中药饮片的生产管理

中药饮片

炮制及生产管理

一、炮制概念一、中药炮制：中药炮制是根据中医药理论，依照辩证施治用药的需要和药物自身性质，以及调剂、制剂的不同要求，所采取的一项传统制药技术。其制成的药物称为“饮片”。二、中国药典：中药炮制是按照中医药理论，根据药材自身性质，以及调剂、制剂和临床应用的需要，所采用的一项独特的制药技术。

举例当归（药材）当归（饮片）二、炮制分类1分类依据（2010版药典附录IID炮制通则）2净制、切制、泡炙1、净制即：净选加工。方法：挑选、筛选、风选、水洗、剪、切、刮、削、剔除、酶法、剥离、挤压、燀、刷、擦、火燎、烫、撞等2、切制一、方法：喷淋、抢水洗、浸泡、润、漂、蒸、煮等。二、原则：少泡多润三、形状：片、段、块、丝四、厚度：片：极薄片0.5mm以下（鹿角、羚羊角）薄片1~2mm（鹿茸、槟榔、白芍、当归）厚度2~4mm（川芎、丹参）段：短段5~10mm，长段10~15mm（牛膝、半枝莲、白茅根）块：8~12mm的方块（茯苓）丝：细丝2~3mm，宽丝5~10mm（青皮）3、泡炙1、炒：单炒（清炒）（白扁豆）、麸炒（仓术）、砂炒（鸡内金）、蛤粉炒（阿胶）、滑石粉炒（水蛭）2、炙法：酒炙（黄连）、醋炙（延胡索）、盐炙（淫羊藿）3、炮炭：炒炭、煅炭（存性）4、煅：煅炒（牡蛎）、煅淬（磁石）5、蒸：（醋五味子）6、煮：（制川乌）7、炖：（酒大黄）8、煨：（肉豆蔻）9、其他：1.燀（苦杏仁）2.制霜（柏子仁）3.水飞（朱砂）4。发芽（麦芽）5。发酵（六神曲）三、中药饮片生产管理一、中药饮片生产特点----基本概念、工序划分、硬件要求、区域划分。二、中药饮片生产管理----生产文件管理、生产流程管理、生产过程管理。一、中药饮片生产特点（一）基本概念1、范围

GMP实施应落实在“中药饮片生产全过程”药材采购验收入库加工生产过程监控质量审批储存发运等一系列作业活动中药饮片生产全过程中药饮片生产过程（一）基本概念2、分类（1）毒性饮片（2）直接口服的中药饮片（3）饮片炮制—净、切、炒、煅、蒸、煮等十大类3、中药饮片的市场定向（三个面向）市售药店、医院药房、中药制剂。不包括：《1》中药提取的单提颗粒，执行药典颗粒剂标准；《2》药材产地初加工，属于GAP。（一）基本概念4、重点GMP的三项重点（1）减少人为差错到最低限度；（2）防止中药饮片受到污染、交叉污染和混淆；（3）建立中药饮片生产全过程的QAS（质量保证标准），确保中药饮片质量。（一）基本概念5、特点（1）与【规范】体例保持一致；（2）与中药制剂中药材前处理要求一致；（3）抓中药饮片生产和质量管理的关键环节；（4）强调要求中药饮片生产的薄弱环节；（5）突出了对毒性药材生产的要求。（6）补充规定对毒性药材的要求《1》人员：专业知识、技能、劳动保护。《2》厂房与设施：独立设置，严格分开；环保取得省级证明。《3》设备：专用设备与生产线。《4》物料：收、贮、管要求，专库专柜；规定标志。《5》卫生：防护服，工作服分开洗涤。《6》生产：防污染特殊措施。《7》质量：全过程有效监控。一、中药饮片生产特点（二）工序管理：1、中药饮片生产流程：原料→生产（粗选→洗润→切制→干燥→细选→炮炙→内包→外包）→入库→销售。2质量控制全面质量管理，全过程的控制原料药材成分定性、定量分析基源鉴定、产地认证（准确性、道地性原料仓库出库审核饮片生产车间中药饮片经验鉴别气味颜色、味道、片形饮片规格等TLC定性、HPLC定量分析水分、灰分、浸出物、重金属农药残留、真菌霉素检查包装车间品牌饮片成品仓库出库前质量检查销售系统饮片质量管理示意图QA车间日常工作图一：QA现场检查流程全面质量管理（人，机，料，法，环）前工序操作前检操作过程监控（首件检查-过程抽检-末件检查）操作后检后工序各工序质量监控点原料验收1、真伪2、品质3、片型是否合格返工粗选工序1、杂质，非药用部位2、生虫发霉3、大小分档是否合格返工洗润工序1、软硬度；2、洗润方式是否合格返工切制工序1、片型2、异性片含量是否合格返工干燥工序1、干度2、干燥问题3、干燥转速4、干燥均匀度炮制工序1、色泽2、不合格比例是否合格返工是否合格返工细选工序1、杂质2、生虫发霉3、等级划分是否合格返工包装工序1、封口2、打印3、装量差异是否合格返工成品入库一、中药饮片的特点（三）要求1、厂区与厂房（1）中药饮片生产环境应整洁，总体布局合理；（2）厂房与设施按工艺流程合理布局，设置的净制、切制、炮炙和包装等操作与其生产规模相适应；（3）同一厂房内的生产操作之间和相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍；（4）厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施；（5）厂房内表面应平整，易清洁，不易产生脱落物，不易滋生霉菌；（6）生产区的面积和空间与其生产规模相适应；（7）生产过程产生的废气、废水、粉尘应经处理后排放，并符合国家环保要求；（8）净制、切制、炮炙等操作间应有相应的通风、除尘、除烟、排湿、降湿等设施。（三）要求2、设备（1）设备要求《1》设备的选用应能满足炮制工艺要求；《2》与中药材直接接触的设备内表面材质应与中药材不起化学反应和不吸附中药材；《3》设备内表面材质易清洗消毒、耐腐蚀；《4》与中药材直接接触的工具、容器及设备的内表面应光洁、平整、不易产生脱落物；《5》毒性药材（含按麻醉药品管理的药材）等有特殊要求的药材

符合国家《医疗用毒性药品管理办法》及相关规定；设置专用设备及生产线，即毒性药材与非毒性药材生产设施应分别独立设置，严格分开。（三）要求（2）设备管理《1》明显的状态标志；《2》与设备连接的固定管道标明管内物料的名称、流向《3》计量管理

计量仪表、衡器等的使用范围及精度要求；计量检定计划，记录，定检校验，合格标志等。《4》明确专人管理，并有使用、维修、保养等制度及记录。（四）区域划分1、分区

2、适用（1）品种-------直接口服的中药饮片；（2）工序-------直接口服的中药饮片的粉碎、过筛、内包装等。洁净区非洁净区D级一般生产区3、标准D级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5µm≥5.0µm≥0.5µm≥5.0µmD级352000029000不作规定不作规定3、标准D级别洁净区微生物监测的动态标准如下：注：（1）表中各数值均为平均值。（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（Φ90mm)cfu/4小时（2）表面微生物接触（Φ55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套D级20010050—4、要求（1）有良好的通风、除尘、除湿、排风、降温等设施；（2）人员、物料进出的洁净设施与程序；（3）符合洁净区工艺卫生、生产操作机过程监控等要求。5、措施（1）厂房建筑、工艺布局、人物流向等参照洁净区要求：

→→→→→→→（2）设置空气净化系统；（3）排风应有防空气倒灌措施；（4）安装捕吸尘或除尘等设施。人流换鞋脱外衣洗手穿洁净服手消毒缓冲洁净区物流外清缓冲洁净区三、中药饮片生产管理（一）内容中药（中药饮片生产管理可归纳为生产文件管理、生产流程管理、生产过程管理等三个方面内容）。1、总要求（1）确保按现行经批准的文件进行生产；（2）确保饮片生产过程全过程受控；（3）确保最终中药饮片质量安全、有效。2、具体内容生产管理生产文件管理生产流程管理生产过程管理－－工艺规程含义内容提示要求生产准备文件物料现场记录偏差管理物料平衡中间产品管理不合格品管理状态标志管理批号管理防污染混淆工艺用水管理岗位操作法或标准操作规程生产操作配料复核生产包装过程监控批生产记录含义内容管理审核生产结束清场结料流转记录其他管理物料管理文件管理卫生管理验证管理培训管理销售管理人员管理厂房管理工程管理设备管理质量管理三、中药饮片生产管理（二）生产文件内容1、主要内容一是生产管理的主要文件；二是是否严格文件的变更控制。2、生产文件作用中药饮片生产过程中，同时包含了两种本质区别的传递过程，即文件传递过程和物料传递过程，在传递过程中是通过对文件的控制来实现对物料的控制。中药饮片生产传递过程

控制

文件

物料↓↓↓严格文件管理人员培训上岗指令、标准SOP、合格证等中药材辅、包↓及时、准确填写认真复核签名岗位生产记录过程监控记录中间产品↓严格审核程序审批签证文件批生产记录批检验记录中药饮片控制↓传递（二）生产文件管理3、生产文件管理目的确保所有物料、中间产品、成品都有质量标准和内控标准；确保生产操作和过程监控有章可循；确保所有操作人员都经过培训，明确各自的职责和任务；确保批生产记录的真实、可靠、能进行生产全过程的有效追踪；确保成品放行前审核文件的完整性和准确性（二）生产文件管理4、生产管理主要技术文件（1）工艺规程《1》规定内容“补充规定”中明确中药饮片“生产工艺规程内容包括：物料，规程，炮制工艺的操作要求和技术参数，物料、中间产品、成品的质量标准及贮存注意事项，物料平衡的计算方法，包装规格等要求。”《2》提示批准的饮片标准编制工艺规程的技术基础和依据“中药饮片必须按照国家药品标准炮制；国家药品标准没有规定的，必须按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制。”中药饮片标准----工艺规程（岗位SOP）----批生产记录应一一对应。《2》提示规范的工艺流程图物料---工艺流程的主体，圆形图示；工序---工艺流程中必经的加工步骤，长方形图示；物流---工艺流程中物流的流向，箭线图示；监控---工艺流程中重点工序的检测与检验，菱形图示。《2》提示完整的质量标准<1>质量标准体系含义：中药饮片质量标准，中药材质质量标准，辅料质量标准，中间产品质量标准，包装材料质量标准等。<2>质量标准完整的含义：标准栏目完整五大类标准延伸到各小栏目；标准项目完整每个标准检测项目指标要完整；标准内容完整含取样、检验SOP、判断、结论、复验、误差、处理等。《2》提示④适宜的储存条件面积和空间与生产规模相适应；卫生条件与生产要求一致；储存区物料、中间产品、待验品的存放应有防止差错和交叉污染的措施；生产过程中的储存间应包括生产前的备料间、生产中的暂存间和生产后的待验间；特殊要求物料、中间产品、成品按规定条件储存。2《提示》⑤明确的操作要求工艺参数定量化—过程监控全面化—重点操作复核—⑥合理的工序收率收率指标与限度范围计算公式与单位换算物料平衡与偏差处理《3》参考内容工艺规程具体内容（通则）1.产品特点1.1性状1.2性味与归经1.3功能与主治，用法与用量，注意，储存等1.4其它2.标准依据————药品标准（文件号）或————炮制规范3.工艺流程图药材风选拣选清洗干燥炮炙过筛内包外包成品分选洗润切制粉碎过筛内包检测内包材外包材检测检测内包材D级洁净区4.炮制工艺要求4.1净制4.1.1拣选目的除去泥土、灰屑、杂质，非药用部分、异物等。操作风选、筛选、挑选、剪、刮削、剔除、擦等。参数风量、筛网号、速度等。④注意有相应的风选、筛选场地与设施；中药材经净选后不得直接接触地面；操作间应安装捕吸尘等设施；拣选工作台表面平整、不易产生脱落物。4.1.2洗润（1）目的清洁、软化药材（2）操作洗---喷淋、掏洗、漂洗、刷洗、泡洗等；（3）参数压力、水量、次数、药材量、温度、时间等。（4）注意不同中药材不得在一起洗；洗药用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材洗药操作间排水通畅，有排湿设施，地面不积水；润药前应按药材的大小、粗细、软硬程度等分别处理；洗润用水应符合饮用水标准；中药材浸润应做到药透水尽；润透后应及时切制、干燥；毒性药材等特殊要求的药材应有专用设备。4.1.3干燥目的中药饮片水分控制在适宜范围内，便于储存保管。操作热风循环烘箱，履带式烘干机等。参数装量、时间、速度、温度等。④注意药材干燥应有防止污染和交叉污染的措施；温度掌握一般药材<80oC;含发挥性成分<60oC；洗后应及时干燥，不得露天干燥；彻底清洁干燥设备，不留死角，防止混药。4.2切制4.2.1目的便于汤药煎服，利于炮炙、干燥和储存。4.2.2操作剁刀式、转盘式及新型切药机。4.2.3参数刀距、速度等。4.2.4注意不同品种、规格的药材，在同一操作间同时切制时，应有隔离或防止交叉污染和混淆的设施；不宜切制的中药材，洗净干燥。可采用其它方法：如捣碎、串碾、镑、刨、锉、劈等。4.3炮炙4.3.1目的减毒增效，缓和药性，改变或增强作用部位和趋向，矫味利于服用等。4.3.2操作蒸、炒、炙、煅、烫、炖、煮、煨、燀、复制、制霜、水飞等；4.3.3参数辅料---名称、浓度、用量、方法、拌闷时间等；炮炙---温度、时间、次数、其它。4.3.4注意掌握好温度、时间，使炮炙药材符合要求；尽量采用电、气等热源，便于控制温度；有清洁卫生的凉药设施与场地，炒制后不得直接在地面凉药；注意批量控制，确保产品相对均质，必要时混合后过筛。4.4包装4.4.1目的分装为一定规格包装，便于调配、使用和储存。4.4.2操作袋包装机或手工包装。4.4.3参数装量、速度、压力等。4.4.4注意中药饮片零头包装只限两个批号为一箱，合箱外应标明全部批号。5.质量标准及检查方法5.1中药材质量标准5.1.1标准依据中华人民共和国药典，药品标准及经国家批准的标准。5.1.2要求按国家药品标准进行检验，执行标准不得对中药饮片质量产生不良影响。5.2辅料质量标准有药用标准的使用药用标准，没有药用标准的按食用或其它相关标准。5.3包装材料质量标准5.3.1中药饮片的包装材料和容器应与药品性质相适应，能保证中药饮片在储存盒运输期间的质量5.3.2中药饮片的包装材料应符合药品质量要求，不得对中药饮片质量产生不良影响。5.3.3中药饮片的包装上必须印有或者贴有标签。标签应注明品名、规格、产地、生产企业、产品批号、生产日期。实施皮质文号管理的中药饮片还必须注明批准文号。5.4中间产品标准（指标值供参考）工序要求检查方法拣选非药用部分，异物，杂质等<2~3%特殊要求药材<10%洗润药透水尽，无伤水、腐败、霉变以为等一般未润透或水分过大应<5%切制符合规格要求，异形片应<10%干燥水分一般控制在7~13%炮炙火制：药屑、杂质<1~3%，糊片<2%水分<13%水制：未煮（蒸）透<2~3%煅制：未煅透及灰化<3%发芽：发芽率>85%，芽超长<20%5.5中药饮片（成品）应符合国家药品标准要求，国家药品标准没有规定的应符合当地药监部门炮制规范要求。内容有：性状，鉴别，检查，（灰分、水分、杂质等）浸出物，含量测定，性味与归经，功能与主治，用法与用量，注意，贮藏等。5.6工艺用水饮用水的质量标准及建议操作规程。（见生产过程管理）6.储存要求7.物料平衡在工艺验证基础上确定收率和控制范围。7.1辅料、包装材料以批产品产量制定合理的消耗定额。7.2中间产品和成品7.2.1关键工序的中间产品收率如：干燥、炮炙、包装等收率=本工序产量/上工序交入量（+辅料量）100%7.2.2成品率=成品量/投料量100%8.包装8.1规格最小包装单位、中包装、打包装，常以下式表示：如（kg/袋×袋）/批8.2要求中药饮片在发运过程中必须要有包装。每件包装上必须注明品名、产地。日期、调出单位等，并附有质量合格的标志。9.工艺卫生厂房、车间、设备、物料、人员、操作等分别提出其卫生要求，尤其是洁净区工序应有明确的规定。10.技术安全及劳动保护10.1防火、防爆、防毒、防腐蚀及安全用电、用气等技术措施；10.2设备操作时的安全注意事项及个人劳动保护要求等；10.3消音、除尘、排污等环保要求。4.生产管理主要技术文件

（2）岗位操作法或标准操作规程（含义内容略）《1》提示依据按生产工艺规程编写；数量产品品种数乘岗位数；方式独立文件，与生产记录合，通则与分则合；④要求通俗易懂，指令明确，便于执行，易于操作；总则与细则的关系；（工艺规程→深化、细化、补充→SOP）人员素质决定SOP内容的繁简；结合企业实际，可操作性强，5W1H内容清晰、明了。（2）岗位操作法或标准操作规程《2》格式关系岗位操作法或岗位SOP单元的、共性内容的SOP该岗位的具体操作过程规范第六十二条内容该岗位的共性部分某产品在该岗位的专属性内容生产前检查SOP清洁、清场SOP地漏清洗SOP所有产品在该岗位的操作规程《3》参考示例《酒黄芩岗位操作法》（文件封面及格式略）1.该岗位的共性部分滚筒式炒药机使用、清洗SOP，常规加黄酒量，拌闷SOP，炒药气压/温度、炒药时间，凉药、过筛要求等。（具体内容略）2酒黄芩专属性内容2.1批量50k×10锅×1批2.2操作参数项目单位工艺规定备注黄酒量kg/锅5拌闷时间小时1装量kg/锅50炒药温度/气压℃/Mpa110~130炒药时间分钟20凉药时间小时4筛药筛网号二号筛其它2.3物料平衡

收率=酒黄芩量/黄芩饮片量100%2.4质量（酒黄芩内控标准）2.5其它项目单位指标要求检查方法备注性状水分<%13含量>%8药屑、杂质<%1生片、糊片<%2其它4、生产管理主要技术文件

（3）批生产记录《1》内容产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。《2》作用质量审计的主要依据质量问题追溯的主要资料；回顾性验证或评价的信息来源。（3）批生产记录

《3》设计原则批生产记录的设计应能反映中药饮片生产全过程的全部作业活动，要求能反映出：生产是否按工序依次进行；各工序是否严格按SOP操作；各工业参数是否控制在要求范围内；物料传递是否有合格证；物料平衡是否出现偏差等。（3）批生产记录

《4》流转程序复制---下达---分发---执行---复核签字---车间审签---生产审签---质量审签---产品放行---归档保存---定期处理《5》填写与保存及时填写，字迹清晰，内容真实，数据完整；每项都应有操作人及复核人签名；保持整洁，不得撕毁，不得任意更改；④按批号归档，保存三年。（3）批生产记录

《6》审核含义内容投料，称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检查结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有质量授权人签字后方可放行。项目执行标准判断依据合格证书饮片实物质量法定饮片标准批检验记录检验报告书饮片生产全过程中药饮片GMP和补充规定批生产记录成品放行单《7》参考内容《批生产记录内容》1.内容1.1封面：产品名称、规格、生产批号、生产日期、生产车间、建档人、审核人、建档日期等。1.2审核记录：审核项目（内容）审核结果、审核人签名、终审结论、终审人签名、签发产品放行单编号。1.3批生产指令产品名称、规格、批号、批产量、周期、生产日期等；产品执行标准、工艺规程、岗位SOP等（文件号）；生产车间、工序场地（编号或名称）及卫生要求，执行清洁、清场SOP（文件号）；使用设备（编号）及执行设备操作SOP（文件号）；使用物料要求及消耗定额；其它有关注意事项或其它操作指令。1.4炮制各岗位生产1.4.1领料单表头：品名、规格、批号、计划产量、日期等。表格：药材辅料、中间产品名称、规格、数量、检验单号、检验结论、领料人、发料人、复核人等。1.4.2炮制各岗位操作记录（1）生产前检查文件、物料、现场等记录。（2）投料称量复核记录换货中间接收复核记录。（3）加工操作记录（设备运行状态标志卡等）。（4）重点工业参数监控记录。（5）质量监控记录（取样证、中间产品检验报告书、中间产品流转卡等）。（6）收率统计与计算（计算公式、工艺要求）。（7）偏差处理或不合格处理记录（处理申请报告、批准通知等）。（8）清洁、清场记录（清洁、清场合格证）（9）物料结算及退料记录（结算单、退料单）。（10）中间产品移交或入库记录。（11）记录整理、复核与签字。（12）其它指令、监控记录、操作记录等。1.5包装操作1.5.1领料单表头：品名、规格、批号、计划产量、日期等。表格：包装材料名称、规格、进厂编号、数量、检验单号、检验结论、领料人、发料人、复核人等。1.5.2包装各岗位操作记录（内包装、外包装）注意：包装材料尤其是有批准文号管理的中药饮片，其标签一定要记清领用数、使用数、残损数、剩余数等。残损包装或剩余包装退款或销毁等记录、单据应完整。印有该批号的标签、使用说明书粘贴于包装操作记录后面。1.6批产品重点工序的物料平衡单。1.7批产品重点工序工艺查证表。1.8成品入待验库记录与请验单。1.9成品检验报告书、成品放行单、产品合格证。1.10产品交库单级仓库收货凭证。1.11其他有关内容。2.整理归档程序2.1批生产记录由车间按工艺流程依次整理，附上封面及审核记录表。2.2封面上整理人（归档人）及车间负责人审核签名、注明归档日期后，交生产技术部门审核签名后，交质量管理部。2.3质量检验部门（QC部）检验合格后，出具产品检验报告书，由质量管理部门负责人审核，最后由质量授权人终审签名，并同时签发产品放行单、批产量（件数）的产品合格证。2.4QA监督待验库管理员将产品合格证贴于包装箱规定位置后，准予放行如大仓库。2.5车间开具产品交库单入库，收回仓库开具的收货凭证。2.6交库存单底联、（检验报告书、产品放行单、粘贴产品合格证）交质量管理部门，一并归入批生产记录，并与质量管理部门办理文件（记录）的交接手续。2.7批生产记录由质量管理部门保管，并做好编号及归档记录，便于与同批检验记录和留样样品的全面复查。（二）生产文件管理

（生产管理文件的计量、名称、编审、依据、要求等略）5.文件变更控制《1》批生产记录与岗位操作法对照检查，在执行中不应任意更改。如更改时，应执行企业规定的“变更控制程序”。《2》检查变更申请。变更理由应充分，内容应经过验证，数据应确切。《3》变更申请经文件主管部门批准，有正式批准文件。《4》涉及相关文件的有关内容应同时变更。技术文件要求归纳1、有工艺规程和岗位SOP（1）工艺规程和岗位SOP能满足企业生产品种需要。（2）工艺规程内容符合法定标准。（3）现场执行的是经批准的、现行的、有效的工艺规程。2、严格执行（1）无任何人员变更，（文件更改和操作更改）（2）变更控制（变更申请、部门批准、文件依据等）3、检查（1）文件：法定标准--工艺规程--岗位SOP--生产记录。（2）现场：观察工人的操作或记录。检查点检查内容操作前检查操作过程监控操作后检查人员检查是否合格？检查是否合格？检查是否合格？设备检查是否合格？检查是否合格？检查是否合格？物料检查是否合格？检查是否合格？检查是否合格？制度检查是否合格？检查是否合格？检查是否合格？环境检查是否合格？检查是否合格？检查是否合格？三、中药饮片生产管理（三）生产流程管理1.生产准备(生产前）生产前的准备主要检查以下四项工作：（1）文件---批生产指令、执行岗位、岗位SOP、清洁规程、设备操作SOP以及所需的各种记录、单卡、标志等；（2）物料---本批生产所用物料名称、种类、数量、合格证等；（3）现场---生产现场清洁、卫生、设备完好、容器具齐备、计量器具符合要求，并有清洁、合格标志；（4）记录---检查后填写记录，并有人复核签名。核发：“准生产许可证”（三）生产流程管理

2.生产操作（生产中）（1）计量准确称量、复核，毒性药材等物料需监控投料；认真填写记录，并签名。（2）生产操作严格执行操作规程，不得擅自改变操作内容；切实执行生产操作中防止污染、交叉污染和混淆的措施；2、生产操作（3）包装操作场地、人员、装箱、成品待验等应符合【规范】要求；严格控制标签、使用说明书等的领、发、用、结、退、毁等。领用数=使用数+剩余数+残损数（4）剩余标签管理《1》退库结料---核对---包封---标志---手续---退库---记录《2》销毁查数---核对---监督---记录2、生产操作

（5）过程监控文件经批准的现行文件，变更经批准生产符合指令内容物料生产中传递合格的物料、中间产品和成品工序收率（物料平衡）、消耗定额符合工艺规定工序生产工艺条件---工艺查证---记录中间产品质量---质量监督检验，专检、互检、自检工艺卫生厂房、设备、物料、人员、生产操作、工作服等清洁记录、清洁状态标志、现场清洁卫生等（5）过程监控<1>工艺条件监控对执行文件的监控。经批准的有限文件；不任意更改。称量复核。毒、麻、贵等监控称量。偏差、不合格品的监督。④生产过程管理的监督。如批号管理、状态标志等。⑤工艺参数的检查与记录。<2>卫生要求有防止污染的卫生措施和卫生管理制度，专人负责。制定了厂房、设备、容器具的清洁规程。从事对人体有毒、有害操作人员按规定着装防护。④进入生产区的操作人员应按规定更衣、洗手。⑤生产区清洁卫生、无杂物，废弃物及时处理。⑥人员健康要求等。<3>毒性药材生产经批准的定点中药饮片企业，并能符合国家《医疗用毒性药品管理办法》级相关规定；人员应具有相关专业知识和时间操作技能，并熟知相关的劳动保护要求。储存应按规定验收、储存、保管，设置专库或专柜，外包装上应有明显的规定标志；④设备专用设备及生产线，设备验证；⑤卫生按规定着装防护，工作服应分别洗涤、整理，并避免交叉污染。⑥质量管理对毒性药材（含按麻醉药品管理的药材）等有特殊要求的药材炮制全过程进行有限监控。⑦生产管理企业有毒性药材生产操作防止污染的特殊措施管理规定；生产关键工序应经验证，确认其防止污染措施的有效性；生产毒性药材应有专属的清洗规程；依据生产品种配置相应的专用生产产地、设备或生产线，与非毒性药材生产设施分别独立设置，严格分开；有独立的捕吸尘装置，排风系统排出的气体应经过滤、集尘，不直接排向大气。有含毒废气、废水、废弃包装物处理措施，并及时处理。对生产毒性药材的场地、设备、容器具级包装物等应有明显的规定标志。（三）生产流程管理

3.生产结束(1)清洁与清场<1>清场时间---每批饮片的每一生产阶段完成后；<2>清场内容---生产场地、设备、容器具、物料、状态标志、文件等；<3>清场记录内容---工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目、结果、清场人及复查人签名；<4>清场要求---SOP、人员、复查、验证等。（2）结料与退料<1>批产品生产结束后，结算物料使用情况；<2>余料经治疗人员核对后，包封、标志、手续、退库、记录等；<3>物料结算发生偏差时，执行偏差处理程序。（3）产品流转中间产品或成品---入中间站或待验库---挂待验标志---填请验单---取样---贴取样证---检验---检验报告书---更换标志---流转（4）记录整理（见《批生产记录内容及归档程序》）三、中药饮片生产管理（四）生产过程管理1、偏差管理（1）偏差范围---收率超限、工艺条件变化、设备异常、质量偏差、物料问题以及生产中一切异常情况（2）处理原则---确认不影响最终产品质量，符合质量标准，产品安全、有效（3）处理程序---偏差通知单—调查研究—处理措施—审核批准—实施纠偏—监督、记录（四）生产过程管理2、中间产品管理（1）直接流传---应对中间产品的品名、批号、规格、数量、质量、记录、单据等进行上下工序的验收与交接（2）中间站流传---储存区的环境与条件，中间产品质量分区与状态标志，初入中间站的手续、记账等工作。3.物料平衡（1）物料平衡时输出过程必须受控的一个基本要求（2）每个品种都应明确规定各关键工序的收率标准，合理的偏差范围及计算方法；符合要求可放行，否则按偏差处理。注意：指标与计算公式一致指标要合理，经敢怒敢言验证后确认可编制物料平衡总表附入批生产记录中