2022过敏性紫癜与IgA血管炎(全文)

2022过敏性紫癜与IgA血管炎（全文）摘要过敏性紫癜为儿童期最常见的系统性小血管炎，早期被认为是过敏性疾病，随着免疫病理技术的发展，将其定义为IgA血管炎，累及肾脏的称为IgA血管炎肾炎（IgAVN）或紫癜性肾炎。其发病机制存在两种假说，其一为类似于IgA肾病（IgAN）的四重打击学说，其二为围绕血管炎症和黏膜免疫为主的新多重打击学说，认为IgAVN是一种双重疾病，兼具有IgAN的Gd-IgA1异常和IgAV的血管炎发生机制。文章就其进展进行以下综述。关键词过敏性紫癜；IgA血管炎；紫癜性肾炎；发病机制过敏性紫癜为儿童期最常见的系统性小血管炎，可累及皮肤、关节、胃肠道、肾脏等，部分肾脏受累患者可进展至终末期肾病，影响预后。从最早1806年第1例有全身表现的患者，1837年发现非血小板减少性紫癜和关节痛的联系，到1874年Henoch描述了胃肠道和关节受累，1899年描述肾炎表现［1］，该疾病名称几经变迁：风湿性紫癜、Henoch-Schönlein紫癜、过敏性紫癜（肾炎）、IgA血管炎（IgAV）等。2006年由欧洲抗风湿联盟（EuropeanLeagueAgainstRheumatism）和儿科风湿病学会（thePediatricRheumatologySociety，PRES），鉴于其病理特征，即血管壁内存在异常的IgA沉积，将其定义为IgAV［2］；2008年安卡拉共识会议（AnkaraConsensusConference）进行了更新；2012年国际教堂山共识会议（ChapelHillConsensusConference，CHCC2012）正式将其命名修订为IgAV［3］，累及肾脏的IgAV称为IgAV肾炎（IgAVN）。国内沿用最广泛的名称为过敏性紫癜（紫癜性肾炎）。1病因目前病因并未完全阐明，目前的研究提示存在以下可能。1.1感染呼吸道、消化道感染（细菌、病毒、支原体等）。1.2非感染因素非感染性因素启动IgAV的发展［4］，如药物［如非甾体抗炎药（NSAIDs）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）］、疫苗（如流感疫苗或甲型肝炎和乙型肝炎疫苗）和恶性肿瘤，在这种情况下主要影响成人（如非小细胞肺癌或前列腺癌）、食物成分（谷蛋白）。1.3遗传易感性发病具有明显地域和种族特点支持遗传易感性。研究表明，欧洲人的HLA-DRB1*01∶03等位基因和白种人的HLAB*41∶02等位基因与IgAV1的易感性增加有关［5］。HLA-DRB1∶03表型的白种人对IgAV发展的保护作用。2发病机制IgAV（N）发病机制至今未被阐明，对该疾病发病机制的认识还在不断更新中。在1968年JeanBerger提出IgA肾病（IgAN）概念之前，IgAV被认为是一种过敏性疾病，早期皮肤活组织检查发现［1］，皮疹部位有多形核细胞和包围真皮小血管的急性炎症渗出物，嗜酸性粒细胞可能存在，红细胞数量随皮肤紫癜的严重程度而变化；毛细血管受累呈现血管炎症改变，毛细血管前小动脉存在纤维蛋白血栓和坏死性小动脉炎。对于过敏性这一观点，学者们也进行了长期的探索，由于早期病理提示嗜酸性粒细胞在血管周围聚集，那么是否为嗜酸细胞介导的过敏性疾病呢？嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）是一种细胞毒性颗粒蛋白，是嗜酸性粒细胞活化的标志。有研究发现IgAVN嗜酸性粒细胞计数、血清ECP和血清白细胞介素（IL）-5水平高于未合并肾炎的IgAV患者［6］，提示IL-5和ECP可能参与了IgA的产生和嗜酸性粒细胞的激活等肾炎发病，推测血清IgA会激活嗜酸性粒细胞表面的IgA受体，从而增加ECP水平。嗜酸性粒细胞具有广泛的生物学特性，包括释放有毒颗粒蛋白、氧自由基、类二十烷、血小板激活因子、Th2细胞因子和一系列生长因子的能力［7］。Davin等［8］发现过敏性紫癜性肾炎（HSPN）患儿血浆IgE水平升高的发生率明显高于IgAN患儿，部分患者皮肤有IgE沉积，目前认为它们可以通过免疫和非免疫机制激活分泌，参与肾炎的发生。另外，对肾脏病理的研究未发现出血否定了“有血尿表现的紫癜性肾炎是肾脏出血”这一观点，推测可能为肾脏的炎症性病变导致的血尿［1］。随着免疫病理（IgA免疫荧光）检测技术的发展，1973—1980年间皮肤活检组织发现IgA为主的免疫复合物沉积［7，9］，将IgAV从其他的血管炎中分离出来，而合并皮肤和腹部症状又将IgAVN从IgAN中区分出来，尽管二者肾组织IgA沉积情况类似。迄今为止，IgAV（N）尽管作为一种血管炎的概念已深入人心，但对其发病机制的认识还相当有限。其发病机制存在两种假说，其一为类似于IgAN的四重打击学说，其二为围绕血管炎症和黏膜免疫为主的新多重打击学说，以下分别就这两种学说展开阐述。2.1四重打击学说经典的四重打击学说鉴于IgAN与IgAVN肾小球系膜区均有以IgA为主的免疫复合物沉积，而这种IgA为铰链区异常糖基化的缺乏半乳糖IgA1，这种Gd-IgA1来源尚不清楚，在循环中与位于髄系白细胞表面的IgA1FcαRI（CD89）结合后脱落，形成IgA1-sCD89复合物，在循环中与其相应的抗Gd-IgA1抗体结合形成循环免疫复合物（CIC），大分子的CIC未能在肝脏清除，随血液流经肾脏，可能通过位于系膜细胞的IgA1受体CD71和转谷氨酰胺酶2（TG2）的协同作用，使其沉积在肾小球系膜区，引起补体活化、炎性因子等肾脏一系列病理过程。这一学说尽管能解释Gd-IgA1异常导致的肾脏表现，但不能完全解释血管炎的改变［10-11］。支持该假说的证据如下：首先，多项研究表明，IgAV（N）患者血清中存在Gd-IgA1，肾脏受累者高于未受累者，疾病活动者高于非疾病活动者［12］；IgAVN患者外周血的B细胞可分泌Gd-IgA1，与IgAN相似；采用Gd-IgA1特异性单克隆抗体（KM55）检测肾组织发现IgAN和IgAVN肾小球中有Gd-IgAl沉积［13］；而这种增加的Gd-IgA1受以下因素影响，（1）遗传因素患者的一级亲属血清Gd-IgA1水平升高，但并未发病［14］；负责将半乳糖基团（Gal）添加到IgA1铰链区O聚糖的关键酶（半乳糖基转移酶C1GalT1）的活性下降，而确保半乳糖转移酶的稳定性和酶活性的伴侣分子COSMC（C1GALT1-specificchaperone1/C1GALT1C1）表达下调［15］，这与IgAN患者的研究结果一致。（2）Gd-IgA1水平受激活的B细胞数量影响：IgAN研究发现Gd-IgA1水平与APRIL水平相关，后者可以使B细胞分泌的免疫球蛋白亚类开关转换为IgA1型［16］。（3）与黏膜免疫异常相关［17］：已有证据表明，IgAV发病前有链球菌、病毒等感染的证据，与呼吸道、消化道等感染相关。IgA是由黏膜相关淋巴组织（MALT）中的浆细胞合成的，包括鼻咽部、扁桃体、胃肠道黏膜（Peyer’spatches和肠系膜淋巴结），这种分泌的IgA在保护黏膜表面免受微生物入侵方面起着重要作用。有人推测，在淋巴细胞运输过程中，一些黏膜来源的分泌IgA1型的浆细胞可能误入骨髓［18］，但其机制尚不清楚。淋巴细胞亚群表面归巢受体的错误表达或黏膜趋化因子和黏膜血管内皮上归巢反受体的错误表达也可能解释这一假设。生发中心是生成B记忆细胞和合成分泌IgA的关键部位，浆细胞可以成为记忆（长寿命的）浆细胞，产生抗体，其中一些记忆浆细胞可能扩散到骨髓，在骨髓中合成并释放Gd-IgA1进入循环系统。（4）体外实验表明［19］，多种细胞因子如白细胞介素（IL）-6、IL-4和白血病抑制因子（LIF）可进一步改变关键糖基转移酶即半乳糖基转移酶的表达和活性，进而促进IgAN中Gd-IgA1的产生。其次，IgAVN患儿血清可检测到针对Gd-IgA1的IgG型抗体，研究者发现其血清水平与血尿蛋白尿活动及肾炎缓解相关［15］，且高于无肾受累的IgAV患者或健康对照组。再次，CIC形成包括Gd-IgA1与可溶性白细胞表面受体sCD89的结合、Gd-IgA1-sCD89-抗体大分子CIC的形成。（1）FcαRI作为跨膜受体存在于多种髓系细胞表面，为双功能受体。单体IgA可以与FcαRI结合，但不能与髄系细胞内的FcRγ-链交联，诱导抑制炎性反应效应从而起到抗炎作用［20-21］。相反，复合物型IgA与中性粒细胞上的FcαRI结合可激活免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）信号。FcαRI的交联可导致多种促炎症功能，如吞噬作用、活性氧（ROS）的产生、含有乳铁蛋白等有毒分子的颗粒的释放、细胞因子和趋化因子的分泌、抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的释放［21］。FcαRI触发诱导化学引诱剂LTB4的释放，导致中性粒细胞迁移，因为中性粒细胞和IgA存在于IgA脉管炎病变中，IgA与FcαRI的相互作用可能在IgAV的发病机制中起作用。（2）CIC的分子大小和抗体种类决定了血管炎是否累及肾脏，免疫复合物的大小决定了其从循环中清除的速度和生物活性［21］。研究发现，无肾炎的IgAV患者的复合物由IgA组成，而不是IgG，IgAVN的CIC分子更大（＞800ku）且含有IgA和IgG，IgA为聚合IgA［22-23］；因此不能被肝细胞上的去唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R）结合清除，导致了循环Gd-IgA1免疫复合物水平的提高。（3）这些免疫复合物进入肾循环，并最终导致免疫复合物在肾小球内沉积。肾小球系膜细胞上一些分子被认为可以促进Gd-IgA1免疫复合物与系膜细胞的结合，包括细胞外基质蛋白、整合素和转铁蛋白受体CD71，TG2［24-25］。系膜细胞表面的TG2表达被诱导，导致CD71表达上调［25］。因此，免疫复合物与系膜细胞的初始结合形成一个正反馈回路，导致免疫复合物沉积增强。最后，补体活化参与疾病发生。目前认为补体的凝集素途径和旁路途径参与了发病。IgAV和IgAVN的皮肤和系膜沉积物含有补体成分C3和C5b~C9，罕见C1q沉积，C3a和C5a在体外增加内皮细胞IL-8的分泌，吸引中性粒细胞［26］。已发现凝集素途径的分子MBL、MASP-1的肾小球沉积，血浆C4d水平升高，表明凝集素途径的激活［27］。甘露聚糖结合凝集素丝氨酸肽酶2（MASP-2）与经典补体途径中的C1分子非常相似，激活后可裂解补体组分C4和C2为C4a、C4b、C2a和C2b。2020年报道了第1例使用抗MASP-2的单克隆抗体纳索普利治疗1例表现急进性肾炎的IgAVN病例［28］，治疗后凝集素途径活性持续降低，而经典途径活性和血清IgA水平保持在正常范围内，延缓肾功能的进展。2.2新多重打击学说该学说认为IgAV主要的病理改变为血管炎，第一重打击是由于形成了针对内皮细胞的抗体（AECA），为IgA1型，这种抗体的产生推测为细菌或病毒感染后通过分子模拟机制产生的针对内皮细胞的交叉抗体，IgA通过中性粒细胞上的FcαRI-sCD89诱导中性粒细胞活化和趋化，血管损伤，包括ADCC、CDC、ROS的产生和NET的形成。此外，IgAV患者外周血中升高的肿瘤坏死因子（TNF）-α可促进AECA与内皮细胞的结合，增加IL-8的释放，诱导中性粒细胞趋化及刺激白三烯（LTB4）的释放，进而诱导中性粒细胞以正反馈回路的方式迁移，使炎性反应放大，形成血管坏死和微血栓［29］。综上所述，抗内皮细胞抗体可能与内皮细胞自身抗原结合，补体活化，诱导IgA、中性粒细胞和内皮细胞间的互相影响，最终导致中性粒细胞浸润和血管损伤，该学说可以解释血管炎症的发生，但目前缺乏更多的研究证据支持。AECA是一类针对人内皮细胞上特征抗原的异质抗体。研究发现，IgAV患者血清中的IgA在体外可与人内皮细胞结合，支持IgA-AECA的存在［29］。成人IgAV血清发现IgA型抗心磷脂抗体（aCL）增加［30］，可能感染具有与人类血管壁相似的抗原结构的微生物，导致交叉反应性AECA的产生，但尚未在IgAV中证实。2.3其他假设鉴于以上两种学说不能完全解释该疾病的发生，同样为IgA导致的疾病，为何发病在成人（IgAN高发）和儿童（IgAVN或IgAV高发）有差别，为何部分IgAV患者会肾脏受累。Heineke等［29］提出的最新假设，认为IgAV、IgAVN和IgAN的肾脏和全身症状可能有不同的来源，提出IgAVN是一种双重疾病，同时包含IgAV和IgAN的成分，即兼具有IgAN的Gd-IgA1异常和IgAV的血管炎发生机制，见图1。比较儿童和成人IgAV、IgAVN发病情况，不难发现，年龄为影响IgAV、IgAVN和IgAN发病的重要因素。已知儿童期淋巴组织发育迅速，青春期后逐渐萎缩，小肠Peyer’s斑块上的MALT在儿童中很常见，青春期后会减少［30］，而鼻咽淋巴组织和肠道黏膜免疫的相关部位