同事件，可能在很大程度上依赖于同时激活的不同类型后角投射神经元的比例和各类神经元的联合活动。WDRNSNSAδC痛的脊髓机制

伤害性信息在脊髓背角的编码

伤害性辐射热刺激

WDRNS温度感受神经元针刺

WDRNS低阈值神经元痛的脊髓机制

伤害性信息在脊髓背角的编码

被两类不同刺激激活的WDR、LT和NS神经元的不同比例或它们的联合活动，是区别热痛和针刺痛不同感觉性质的必需条件。3.WDR神经元的数量

刺激>痛阈许多WDR神经元被激活

疼痛强度的分辨4.伤害性和非伤害性信息的时间总和

冲动频率刺激强度疼痛强度的分辨

伤害性刺激引起原癌基因在痛觉通路中的表达

存在于神经细胞内的一些即刻早期原癌基因如c-fos和c-jun参与神经细胞内痛觉信息的传递。这在方法学上增加了跨突触多级神经元通路研究的新手段。伤害性刺激引起大鼠Fos免疫阳性反应的细胞主要集中在背角的I、Ⅱ和V层，而非伤害性传入终末的Ⅲ、Ⅳ层很少有标记细胞.四伤害性信息传递的脊髓节段性调节

（一）Melzack(1965):闸门控制学说TheGateControlTheory.

.

无髓鞘的初级传入细纤维有髓鞘的初级传入粗纤维背角投射神经元（T细胞）胶质区抑制性中间神经元（SG细胞）A和C传入均可激活T细胞活动，但对SG细胞的作用相反，A传入兴奋SG细胞，C传入抑制SG细胞的活动。

问题：疼痛传递有闸门吗？如何关闭闸门？关节炎的病人，按揉关节可以缓解疼痛。颈椎病的患者，经皮神经电刺激可以镇痛。癌症痛的患者，脊髓电刺激（背柱刺激）可以镇痛。组织损伤引起C纤维的紧张性活动使闸门打开。轻揉皮肤等刺激兴奋A纤维传入，导致SG细胞发生兴奋而关闭闸门。痛的脊髓机制

闸门控制学说（1965）闸门控制学说的核心：脊髓节段性调制，中间SG神经元起着关键的闸门作用。节段性调制的神经网络：由初级传入的A和C纤维、背角投射神经元（T细胞）和胶质区抑制性中间神经元（SG细胞）组成。改进的闸门学说:

“闸门”也受脑干下行冲动的调制。改进

闸

门

控

制

学

说

-+-（二）阿片肽（OpioidPeptides）能神经元在脊髓节段性痛调制中起重要作用1973年证明吗啡是通过与神经细胞的特异膜受体结合而发挥生理作用。1975年发现了脑内的内源性阿片肽。从此开始了阿片肽作为痛觉信息加工的神经递质研究的新纪元。受体G-蛋白偶联受体.

1.Mu(μ)受体

2.Delta(δ)受体

3.Kappa(к)受体μ型阿片受体存在于C传入纤维的突触前末梢和后角神经元的突触后膜。Beta-endorphin

Leucine-enkephalin

Methionine-enkephalin

DynorphinA

DynorphinB

Endomorphin-1

Endomorphin-2δ>μμ,4000δ,15000ккμ=δ

阿黑皮素系统脑啡肽系统强啡肽系统

μ受体-内吗啡\β-内啡肽

δ受体-脑啡肽\β-内啡肽

κ受体-强啡肽β-内啡肽ACTH内阿片肽受体μ型阿片受体存在于C传入纤维的突触前末梢和后角神经元的突触后膜。脊髓椎管内微量注入吗啡或阿片肽可以通过突触前和突触后抑制机制产生镇痛。阿片肽通过减少钙离子内流，使DRG神经元动作电位的时程变短，对初级传入末梢也可产生相似的作用，使递质释放减少，产生突触前抑制。

阿片肽增加背角神经元的钾电导，使膜超极化，产生突触后抑制，从而降低伤害性感觉传入引起的背角神经元的EPSP的幅度。

未发现阿片肽能轴突与初级传入C末梢存在轴-轴型突触。通过非突触方式经“容积传递”弥散到突触前末捎上+--痛的脊髓机制

伤害性初级传入在脊髓的调制

五、伤害性信息的上行传导径路.

STT:脊丘束SRT:脊网束SMT:脊-中脑束SCT:脊颈束PSDC:背柱突触后纤维束

伤害性信息的上行传导径路脊丘束（STT）是一条重要通路脊网束（SRT）脊-中脑束（SMT）脊颈束（SCT）背柱突触后纤维束（PSDC）

（一）脊丘束（STT）是一条重要通路组成：后角非伤害性感受、特异伤害性感受和非特异伤害性感受神经元的轴突递质：SP、ENK（脑啡肽）、VIP、CCK、CGRP、5-HT、强啡肽、甘丙肽等

投射：丘脑腹后外侧核（VPL）、丘脑腹后复合体（PO）、内髓板核群（CL、pf）、中线下核（submedian）痛的脊髓机制

伤害性信息的上行传导径路脊网束（SRT）组成：SRT由Ⅴ、ⅤⅡ、VIII、X和少量I层的神经元轴突，外周皮肤、肌肉、关节、骨膜和内脏广泛的传入会聚于脊网束神经元投射：延脑和桥脑网状结构（二）痛/温度觉传导通路和触觉/本体感觉传导通路的区别.脊髓丘脑束背柱-内侧丘系触觉通路痛觉通路神经末梢特殊结构游离神经末梢传入纤维有髓Aβ纤维有髓Aδ,无髓C纤维速度快慢联系后角部位后角深层后角浅层通路先上行,后交叉背柱-内侧丘系先交叉,后上行脊髓丘脑束1环层小体：属快适应感受器，感受野大。主要对触动和吹动，尤其是振动皮肤的刺激进行编码。环层小体是一个约1mm直径的洋葱样多层囊样的结构，位于真皮深处，插入囊内的Aβ纤维是真正的感受器结构。

2Meissner触觉小体：属快适应感受器，感受野小。主要对刺激强度的变化率进行编码。Meissner小体位于皮肤的表皮下，也有一个小囊，伸入其中的Aβ纤维末梢是真正的感受器结构，当Meissner小体上方皮肤的小区域变形时，就可受到刺激，故其感受野小而且边界清楚。

终强度相同但增加速度不同的刺激

Meissner触觉小体速度增加快速度增加慢动作电位频率高动作电位频率低

当手被物体戳到时，或用手指抚摸粗糙物体时，皮肤发生变形很快，这时感受器可很好发挥作用，这种感受皮肤变形速度的意义尤其是在识别盲文时可充分显现出来。Meissner小体也可感受波动性刺激（最佳范围为30-40Hz），引起颤动感觉。3Merkel感受器：属慢适应感受器，感受野小。主要对刺激的部位进行编码。Merkel感受器位于表皮内，是皮肤中唯一的、不以神经末梢为感受器的机械感受器。是由一群含有囊泡的感受器细胞组成，它们与一根感觉神经纤维（Aβ）的末梢分支构成突触联系。4Ruffini小体：属慢适应感受器，感受野大。主要对刺激强度进行编码。Ruffini小体位于真皮底部，是一个充满胶质丝状物的小囊，伸入其中并与胶质丝状物相接触的Aβ纤维末梢是真正的感受器结构。皮肤受到的任何变形或牵拉均可引起神经末梢去极化，并从而产生动作电位。六、丘脑是重要的痛整合中枢

（一）丘脑外侧核群神经元司痛觉分辨功能。

后腹核(ventroposteriornucleus,VP)疼痛的强度和定位:“whereandhowmuchithurts”刺激编码

体感皮层

痛觉分辨VP核（二）丘脑髓板内核群神经元主要行使痛觉情绪反应功能.

丘脑髓板内核群神经元对外周刺激则缺乏明确的躯体投射关系，其轴突广泛投射到大脑皮质，包括投射到与情感有关的额皮质。同时它也接受与边缘系统、下丘脑有密切联系的网状结构的传入，主要行使痛觉情绪反应功能。

e.g.“Idon’tlikeit!Stopit!”

七、脑高级中枢对脊髓背角伤害性信息传递的下行调制.（一）内源性痛觉调制系统在中枢神经系统内有一个以脑干中线结构为中心所组成的调制痛觉的神经网络系统。eg.脑干对脊髓背角神经元的下行抑制系统。脑干下行抑制系统它主要由中脑PAG、延脑头端腹内侧核群（RVM，含中缝大核NRM及邻近的网状结构）和部分脑桥背外侧网状结构（包括蓝斑核群，LC）的神经元组成，它们的轴突经脊髓背外侧束下行，对脊髓背角痛觉信息传递产生抑制性调制。Threeimportantareasofthebrainstem脑干thatareinvolvedinreducingpainaretheperiaqueductalgray(PAG，导水管周围灰质)andthenucleusraphemagnus(NRM,中缝大核),Locuscoeruleus(LC,蓝斑).NRPGThalamus+PAG接受来自额叶皮质、岛叶、杏仁、下丘脑、楔状核、脑桥网状核和蓝斑核的传入，也接受直接来自脊髓的伤害性神经元传入。

NRPGThalamus+PAG由两条通路对背角神经元产生下行调制，一条是经PAG-RVM（延脑头端腹内侧区,包括NRM）-背角，另一是经PAG-LRN（外侧网状核,包括LC）-背角。

痛觉的调制

高级中枢对伤害性信息的下行调制PAG由两条通路对背角神经元产生下行调制：一条是经PAG-RVM（延脑头端腹内侧区）-背角，另一是经PAG-LRN（外侧网状核）-背角。PAG有大量的MOR分布

小剂量吗啡

PAG纳洛酮

注射NRM镇痛_能竞争性拮抗各类阿片受体，对μ受体有很强的亲和力（二）下行调制系统的递质在下行调制系统的主要结构中含有多种经典神经递质和神经肽。在PAG中有5-HT、NT（神经降压素）、SP（P物质）、VIP（血管活性肠肽）、ENK（脑腓肽）、DYN（强腓肽）和GABA（γ-氨基丁酸）等。在RVM(延脑头端腹内侧区）中有5-HT、ENK、SP、SOM(生长抑素)、TRH（促甲状腺激素释放激素）。LC（蓝斑）中有NA、NPY（神经肽Y）,galanin（甘丙肽）等。1.

突触后抑制

5-HT,NA激活投射神经元的Gprotein-偶联受体

打开钾通道

投射神经元超极化2.

突触前抑制

5-HT,NA激活传入纤维的Gprotein-偶联受体.

关闭钙通道

减少递质释放+--LCNRM-

(三）高级中枢对伤害性信息的下行调制PAG的腹外侧区是“纯粹”的镇痛区，而其背部区除有镇痛作用外，还可在情绪和逃避反应中发挥作用。除了下行抑制系统外，下行易化系统已引起人们的关注。激活脑干的一些核团如网状巨细胞核（NGC）可使背角神经元兴奋性增强。研究它在痛觉调制作用中的关系将会推进对痛觉调制机制的更深入了解。⒈针刺镇痛（Acupunctureanalgesia）

60年代中期我国著名神经生理学家张香桐提出“针刺镇痛是来自针刺穴位和痛源部位的传入信号在中枢神经系统相互作用、加工和整合的结果”的假说。

（四）外周刺激镇痛参与针刺镇痛的结构有背角、脑干网状结构（中缝核群、中央灰质等）、下丘脑（弓状核、室旁核、视前区等）、边缘系统（扣带回、杏仁核、伏核、隔区等）、尾核头部、丘脑(中央中核、室旁核)和大脑皮质(前额皮质及体感区)等。

脑内许多神经递质／调质，如阿片肽、单胺类递质、去甲肾上腺素、ACh、DA、GABA、催产素（OT）、神经降压素（NT）和SP等均参与针刺镇痛的调制。2.跨皮神经电刺激（transcutaneouselectricnervestimulation，TENS）

TENS引起被刺激神经支配的皮肤区域产生触电样麻木感、对痛刺激不敏感或疼痛减弱。产生镇痛作用的TENS的强度往往只能兴奋Aβ类纤维，明显减弱甚至完全抑制Aδ和C传入所引起的背角神经元的反应。机制:脊髓的整合作用。

（五）中枢刺激镇痛和应激镇痛（Theanalgesiaofcentralstimulationandstressinducedanalgesia)

⒈背柱刺激镇痛.DRGTENS脊髓皮肤基于脊髓背柱主要是背根传入的上行粗纤维组成，刺激背柱在性质上类似TENS。背柱刺激是刺激背根节神经元的

中枢段