中医临床科研思考

中医临床科研思考高月求临床科研的特点研究对象的基线差别大研究过程非研究因素影响多临床测量指标“软”指标多科研实施难度大医学伦理问题中医临床研究的目的形成新方法、新方案、新设备、新药物建立并完善符合中医临床特点的临床疗效评价体系形成科学的临床科学研究设计方案

中医临床特点辨证论治——个体化治疗整体观验——疗效评价体系中医临床实践特点古代：以医案的形式记录医生的诊疗经过侧重于以某一病症状的改善、消失作为判定临床向愈的标准现代：多效仿西医的临床疗效评价方法（RCT）注重各种率（有效率、好转率、痊愈率）的变化以及辅助检查、实验室检测等指标

目前的困惑临床研究：必须RCT疗效评价：如果采用西医的金标准，很多中药可能无效中药材的质量标准：产地、生长年限、炮制方法、提取工艺研究设计三要素处理→对象→效应↓↓↓降压药高血压病人血压值处理处理（treatment）：研究者根据研究目的欲施加或欲观察的，能作用于受试对象并引起效应的因素。非处理因素：相应的也能使受试对象产生效应的因素，又称混杂因素(confoundingfactor)。处理因素要标准化，处理水平始终一致。对象(subjects)指根据研究目的确定的观察对象（动物或人体），必须具备同质性和代表性病人的选择：诊断明确、依从性好，能反映主观感觉效应(effect)是处理因素作用于受试对象的反应和结果，通过观察指标表达。指标要求：1）客观性：主观指标和客观指标。2）精确性：准确度(accuracy)：观察值与真值的接近程度，受系统误差的影响。精密度(precision)：重复观察时观察值与其均值的接近程度，受随机误差的影响；3）灵敏性(sensitivity)：表示指标检出真阳性的能力，可减少假阴性率。4）特异性(specificity):表示指标检出真阴性的能力，减少假阳性率。临床研究设计的原则对照（Control）随机化（Randomization）重复（Replication）盲法（blindmethod）对照（Control）指设立对照组以排除非处理因素而显示出处理的效应。处理组处理因素+非处理因素=处理和非处理的效应对照组非处理因素=非处理因素的效应对比处理因素=处理效应对照组设置的三个条件：对等：除处理因素外，两组对等的非处理因素同步：两组始终处于同一空间和同一时间专设：对照组专门设立，一般不能以文献为对照（有时可与“常模”比较）随机化（Randomization）随机原则是指“机会均等”，最简单的方法是抽签随机≠随便，任何随便都不是随机的随机化类型随机抽样：每个个体有同等的机会被抽中分组随机：每个实验对象分配到不同处理组的机会相同随机顺序：每个实验对象接受处理先后的机会相同重复（Replication）重复是指在相同实验条件下进行多次研究或多次观察，以提高实验的可靠性与科学性。广义地讲，重复包括：整个实验的重复、用多个实验单位进行重复、同一实验单位的重复观察。决定重复性的关键是样本含量，故常将重复性简化为“样本含量”盲法（blindmethod）按研究方案规定，尽量不让参与临床研究的受试者、研究者、数据管理和统计分析人员知道患者接受何种治疗。单盲法（singleblind）指受试者不知道自己属于试验组还是对照组双盲法（doubleblind）指受试者和试验医务人员都不知道病人属于试验组还是对照组非盲法(openlabel):采用单盲或非盲法试验应在研究方案中申述理由。盲法的原则应自始至终地贯彻于整个试验之中统计学设计设立何种对照?选择多少受试对象?怎样做到随机化分组?计划搜集哪些资料?如何对原始资料进行整理和分析?处理因素的确定某中药对某病的疗效观察某疗法治疗某病的对比分析几种药物（或中药的不同配伍）治疗某病的疗效观察某种中药的不同剂量对某病的治疗效果干预措施必须明确合并治疗要规范受试对象的选择诊断应采用客观、定量、统一的标准应注意病人的代表性问题：病情、病程、年龄、经济、文化、就诊医院等方面纳入标准明确排除标准明确观察指标的确定主观、定性的指标多：中医四诊信息定性定量结合中医症候量表PRO资料量化客观指标的必要性对照设立根据研究目的选用合适的对照中药安慰剂标准对照是以公认的有效的药物或疗法做为对照研究中西医结合疗法治疗某病时中药与西药的联合效果,除了以中西药联合用药做为实验组,还应设立单纯中药和单纯西药两个对照组为宜确定的重复数采用计量指标所需n小于计数指标确定的显著性水准高（0.01高于0.05）所需n大;把握度高要求n大单测检验比双侧检验节省n两个样本率或两个样本均数相差大,标准差小所需n就小具体到某一课题,根据不同的设计类型和以上数据,应该由计算和查表求得n的多少分组的随机性当总的受试对象数固定时,各组的受试对象数相等,实验效率最高随机化就是使每一个受试对象都有同等的机会被分配到各组中利用随机数字表和随机排列表来分组疗效评价体系临床疗效评估应包括四个方面的内容：临床（医务）人员报告资料生理报告资料（实验室指标）照顾者报告资料和患者报告资料（patientreportoutcome,PRO）PROPRO的内容包括了患者描述的功能性或症状性指标和生存质量指标两大内容生活质量量表（疾病特异性和普适性）量表方法可作为临床评价PRO指标的工具中医症候量表制作方法？疗效评价西医疗效标准（来源确定）突破线性思维和还原分析，建立非线性复杂思维模式，更加注重宏观和系统综合中医症候疗效评价（症候量表、PRO量表）生活质量结局指标（包括中间结局指标、替代结局指标）针对研究类型选择适当的研究设计

类型目的首选的研究设计治疗研究检验各种干预措施如药物治疗、介入或外科手术的效果随机对照临床试验诊断研究评估新的诊断方法的有效性和可行性横断面调查(须同时进行新方法和金标准方法检验)预后研究了解确诊病人以后可能发生的情况纵向队列研究因果关系研究评估有害因素与疾病发生是否有关队列研究或病例-对照研究，病例报告亦有用筛选研究评估适于大规模人群检验和在疾病呈现症状早期检出该病的各种检查方法横断面调查随机对照临床试验(RCT)适用RCT解决的临床问题对某一疾病，研究药物在效果上是否优于安慰剂或另一种药物(对照药)？新的手术方法是否优于传统方法？改变生活习惯是否会影响病人血压水平？RCT适用性：针对西医病(中医基本病机明确)的中成药目的性：建立规范治疗方案或开发确有疗效的植物药重要性：评价疗效的“金指标”RCT的优点在选定的病人组群中，可严格评价单一变量的效果前瞻性设计应用假设—推导进行推理消除偏倚：比较基线指标相同的两个组可作荟萃分析和系统性评价

RCT被认为是临床科研的“金标准”RCT的缺点耗费又耗时：无法完成、样本量不足、研究时间太短常使用“替代终点”可出现“潜在的偏倚”随机化不完善未对所有合格病人进行随机化分配未避免资料评价人员知道病人随机情况其他排除标准的偏倚入选标准的偏倚不适合进行RCT：预后研究适于纵向队列研究筛查研究适于横断面研究“保健质量”研究：尚未确定“成功”标准，适于定性研究方法队列研究选择≥2组，暴露于某种特定物质(药物、疫苗、环境致病物等)不同的人群，随访，观察每组发生特定疾病结局或人数。研究对象为可能发病或不发病者。关注的是病因，而非疾病治疗适合采用队列研究的临床问题吸烟导致肺癌吗？高血压随着时间推移会变好吗？避孕药导致“乳腺癌”吗？早产儿在以后的生长发育和学习成绩上情况如何？病例--对照研究确定有某种特定疾病的病人并与对照组进行匹配，收集其暴露于某种可疑致病因子的资料。关注的是病因而非疾病治疗。对于罕见病的研究可能是唯一选择。横断面调查对某一研究对象中的代表性样本(或病人)进行访问、检查或研究以获得对某一特定临床问题的答案。资料在单一时间点收集，但可回顾性追溯过去有关健康方面的经历。病例报告以故事方式描述单一患者病史。可综合形成病例系列，以描述一个以上患有某一特殊情况患者的病史，阐述此种情况的某个方面、治疗情况或对治疗之不良反应。病例报告之优点可以传递大量在临床试验中或调查中可能丢失的信息易被普通医师或大众理解易于完成(数天内)申请书填表四个为什么

为什么做?(研究目的)

想做什么?(研究意义和立论依据)

如何去做?(研究方案)

做过什么?(研究基础)申报书填写

一般栏目

核心栏目

其他栏目一般栏目

申请书封面

简表（含摘要部分）

国内外研究概况及其进展

研究进度及年计划指标

成果形式

申请者和项目组成员简历等立论依据

研究意义;

国内外研究现状分析;

研究目标注意:

格式清晰逻辑合理

意义叙述简明扼要

依据严谨科学充分合理

语言科学准确核心栏目简表中摘要栏研究方案研究目标、研究内容和拟解决的关键问题拟采取的研究方法、步骤、技术路线及可行性分析研究基础经费预算

研究方案书写

目标重点突出

详细具体

创新特色

题目

题目不宜太大字数不能太多（<20）有特色，醒目言简意明前言

说明选题背景和研究目的，突出主题依据、研究现状、创新点及研究价值意义研究对象（1）根据研究目的选择相应的研究对象（2）纳入研究标准:纳入研究基线必须清楚，保证代表性。病人或正常人群？怎样选择？什么方法选择？

代表性：纳入的时间、地点、医院、人群（性别、年龄、健康状况、病情）(3)纳入病人的诊断标准(4)排除研究标准(5)纳入样本大小研究方法（1）根据研究目的选择恰当的研究方法（2）分组方法与对照组的设立（3）测量方法的选择询问调查体检实验室检查特殊检查（4）测量质量控制①统一方法、人员、试剂及判定标准②重复测量（5）资料统计学处理方法资料汇总、分组、划记方法，统计学处理方法临床研究设计方案资料目录1、诊断标准（国际—国内—地方—自拟）(中、西医）（出处）2、纳入标准（注意“知情同意”）3、排除标准4、样本数估算（脱失率≤20%）5、随机(附随机表）6、对照（A公认、最好；B可比性）7