棘白菌素类药物的药代动力学

棘白菌素类药物的药代动力学5/6棘白菌素类药物的药代动力学／药效动力学与优化治疗中华结核和呼吸杂志作者：邸秀珍王睿真菌是一种条件性致病菌，是免疫抑制患者致死的主要原因。治疗真菌感染的药物有吡咯类、多烯类、棘白菌素类、氟胞嘧啶类及丙烯类等。新型抗真菌药物棘白菌素类(echinocandins)包括卡泊芬净（caspofungin）、米卡芬净(micafungin)和阿尼芬净(anidulafungin)，具有独特的干扰真菌细胞壁的作用，成为传统真菌治疗的替代药物，临床应用前景较好。如何优化治疗是棘白菌素类应用中非常重要的问题，现将棘白菌素类抗真菌药物的药代动力学／药效动力学(PK/PD)的研究进展及优化治疗介绍如下。一、作用机制、抗菌谱和耐药机制棘白菌素类属于环脂肽类化合物，通过非竞争性抑制真菌细胞壁(1，3)-β-D-葡聚糖合成酶，干扰葡聚糖聚合物合成，破坏细胞壁的完整性和稳定性，加速细胞溶解和死亡。棘白菌素类是广谱抗真菌药，主要对念珠菌属、肺孢子菌、组织胞浆菌、曲霉属的抗菌活性强，但对镰刀霉属及新生隐球菌抗菌活性弱，对唑类及两性霉素B耐药的念珠菌有效，对念珠菌属具有杀菌作用，对曲霉属具有抑菌作用。目前棘白菌素耐药的报道较少．主要有Fksl基因突变，Fkslp和Rholp是(1，3)-β-D-葡聚糖合成酶的2个亚基，Fksl基因突变后，真菌对棘白菌素类的敏感性降低，可导致交叉耐药；其次，在较高药物浓度下，真菌会出现异常生长，菌体细胞增大，丝状结构缺乏并出现异常隔膜，细胞壁(1，3)-β-D-葡聚糖含量降低2.7-7.8倍，而几丁质含量增高4-6.6倍，出现耐药；还可能与真菌细胞壁的外排泵系统耐药、cdr2p基因与卡泊芬净的最低抑菌浓度值增高及cdrlp基因有关。二、主要适应证及不良反应棘白菌素类作为念珠菌菌血症、念珠菌性食管炎、侵袭性念珠菌病、非中性粒细胞减少患者经验治疗的一线用药，其临床疗效不亚于氟康唑和两性霉素B，是其他抗真菌药物治疗无效（如骨关节、播散性念珠菌病）或不能耐受的侵袭性曲霉病治疗的二线用药。对耐药光滑念珠菌和克柔念珠菌也有抑菌活性，成为耐氟康唑非白色念珠菌感染的重要治疗药物；联合其他抗真菌药物治疗曲霉感染有很好的前景；造血干细胞移植(HSCT)伴中性粒细胞减少患者预防念珠菌感染首选米卡芬净；最新欧洲临床微生物和感染性疾病学会(ESCMID)指南中提示，卡泊芬净还可治疗非中性粒细胞减少患者念珠菌引起的肾盂肾炎、视网膜炎、眼内炎、脑膜炎及内膜炎等；卡泊芬净和米卡芬净可用于成人、青少年和儿童患者，阿尼芬净尚未批准用于18岁以下患者。人体细胞无细胞壁结构，因此棘白菌素类具有高效低毒的特点，其耐受性好，不良反应报道少，主要有肝功能异常、皮疹、腹部不适伴恶心、面部浮肿、头痛、静脉炎、低血钾、高胆红素血症、瘙痒及低血压等。有些不良反应是由药物输液速度或由组胺介导引起的，输液速度低于1.1mg/min、延长输液时间(>60min)或抗组胺药物治疗后，不良反应消失，无需停药。三、药代动力学棘白菌素类分子量大，口服生物利用度低，只能静脉给药；其组织分布广泛，如肝、肾、胃肠道、肺及脾等，不易渗人中枢神经系统和眼睛；与血浆蛋白结合率高，影响药物的分布和抗菌作用；消除半衰期(t1/2)均>9h，适合每日1次给药，卡泊芬净的血浆清除主要受药物分布的影响，不受药物代谢和排泄的影响。卡泊芬净日剂量在5-100mg时呈线性药代动力学特征，随着给药次数的增加，累积剂量逐渐增高而呈非线性特征；米卡芬净日剂量在12.5-200mg时呈线性药代动力学特征，未发现重复给药后的蓄积效应，给药4-5d可达到稳态血药浓度；阿尼芬净日剂量在15-130mg时呈线性药代动力学特征，分布较快，首剂后可达到稳态血药浓度。卡泊芬净的血药浓度受体重、血浆白蛋白影响，在体重<75>23.6g/L时血药浓度较高；体重>66.3kg时米卡芬净的清除将增大50%。棘白菌素类不是细胞色素P450（CYP450）和P-糖蛋白的底物、抑制剂或诱导剂，药物相互作用少。卡泊芬净主要在肝脏和血浆中代谢，经水解和（或）N-乙酰化等缓代谢为无活性代谢物。利福平、奈韦拉平、依法韦仑、卡马西平、苯妥英钠和地塞米松可降低卡泊芬净的血药浓度，环孢霉素可使其药时曲线下面积(AUC)增加35%，卡泊芬净可使他克莫司的AUC减少20%。米卡芬净在肝脏分别经芳香基硫酸酯酶和儿茶酚-O-甲基转移酶代谢后，再经CYP3A水解其侧链，但这并不是其主要代谢途径。米卡芬净可增加西罗克司、伊曲康唑和硝苯地平血药浓度，与环孢霉素、氟康唑和利福平等无相互作用。阿尼芬净的代谢主要经化学降解为开环无活性代谢物，药物相互作用最少。棘白菌素类在肝、肾功能不全及血液透析的情况下无需调整剂量，只有卡泊芬净米卡芬净对曲霉属的抗菌作用呈剂量依赖性，抗菌作用随着剂量增加而增强，米卡芬净在10mg．kg-1.d-1、卡泊芬净在4mg．kg-1.d-1时抗菌作用最强，肺菌量明显下降，两药在相同剂量范围内，卡泊芬净较米卡芬净剂量反应曲线陡峭，且EDs和ED90略低，但差异无统计学意义，可能是由于两者的蛋白结合率不同。3．阿尼芬净：阿尼芬净对念珠菌属的MIC90为0.06-2mg/L，对曲霉属的MEC90为0.007-0.5mg/L。对念珠菌AUC0-24/MIC为10-20或Cmax/MIC为10左右时，抗菌作用最强。阿尼芬净的抗菌作用与给药剂量呈正相关。Gumbo等利用小鼠PK/PD模型发现，阿尼芬净有效浓度可以在组织中持续数天，即使是单剂量给药≥8mg/kg，4d后组织内的药物浓度仍高于念珠菌MIC90值，组织内的真菌数量也不断减少，这与卡泊芬净相似，提示组织中的药物浓度是血药物浓度低于MIC值后发挥抗菌作用的主要因素；此外，阿尼芬净对念珠菌的PAFE>12h，提示在治疗侵袭性真菌感染时，大剂量、延长给药间隔的治疗方案更好。阿尼芬净治疗曲霉感染的PK/PD指标目前还不清楚，相关PAFE研究也很少。五、循证医学研究Kale-Pradhan等比较了棘白菌素类和其他非棘白菌素类抗真菌药物的临床疗效，发现两者在治疗侵袭性近平滑念珠菌病和菌血症时疗效相当，但棘白菌素类不良反应少见。最新分析结果显示，米卡芬净在治疗和预防侵袭性念珠菌病时比氟康唑和两性霉素B脂质体的疗效更好且安全性高，尤其是对HSCT伴中性粒细胞减少患者预防真菌感染有效，研究中因米卡芬净不良反应退出试验的患者相对较少。卡泊芬净与氟康唑、两性霉素B脂质体及米卡芬净对治疗和预防侵袭性真菌病的疗效相当，不良反应少见。阿尼芬净（每日0.75mg/kg或1.5mg/kg）治疗婴儿侵袭性真菌感染的有效性和安全性较好。六、结论和展望棘白菌素类具有良好的安全性和耐受性，在治疗和预防念珠菌及曲霉感染方面具有优势，根据其浓度依赖性、AUC0-24/MIC和Cmax/MIC的特点及其较长