针灸对缺血性脑卒中的血液流变学影响的Meta-及序贯分析

针灸对缺血性脑卒中的血液流变学影响的Meta及序贯分析【摘要】目的系统评价针灸对缺血性脑卒中患者血液流变学的影响作用。方法通过电子检索中国期刊全文数据库、万方数据医学信息系统、中国生物医学文献数据库、维普信息资源系统、\o"Pubmed"Pubmed、CochraneLibrary、Embase中建库至2019年7月11日针灸治疗缺血性脑卒中相关的临床随机对照试验（RCT）研究，运用CochraneLibrary手册的系统评价方法，对最终纳入文献进行质量评价，采用RevMan5.3软件进行Meta分析，采用TSA0软件进行序贯分析。结果纳入中英文献8篇研究，共530例（试验组267例，对照组263例）。Meta分析针灸降低缺血性脑卒中患者的血浆黏度［OR=－0.17，95%CI(－2.70，－0.69)，P＜0.00001］，改善红细胞压积水平［OR=-0.97，95%CI(-1.90,-0.05)，P＜0.00001］，改善低切全血粘度水平［OR=-0.66，95%CI(-1.18,-0.145)，P＜0.05］，敏感性分析及TSA序贯分析均证实结果可信。针灸在降低缺血性脑卒中患者纤维蛋白原、高切全血粘度、红细胞聚集指数水平方面，并未显示出特别优势分别为［OR=-0.22，95%CI(-0.48,0.04)，P=0.06］，［OR=-0.18，95%CI(-0.33,-0.03)，P=0.53］，［OR=-0.22，95%CI(-0.48,0.04)，P=0.06］，这三方面仍需进一步验证。结论针灸对缺血性脑卒中患者的血浆黏度，降低红细胞压积、低切全血粘度，纠正血液高黏状态有明显改善作用。【关键词】针灸；缺血性脑卒中；血液流变学;系统评价；Meta分析；序贯分析EffectsofAcupunctureonHemorheologyofPatientswithIschemicStroke:aMeta-analysiswithtrialsequentialanalysisAbstract:ObjectiveTosystematicallyevaluatetheeffectofacupunctureonhemorheologyinpatientswithischemicstroke.MethodsAcupuncturetreatmentofischemicstrokebyelectronicretrievalofChineseJournalFull-textDatabase,WanfangDataMedicalInformationSystem,ChinaBiomedicalLiteratureDatabase,WeipuInformationResourceSystem,Pubmed,CochraneLibrary,andEmbaseZhongjianLibraryuntilJuly11,2019Arelatedclinicalrandomizedcontrolledtrial(RCT)studyusingthesystematicreviewmethodoftheCochraneLibrarymanual,qualityevaluationofthefinalliterature,meta-analysisusingRevMan5.3software,andsequentialanalysisusingTSA0software.ResultsAtotalof530studieswereincludedintheChineseandEnglishliteratures(267intheexperimentalgroupand263inthecontrolgroup).Meta-analysisofacupuncturereducedplasmaviscosityinpatientswithischemicstroke[OR=-0.17,95%CI(-2.70,-0.69),P<0.00001],improvedhematocrit[OR=-0.97,95%CI(-1.90,-0.05),P<0.00001],improvedlow-cutwholebloodviscositylevels[OR=-0.66,95%CI(-1.18,-0.145),P<0.05],sensitivityanalysisandTSAsequentialanalysisConfirmtheresultsarecredible.Acupuncturedidnotshowspecialadvantagesinreducingfibrinogen,high-cutwholebloodviscosity,anderythrocyteaggregationindexinpatientswithischemicstroke[OR=-0.22,95%CI(-0.48,0.04),P=0.06],[OR=-0.18,95%CI(-0.33,-0.03),P=0.53],[OR=-0.22,95%CI(-0.48,0.04),P=0.06],thesethreeaspectsStillneedfurtherverification.ConclusionAcupuncturehasasignificanteffectontheplasmaviscosityofpatientswithischemicstroke,reducinghematocrit,low-cutwholebloodviscosity,andcorrectinghighbloodviscosity.Keywords:Acupuncture;Ischemicstroke;hemorheology;systemevaluation;Meta-analysis;trialsequentialanalysis缺血性脑卒中(ischemiccerebralstroke，ICS)也被称为脑梗死[1-2]是指由于脑部的动脉粥样硬化血栓形成,以血流动力学异常等一种或多种卒中危险因素（如高血压、糖尿病、心脏或大血管疾病等因素所致栓塞）所致脑部滋养血管闭塞或血流受阻,由此引起局部脑组织软化、坏死的一种缺血性脑血管疾病。起病十分危急、致残率与病死率高是该病的显著特点[3]。研究表明[4-5]，缺血性脑卒中的发生是与血黏度增加、血小板聚集功能增强、血纤维蛋白原水平升高等呈线性正相关的。由此，降低血黏度及血液的高凝状态、抗血小板聚集、降低血清纤维蛋白原水平、改善脑血液循环在缺血性脑卒中的治疗中显得有十分重要的意义。除了国际上公认的阿司匹林、超早期溶栓、卒中单元外,针刺治疗中风疗上也大有作为[6-7]。2006年11月世卫组织也声明了中国针灸在国际上的公认地位。针灸为我国中医学国粹,因无副作用、疗效显著而大受人们欢迎。调查显示，针灸可加速血液流动,提高血液畅通度,能有效改善对缺血区部位的血液流通,促进血液微循环,提高血氧供应,加快修复[8-10]。实施针灸亦具有改善患者动脉硬化、扩张血管、增加血管弹性、降低血液黏稠度、抑制血小板聚集，减少血栓形成等作用,可促进患者血液流通,提高患者血流灌注等作用[11]。缺血性脑卒中是针灸治疗逐年增加趋势的病种之一。但针灸想要与世界接轨,需把血液流变学指标作为针灸治疗本病的疗效评价指标。很有必要采用国际上公认的Meta分析[12-15]的方法来评判其疗效。本文采用针灸治疗缺血性脑卒中的临床研究资料进行合并分析，以期在更大样本量下再评价其对ICSD的血液流变学的改善效果。1资料与方法1.1纳入标准同时满足以下各项：1)随机对照（RCT）的文献；2)符合缺血性脑卒中诊断标准[16]；3)治疗组干预措施含针灸手段；4)结局指标为血浆黏度、红细胞压积(HCT)、纤维蛋白原(FIB)、有效率等；5)语言为中文或英文；6)能获取全文；7)其他不限。1.2排除标准至少具备一项：1)不符合纳入标准、检查排除脑出血者、试验无对照组或非随机分组的文献；2)不同数据库重复检出的文献；3)重复发表的文献，仅保留期刊、学位论文、会议、报纸等靠前媒介的1篇，同一媒介、同一试验不同阶段均只计最新发表的1篇；4)评述、书信、会议纪要、经验总结、综述类的文献等非临床研究类文献；5)没有相关统计学结果，不含纳入指标，只有单一有效率等；6)非针灸干预模式；7)不能查到全文。1.3检索策略2019年7月15日电子检索中国知网(CNKI)、万方数据(WF)、中国生物医学文献数据库（CBM）、重庆维普数据库（VIP）、PubMed、EMbase、TheCochraneLibrary建库至至今贴敷治疗CP的文献。中文先检索主题词=“缺血性脑卒中”或“缺血性脑血管病”或“缺血性脑病”或“缺血性脑梗死”或“缺血性脑梗塞”或“缺血性脑中风”或“脑缺血”或“椎底动脉供血不足”，再在结果中检索主题词="血液动力学"或"血流动力学"或"血流变学"或"血液流变学"以及检索主题词="针刺"或"电针"或"耳针"或"头针"或"电热针"或"腕踝针"或"温针"或"针灸"或"针药""梅花针"；英文检索[Title/abstract]=[ischemicstrokeorischemiccerebrovasculardiseaseorischemicencephalopathyorischemiccerebralinfarctionorischemiccerebralinfarctionorischemicstrokeorcerebralischemiaorcerebralischemiaorvertebrobasilararteryinsufficiency]AND[hemodynamicsorhemodynamics]AND[acupunctureElectro-acupunctureorearneedleorscalpneedleorelectro-thermalneedleorWrist-Ankleneedleorwarmneedleoracupunctureoracupuncturemedicineplumblossomneedle]AND((randomizedcontrolledtrial[PublicationType])ORcontrolledclinicaltrial[PublicationType]ORrandomized[Title/Abstract]ORcontrolled[Title/Abstract]ORtrial[Title/Abstract]ORrandom[Title/Abstract]ORplacebo[Title/Abstract]ORgroups[Title/Abstract]))。以PubMed数据库为例：#1.Ischemicstroke[title/abstract]#2.Ischemiccerebrovasculardisease[title/abstract]#3.Ischemicencephalopathy[title/abstract]#4.Ischemiccerebralinfarction[title/abstract]#5.Ischemicstroke[title/abstract]#6.Cerebralischemia[title/abstract]#7.Vertebrobasilararteryinsufficiency[title/abstract]#8.#1or#2or#3or#4or#5or#6or#7#9.Hemodynamics[Title/Abstract]#10.Hemorheology[Title/Abstract]#11.9or10#12.randomizedcontrolledtrial[PublicationType]#13.controlledclinicaltrial[PublicationType]#14.randomized[Title/Abstract]#15.controlled[Title/Abstract]#16.trial[Title/Abstract]#17.random[Title/Abstract]#18.placebo[Title/Abstract]#19.groups[Title/Abstract]#20.12or13or14or15or16or17or18or19#21."Acupuncture[Title/Abstract]"or"electricneedle[Title/Abstract]"or"earneedle[Title/Abstract]"or"scalpneedle[Title/Abstract]"or"electrothermalneedle[Title/Abstract]"or"wrist-ankleneedle[Title/Abstract]"or"warmneedle[Title/Abstract]"or"acupuncture[Title/Abstract]"or"needlemedicine[Title/Abstract]"or"plumblossomneedle[Title/Abstract]"#22.#8or#11or#20or#21。1.4数据提取与质量评价2名利益无关者统一培训，独立检索文献、提取资料，并评价方法学质量，交叉校对，遇不一致协商一致，如有分歧则则引入第三方裁定。文献导入NoteExpress3.2，先剔除不同数据库重复检出、重复发表的文献，再阅读文献题目、摘要、全文按照标准进一步筛检出符合纳入标准的文献，参考Cochrane手册中的文献质量评价[17]最后提取作者、发表年份、研究类型、样本量、干预措施、随机序列产生、分配隐藏、实施者和参与者双盲、结局评估盲法、不全结局数据、选择性结果报告、疗程、脱失病例、其他来源的偏倚、干预措施、血液流变学指标(血浆黏度、纤维蛋白原、红细胞压积)等。1.5统计方法用RevMan5.3软件，计量资料用加权均数，区间估计用95%CI，P＜0.05差异有统计学意义。研究一致性用X2检验，异质性不明显(P＞0.1，I2≤50%)选固定模型，存在异质性(P≤0.1，I2＞50%)选随机模型。用漏斗图分析发表偏倚。同时采用试验序贯分析(trialsequentialanalysisreview，TSA)0.9软件进行序贯分析，评价各指标需求数据量(requiredinformationsize，ＲIS)。2结果2.1检索结果CNKI、WF、CBM、VIP、\o"Pubmed"Pubmed、CochraneLibrary、Embase依次检出119篇、177篇、64篇、118篇、102篇、83篇、41篇，先剔除重复检出文献214篇，再阅读摘要剔除综述类125篇、非RCT文献131篇、含纳入标准之外的干预措施78篇、结局指标不含主要指标评分57篇，最终纳入8篇[18-25]（均为中文）。2.2文献概况及质量8篇[18-25]文献每篇报道病例55-108例，共530例，其中试验组267例、对照组263例，如表1。8项随机对照试验报告中均采用随机方法，其中2篇[23，25]采取先后顺序随机，3篇[19-20，22]采取数字随机表；纳入所有文献研究的分配隐藏均不清楚。仅3篇[20,22,25]提及干预的不良反应；仅有1篇[22]提及采用单盲法，余均未提及盲法；对照组有采取西药阿司匹林肠溶片[20]、常规康复[22]、针灸[18-19,2123-25]等手段。纳入文献研究Jadad评分，仅有2篇[20，22]得分为4分；其余评分较低。纳入研究的文献的基本情况详见表1。 表1纳入文献的基本情况纳入文献试验/对照随机盲法隐藏脱失病程疗程副反应干预措施(试验VS对照)结局指标随访Jadad评分韩振翔2005[18]30/29随机未提不清楚未提提及提及未提子午流注纳甲法VS循经组①④⑥未提2郭栋2006[19]55/53随机数据表法未提不清楚未提提及提及未提项针VS体针①②③④⑥未提3何妙玲2010[20]30/30随机数字表未提不清楚提及提及提及提及温和灸VS阿司匹林肠溶片①②③④⑤⑦提及4牛文民2006[21]34/34随机未提不清楚未提提及提及未提头皮针VS体针①②③⑦未提2王海珏2009[22]28/27随机数据表法单盲不清楚提及提及提及提及头排针VS常规康复①②③④⑥未提4刘光亭2005[23]30/30先后顺序随机未提不清楚未提提及提及未提巨针组VS毫针组①②③⑦未提3林润煜2011[24]30/30随机未提不清楚未提提及提及未提大接经法VS传统刺法①③④未提2郜旭娜2015[25]30/30先后顺序随机未提不清楚提及提及提及提及“咽部四针”VS常规针刺①②③④⑤未提3注：①有效率②高切全血粘度（mPA.s）③低切全血粘度（mPA.s）④PV血浆粘度（mPA.s）⑤PCV红细胞压积（％）⑥红细胞聚集指数⑦FIB纤维蛋白浆浓度（g/L）2.3血液流变学结果2．3．1血浆黏度的影响7项研究[19-23,25]均记录了治疗天后病人的血浆黏度的变化。随机效应模型Meta分析显示，针灸组患者治疗后血浆黏度降低水平大于对照组，其差异有统计学意义［OR=－0.17，95%CI(－2.70，－0.69)，P＜0.00001］。见图1。TSA序贯分析中见，在α为0.05、β为0.2的情况时，针灸对血浆黏度指标，达到显著性检验水平的RIS需要4011例。本次Meta分析合并结果虽未超过此数据，但其已跨过了TSA的界值，提前得到了有统计学意义的结果(见图2)。对于该血浆黏度结局指标，虽然部分研究的质量均偏低，但研究的结果类同，联合TSA已经可证实血浆黏度结局指标的合并结果是可信的。图1针灸对血浆黏度影响的Meta分析森林图图2针灸对血浆黏度影响的序贯分析2．3．2红细胞压积的影响纳入有5项研究[18-20,22,25]报告了针灸治疗后患者红细胞压积的变化情况。随机效应模型分析显示，治疗后针灸组患者红细胞压积降低水平大于对照组，其差异有统计学意义［OR=-0.97，95%CI(-1.90,-0.05)，P＜0.00001］。见图3。TSA序贯分析显示，在α为0.05、β为0.2的情况下，针灸对红细胞压积结局指标，达到显著性检验水平的RIS需要4011例。本次Meta分析合并结果虽未超过此数据，但跨过了TSA界值，联合TSA已经可表明该结局指标合并结果可信。见图4。2．3．3纤维蛋白原的影响共有3项研究[20-21,23]报告了针灸治疗后患者的纤维蛋白原水平的变化情况。随机效应模型Meta分析结果显示，针灸组与对照组在血纤维蛋白原含量改变方面差异无统计学意义［OR=-0.22，95%CI(-0.48,0.04)，P=0.06］。见图5。图3针灸对红细胞压积影响的Meta分析森林图图4针灸对红细胞压积影响的序贯分析结果图5针灸对纤维蛋白原浓度影响的Meta分析森林图2．3．4高切全血粘度的影响纳入有5项研究[19-20,22,24-25]报告了针灸治疗后患者高切全血粘度的变化情况。固定效应模型分析显示，治疗后针灸组患者高切全血粘度降低水平大于对照组差异无统计学意义［OR=-0.18，95%CI(-0.33,-0.03)，P=0.53］。见图6。图6针灸对高切全血粘度影响的Meta分析森林图2．3．5低切全血粘度的影响纳入有6项研究[19-23,25]报告了针灸治疗后患者低切全血粘度的变化情况。随机效应模型分析显示，治疗后针灸组患者低切全血粘度降低水平大于对照组，其差异有统计学意义［OR=-0.66，95%CI(-1.18,-0.145)，P＜0.05］。见图7。TSA序贯分析显示，在α为0.05、β为0.2的情况下，针灸对红细胞压积结局指标，达到显著性检验水平的RIS需要4011例。本次Meta分析合并结果虽未超过此数据，但跨过了TSA界值，联合TSA已经可表明该结局指标合并结果可信。见图8。图7针灸对低切全血粘度影响的Meta分析森林图图8针灸对低切全血粘度影响的序贯分析结果2．3．6对红细胞聚集指数的影响共有3项研究[18-19,22]报告了针灸治疗后患者的红细胞聚集指数水平的变化情况。固定效应模型分析结果显示，针灸组与对照组在红细胞聚集指数含量改变方面差异无统计学意义［OR=-0.22，95%CI(-0.48,0.04)，P=0.06］。见图9。图9对红细胞聚集指数影响的Meta分析森林图2．3．7敏感性分析SMD与随机效应模型分析结果大体基本一致，提示其结果稳定性一般。2．3．8发表偏倚分析对纳入研究进行漏斗图分析，“倒漏斗图”如图10，结果显示图形分布对称性较差，说明纳入研究可能存在发表偏倚。图10纳入文献发表偏倚的倒漏斗图3讨论缺血性脑卒中现已成为当今社会最主要的致命、致残的疾病,严重威胁到人类的健康。同时也给国家带来巨大的经济损失,其预防和治疗已引起社会的广泛关注。缺血性脑卒中属中医“中风”范畴，早在《内经》中也有记载。古代名医家王清任也指出缺血性脑卒中具有“气虚血瘀”的发病机制。其多由瘀阻脉络、气虚血瘀所致。本病梗死病变部位虽然在脑，但血液成分、血流动力学或血管壁的异常改变是引起该病的主要原因[26]。Velcheva等[27]研究表明，血液流变学的异常与脑卒中的发生、发展有密切相关性，因其对血管损伤、微循环障碍以及血栓的形成与发展具有十分重要影响。针灸是中医临床引用最广的治疗手段，具有祛瘀止痛、活血通络的功效。针研究发现，灸可以对于血液流变学中不同切变率全血黏度、血浆黏度、改善大脑血液供应,促进大脑血液循环等均有明显改善作用[28-29]。于莉等[30]、朱文敏等[31]以及陈秀华等[32]通过针灸治疗脑卒中治疗疗效的系统评价，肯定了针灸对缺血性脑卒中治疗的有效性与安全性，但其未通过TSA序贯分析进行验证。尚未见有研究对针灸改善缺血性脑卒中患者血液流变学(全血高切黏度、全血低切黏度)的作用进行了系统评价，虽有部分得出了可能的结论，但由于对全血低切黏度切变率、全血高切黏度、红细胞聚集指数、红细胞压积、血浆黏度、红细胞压积、纤维蛋白原等的选择标准未进行统一要求，且其所选文献中也均未提及，所以影响了最终合并结果的可靠性。为此，本次研究选择对全血低切黏度切变率、全血高切黏度、红细胞聚集指数、血浆黏度、红细胞压积、纤维蛋白原等多个检验标准比较统一的血液流变学指标进行分析，并分别行绘制森林图及TSA序贯分析。本次Meta分析结果显示，相较于其他方法(如常规康复、阿司匹林肠溶片等)及常规针刺，针灸对于缺血性脑卒中患者血浆黏度、红细胞压积、低切全血粘度的改善更有效，可更好地缓解血液高黏状态，增加缺血区的血流量及流速，以至提高缺血区域的血液流供应。但在降低高切全血粘度、纤维蛋白原水平及红细胞聚集指数方面，本次研究未能得出肯定结论，仍需更大样本量及高质量的研究进一步验证。本次系统评价所纳入的8项研究[18-25]均有明确的提及随机;各研究都对患者的年龄、性别、病程等一般情况进行了基线比较，针灸组与对照组初始条件齐同，具有可比性。但总体研究质量较低，其中3项[20,22,24]提及干预措施的副作用。所有研究的分配隐藏均未明，缺乏超过2个月的长期随访。本系统评价纳入8篇文献敏感性分析结果显示尚可，剔除单个样本对统计结局的影响不大，说明各研究在针灸手法及实施方面虽存在一定的差异，但针灸组和对照组的试验设计均齐同，具有可比性，均可纳入分析，对Meta结果无明显影响。本次分析的局限性在于，所纳文献没有英文文献，均为中文文献，且患者人群均为中国人群；研究质量较低，且样本量不大。因此，本研究的结论，其可靠性仍需更多高质量、经严格设计的多中心大样本的RCT研究的数据的支持。今后的相关研究要尽最大方法提高研究质量，例如，采用正确随机方案隐藏方法[33]，尽可能采用盲法，甚至双盲[34-36]，可进行长期随访[37]。此外，不单单只聚焦于临床疗效，更应选用更丰富具意义的特异性指标验证治疗效果[39-40]，以便为临床实践提供充分的循证医学证据。综上，本研究结果提示，针灸对缺血性脑卒中患者的血液流变学指标改善效果明确，可以缓解血液高黏状态，改善缺血灶的血流供应，提高缺血性脑卒中的治疗效果。参考文献[1]王力,张茁.缺血性脑卒中二级预防的循证医学证据[J].中华老年心脑血管病杂志,2007(08):574-576.[2]AmukotuwaShaliniA,FischbeinNancyJ,AlbersGregoryWetal.ComparisonofT2*GREandDSC-PWIforhemorrhagedetectioninacuteischemicstrokepatients:PooledanalysisoftheEPITHET,DEFUSE2,andSENSE3strokestudies.[J].IntJStroke,2019,07:1747-4.[3]高长玉,吴成翰,赵建国.等.中国脑梗死中西医结合诊治指南(2017)[J].中国中西医结合杂志,2018,38(02):136-144.[4]FlachskampfFrankA,GallaschJoachim,GefellerOlafetal.Randomizedtrialofacupuncturetolowerbloodpressure.[J].Circulation,2007,115:3121-9.[5]Stener-VictorinE,WaldenströmU,AnderssonSAetal.Reductionofbloodflowimpedanceintheuterinearteriesofinfertilewomenwithelectro-acupuncture.[J].Hum.Reprod.,1996,11:1314-7.[6]毛平,谢雁鸣,李梦漪.等.针刺对缺血性中风早期康复的作用及针刺时间窗的研究概况[J].中国中西医结合杂志,2009,29(06):566-569.[7]BittnerAvaK,SegerKenneth,SalvesonRacheletal.Randomizedcontrolledtrialofelectro-stimulationtherapiestomodulateretinalbloodflowandvisualfunctioninretinitispigmentosa.[J].ActaOphthalmol,2018,96:e366-e376.[8]李海燕,马朝阳.中医针灸治疗Wagner0级糖尿病足的疗效及对患者神经功能的影响[J].辽宁中医杂志,2018,45(10):2180-2182.[9]刘维,李梦,谢文雅.等.针灸治疗缺血性卒中临床研究进展[J].中医药临床杂志,2015,27(10):1470-1473.[10]陈军,甘华葵.糖尿病病人踝肱指数与预后的相关关系研究[J].湖南师范大学学报,2016,13(4):101-103.[11]周佐涛.针灸治疗缺血性脑血管病的机理研究概况[J].中国针灸,1999,19(S1):99-106.[12]ZwanenburgPieterR,BackerSophiaFM,ObdeijnMiryamCetal.ASystematicReviewandMeta-analysisofthePressure-inducedVasodilationPhenomenonanditsRoleinthePathophysiologyofUlcers'.[J].Plast.Reconstr.Surg.,2019,07:05-11.[13]TonerPaul,BöhnkeJanR,AndersenPh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