乙型肝炎的母婴传播及其阻断

乙型肝炎的母婴传播及其阻断上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心陈良慕永平HBsAg

阳性率分布≥8%-高

2-7%-

中

<2%-

低全球HBV感染分布图HBsAg携带率在中国的地区分布江西山西重庆HBsAg携带率黑龙江吉林辽宁内蒙古北京天津河北山东江苏上海浙江台湾福建广东海南广西云南贵州四川西藏新疆青海甘肃

宁夏陕西河南湖北湖南安徽1992年全国病毒性肝炎血清流行病学调查

8%2%~7%中度流行区高流行区高流行区≥8%：占全球人口45%，终身感染机会>60%幼儿感染常见中流行区(2%-7%):占全球人口43%终身感染机会20%-60%感染见于各年龄层低流行区

(<2%):占全球人口12%终身感染机会<20%-60%感染多见于成人不同流行区人群被感染的机会乙肝的流行特征世界中国20亿6.9亿3.5亿1.2亿75万28万曾受到HBV感染的人数慢性乙肝病毒携带者人数死于HBV感染引起的疾病人数王晓军,等.疾病检测.2004;19(8):290-292

我国是HBV感染高流行区，每年造成的经济损失500亿元。2004年乙肝发病情况法定报告传染病

3,180,789例（235.88/10万)病毒性肝炎1,153,031例(85.51/10万)占传染病36%乙肝916,584例(67.97/10万)占病毒性肝炎79%

HBV感染的转归

隐性

HBV

急性肝炎病毒携带者

慢性肝炎

肝硬化肝癌产生抵抗力感染乙肝15-50年，最终可发展为肝硬化或肝癌

乙型肝炎的传播模式地区HBV标志物流行率终身携带率感染人群传播方式高流行区

7%，

占全球人口的45%>60%出生时和儿童早期感染为主母婴传播水平传播中流行区2%-7%，占全球人口的43%20%-60%感染发生在各年龄组，以儿童为主水平传播性传播低流行区<2%，占全球人口的12%<20%感染发生在成人中的高危人群，以青壮年为主性传播母婴传播乙肝感染年龄与变成携带者的机率感染年龄变成HBV携带者的机率出生90%1～6月龄80%7～12月龄60%1～4岁35%较大儿童和成人10%不同年龄乙肝病毒感染的临床后果显性感染慢性感染感染时的年龄慢性感染（%）显性感染(%)Birth1-6

月龄7-12月龄1-4岁较大儿童和成人020406080100100806040200中国乙肝的主要传播途径母婴围产期传播是我国乙肝主要的传播途径之一，在我国人群中约35－40％乙肝表面抗原携带者是由母婴围产期传播引起的。全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示，我国人群HBV感染率随年龄增长而上升，提示除母婴传播外，还存在水平传播。庄辉，中华流行病学杂志2004年5月第25卷第5期：376HBV感染常呈家庭聚集现象新婚夫妇中，一方HBsAg阳性，另一方的HBV感染率为52.6%，其中14％成为HBsAg携带者HBV-DNA阳性的家庭，子女HBV感染率为29.3％21刘克洲等.主编.人类病毒性疾病.2002:494-4952候春生,闫香芹.乙型肝炎病毒家庭内传播的社区调查分析.中华全科医师杂志.2004;3(4):271-23SzmunessW,PrinceAM,HirschRL,etal.FamilialclusteringofhepatitisBinfection.NEnglJMed.1973;289(22):1162-613HBV

感染率（％）HBV携带者家庭和对照家庭HBV感染率的比较HBV在家庭内的主要传播方式HBV感染的家庭聚集现象主要是通过母婴传播和家庭内水平传播所致12

1刘克洲等.主编.人类病毒性疾病.2002:494-52陈立章,莫显昆.乙型肝炎传播途径的研究现状及进展.中国医师杂志2003;5(8):1141-3(?)HBV母婴传播的方式

产前传播产时传播产后传播HBV宫内传播产时和产后是HBV母婴传播的主要途径以往认为宫内感染比较少现发现新生儿HBV宫内感染率为9.1%～36.7%唐加敏等．实用妇产科杂志．1998，14(1)：19-20．HBV宫内感染的机制目前认为HBV宫内感染的途径可能与胎盘传播有关HBV可以感染胎盘组织，通过细胞转移的方式实现母婴传播HBV可感染外周血单个核细胞(PBMCs)，而少量母血PBMC可以通过胎盘屏障引起胎儿感染阎永平等．第四军医大学学报，1998，19：125-128．闫永平等．第四军医大学学报，2001,22(6)：548-550．BadurSetal．JInfectDis,1994,169(3):704-706.王健等．实用医学杂志，2001，17(9)：826-827．HBV宫内感染的影响因素母亲孕期外周血的HBsAg滴度、HBeAg阳性率和HBV-DNA的水平导致胎盘裂隙形成、胎盘屏障破坏的因素造成胎儿不同程度缺氧的因素:如胎儿宫内窘迫、头盆不对称、第一产程延长、子宫收缩频繁等与HBV的宫内传播有关基因:TNF-α-238A等位基因和IFN-γ+874A等位基因与HBV的宫内传播的预防效应有关基因:IL-10-1082G等位基因于广军等．国外医学·流行病传染病分册，1996，23；161-164．朱科伦等．中华妇产科杂志，1993，31：3-4．ZhuQRetal.ChinMedJ(Engl).2005,118(19):

1604-9产时传播与产后传播胎儿在产程中皮肤或粘膜损伤，被感染的危险因素增加检测59例HBsAg阳性孕妇羊水、阴道分泌物及新生儿血中发现HBV-DNA阳性率分别为47.5%(28/59)、52.5%(31/59)、48.8%(27/59)，提示通过产道分娩，新生儿HBV感染率较高产后传播主要是接触母亲的唾液及母乳喂养岳亚飞等．中华妇产科杂志，2004，39(4)：224-226．基因垂直传染受精卵形成之前卵细胞、精细胞已携带有HBV-DNA，并将此DNA传染给胎儿Hadchouel等检测了17例HBV感染者的精液，从3份急性肝炎患者精液中查到了HBV-DNA，其中2份为整合状态，首先提出了HBV可经精子造成感染的可能性。取母亲HBsAg(―)父亲HBsAg(+)6例患者的标本，检测父儿所携带HBVS区451-660位核苷酸序列，结果发现父儿间同源性为98%-100%，表明父儿间病毒在分子水平特征相同，从基因水平上阐明了父儿传播的可能性另一研究发现HBV-DNA分布于精子的膜部和核心部，体外实验亦表明，正常人体活精子能俘获HBV-DNA，并且所俘获的HBV-DNA在精子内的分布位置与乙肝患者的分布相同HadchouelM,ScottoJ,HuretJL,etal.JMedVirol.1985,16(1):61-66.王珊珊，姜普林，彭桂福，等.中华传染病杂志,2000,18(1)：20-22．赵连三,刘小松,张智翔,等．中华传染病杂志，1998,16(3)：154-157．HBV感染对胎儿的影响宫内感染儿发育指标降低:体重、身长、头围三项指标同时降低，其发生率为33%，胎儿宫内感染HBV后的病毒血症期，病毒在胎儿体内呈高水平复制时干扰了细胞的正常分裂与增殖，尤其影响细胞增生旺盛期生长和大脑发育，以至在孕晚期发育迟缓赵孟陶，孟素芹，何丹．中华儿科杂志，1998，36：224-226．KimSC,ChungEK,HodinkaRL,etal.Pediatrics.1997,99(4):534-536.重视宫内感染的危险因素和感染程度母血HBsAg滴度为1:32、1:128、1:256和1:512时，婴儿感染HBV的百分率分别为22.2、50.0、65.2和88.8；HBeAg阳性母亲所生婴儿中有85%成为HBsAg携带者；母血清HBV-DNA浓度>10pg/10μl时，即使其子女出生时接受HBIG和乙肝疫苗的联合预防，也难以阻止HBV感染HBV感染带来巨大的经济负担乙型肝炎严重威胁全世界人民的健康，带来了沉重的医疗、社会和经济负担高额的治疗和检查费用工时损失的费用看护费用乙型肝炎的防治策略乙型肝炎至今没有根治的办法“预防”重于“治疗”接种乙型肝炎疫苗是预防乙型肝炎的唯一有效方法庄辉.乙型肝炎流行病学研究进展.国外医学•流行病学传染病学分册.2004;31(3):133-135HepatitisB.WorldHealthOrganization.Departmentofcommunicablediseasessurveillanceandresponse.2002;2普遍接种不仅减少患这种疾病的病例数，还可以控制病毒从慢性携带者向他人的传播美国预防HBV传播的策略预防HBV围产期传播所有婴儿常规接种HBV疫苗高危儿童HBV疫苗接种少年HBV疫苗接种高危成人HBV疫苗接种卫生部加强乙肝防治工作

卫生部十年防治乙肝的总体目标是：采取免疫预防为主、防治兼顾的综合措施，优先保护新生儿和重点人群，有效遏制乙肝的高流行状态，至2015年使我国人群乙肝发病率和乙肝表面抗原携带率有显著下降。卫生部十年防治的3个具体目标：一是10岁以下儿童乙肝表面抗原携带率降至1%以下；二是全人群乙肝表面抗原携带率降至7%以下；三是全人群乙肝表面抗原携带率已低于7%的省份，应进一步降低1～1.5个百分点。认真贯彻落实«疫苗流通和预防接种管理条例»依法实施国家免疫规划卫生部政策法规司卫生政务通报第15期，2005、6、162005~2015年我国乙肝防治规划目标10岁以下儿童HBsAg

携带率应<1%全人群HBsAg携带率应低<7%新生儿乙肝疫苗覆盖率应>90%出生24小时内及时接种率应>80%乙肝疫苗的接种剂量(抗原含量）乙肝表面抗原阳性母亲的新生儿：10µg/ml＋HBIG乙肝表面抗原阴性母亲的新生儿：5µg/ml成人：20µg/ml乙肝疫苗的免疫原性的评估

抗乙肝表面抗原抗体（抗HBs）血清转换：血清转换或血清阳转是指抗HBs从低于检测水平上升至检测水平以上；血清保护是指以放射免疫法测定；抗体几何均数滴度（ＧＭＴ）血清中抗HBs抗体的浓度超过10mIU/ml，达到这一抗体浓度，可保护机体免于临床型感染。乙肝疫苗免疫应答的类型高应答：抗HBs达到100mIU/ml低应答：抗HBs10～99mIU/ML无应答：抗HBs<10mIU/ml 当前国内乙肝疫苗的种类和剂型目前均为预防性疫苗国产单苗：酿酒酵母5μg/剂/0.5ml、10μg/剂/1.0ml汉逊酵母10μg/剂/1.0ml,CHO疫苗10μg/剂/1.0ml、20μg/剂/1.0ml国产联合疫苗：北京科兴：HA500EI.U.;HB10ug/1ml，HA250EI.U.;HB5ug/1ml进口单苗:GSK10μg/剂/0.5ml、20μg/剂/1.0ml进口联合疫苗：GSK甲乙肝联合疫苗：HA720EI.U.;HB20ug/1ml国内上市前疫苗预防性疫苗：1.含前-S1CHO乙肝疫苗临床前2.汉逊酵母改变工艺疫苗完成临床3.进口注册疫苗:

韩国绿十字公司汉逊酵母疫苗临床前治疗性疫苗：免疫复合物疫苗60μg/剂/1.0mlII期多肽疫苗II期高剂量疫苗60μg/剂/1.0mlII期不同种类乙肝疫苗母婴传播阻断保护率比较

疫苗

批号

规格µg/剂免疫

新生儿数

阳性数

阳性率

（%）

传播阻断保护率（%）

95%CI

酵母931260153837.8991.2387.29±8.29

9312623540717.5080.569312645529413.7984.68940360151516.6792.5995041520315.0083.3396060259111.1187.6694070353738.1190.99CHO92110110431330.2366.4174.64±13.909211021030826.6770.379301041430413.3385.199403011019421.0676.60

进口

酵母

ENG1884103026.6792.5990.40±4.55

225G1058712.0786.59Y-8C108666.9892.244904854648.7090.33血源

853-215783241.0354.417032-12022836.3659.68314042511.986.78不同种类疫苗母婴阻断效果的比较血清保护率％梁争论，中华实验和临床病毒学杂志2002年3月第16卷第1期：91－93

酵母疫苗（Merck工艺）本CHO疫苗血源疫苗汉逊疫苗糖基化程度无高低无动物抗体反应低中高中抗体持久性差中好----细胞免疫以Th1为主晚晚早，Th1为主母婴传播阻断90%74%54%95%不同种类乙肝疫苗的特点总结

1.酵母疫苗母婴传播阻断率高早期诱导特异性细胞免疫2.CHO疫苗稳定性好糖基化程度高3.血源疫苗母婴传播阻断率低可能与人体的耐受有关梁争论，中华实验和临床病毒学杂志2002年3月第16卷第1期：91－931995与2002年全国一般人群HBsAg流行率年龄分布1992－1995，2002年全国乙型肝炎血清流行病学调查10年乙肝疫苗接种的实施，新生儿乙肝发病率有大幅度下降，但15岁以上成年人仍没有明显的改善。中国乙肝流行现状和卫生部10年防治乙肝目标的差距资料来源：采用2002年全国营养调查样本开展乙肝血清学检测结果,数据尚未公布2002年:9.09%1992年:9.75%3岁以上人群HBV表面抗原携带率水平HBV表面抗原携带率水平城市儿童城市3岁以上人群农村儿童农村3岁以上人群资料来源：采用2002年全国营养调查样本开展乙肝血清学检测结果,数据尚未公布

城乡差异大，城市低于农村儿童低于成人水平国外经验：接种乙肝疫苗显著降低其发病率年每100,000人中报告的乙型肝炎病例数接种乙型肝炎疫苗后，乙型肝炎发病率（1966－2002）CDCREPORTNUMBER59.IssuedSeptember2004疫苗上市新生儿接种乙肝疫苗所获得的效益上海市对1992-2002年10年内的新生儿乙肝疫苗的免疫进行了成本效果和成本效用分析，减少一个DALY损失的成本需要402元，效益成本比值17.2。北京地区对新生儿实行高剂量免疫（20ug）效益成本比值15.6,对孕妇HBsAg筛检后再免疫，效益成本比值11.9-23.9。乙肝经济学评价优于麻疹疫苗。武桂英等，中华流行病学杂志，2004,25(6)：474-478.卢亮平等，中国公共卫生，2002,18(1)：27-28.齐亚莉等，疾病控制杂志，2004,8(5)：393-395.新生儿接种乙肝疫苗所获得的效益（对吉林地区2个县镇新生儿进行乙肝检测与评价），发现每10万人接种乙肝疫苗，每年可减少9～10人发病；通过对当地患急性、慢性乙肝平均每例直接经济支出，计算出因发病率下降而减少的直接费用和间接费用之和；全地区实施乙肝疫苗接种后，可减少HBsAg携带者的保护率为95.14%,推算获得的效益成本比值为14.25,即

付百年.中国公共卫生管理.2004;20(3):263-265投入1元可获得14.25元的效益目前我国乙肝疫苗免疫存在的问题

新生儿乙肝疫苗免疫存在的问题：

HBsAg阳性母亲所生的新生儿未用HBIG与乙肝疫苗联合免疫，且乙肝疫苗剂量偏低出生24小时内及时接种率较低

3针全程接种率较低对新生儿时期漏种的儿童未进行补种对高危人群及意外暴露者未进行免疫HBV导致免疫失败的原因疫苗的纯度接种方案的选择机体遗传免疫低下HBV变异影响乙肝疫苗免疫原性和效果的主要因素

1抗原特性单克隆抗体表位不同糖基化程度不同

2诱导细胞免疫反应不同

作为第一及唯一成功的基因工程疫苗,对乙肝疫苗结构与免疫原性进行比较,对其他种类疫苗的研制具有一定意义HBV变异HBVS基因读框编码病毒外膜蛋白，由前S1、S2和S组成，每区均有各自的起始密码子ATG，但共用同一终止密码子。S基因编码HBsAg，目前认为HBsAg的“S”区的抗原决定簇“a”是主要抗原决定簇，该区位于高度保守的HBsAg第l24～l47位氨基酸间的亲水区。此区富含半胱氨酸，并借位于第124和137、139和147位间的二硫键形成双襻结构，维持HBsAg的抗原性。此区单个保守的氨基酸一旦被代替，即可改变HBsAg的抗原性，不再被疫苗刺激所产生的抗体中和，造成免疫失败MatsumotoT,NakataK,HamasakiK,etal.JMedVirol.1997,53(3):255-60.我国不主张进行乙肝疫苗加强免疫初免成功后，免疫持久性较好接触野毒后可产生免疫回忆免疫成功者在自然接触HBV后，免疫记忆与记忆性B淋巴细胞受到HBV攻击后，可以快速增殖、分化并产生特异性抗体已证明即使在低抗体或无抗体的免疫者中，5年以后体液免疫记忆反应仍然存在。儿童成年后，免疫后年限延长至14～15年，免疫群体抗-HBs阳性率和GMT均明显降低。通过血清学检测表明，大部分人有HBV接触，如抗-HBs增高或抗-HBc阳转，却不出现HBsAg。表明机体在接触HBV野毒后，机体仍可产生免疫回忆反应，起到防止HBV感染的作用。

我国不主张进行乙肝疫苗加强免疫有细胞免疫存在夏国良在杭州市随机抽取12年前接种乙肝血源疫苗母婴阻断免疫者28名、全程免疫儿童18名和11名未免疫者的健康人，观察他们的外周血淋巴细胞（PBMC）特异细胞免疫增殖反应发现免疫接种者PBMC对rHBsAg的增殖反应强度和IFN-γ水平均非常明显高于未免疫的对照组

我国不主张进行乙肝疫苗加强免疫婴儿接种疫苗后可安全度过HBV感染的高风险期在幼年曾接种过乙肝疫苗者，尽管未进行加强免疫，但慢性感染的仍较少。美国对生活在高流行区儿童的研究表明，在8～12岁的儿童中，在学校接受过加强免疫和未接受者相比较，HBV感染率没有差别。乙肝疫苗加强免疫广西隆安县接种过乙肝疫苗的儿童15年随访观察结果:

HBsAg阳性率（%）保护率（%）接种组1.988.6

对照组16.7

15年时接种组50.9％乙肝抗体阳性乙肝疫苗加强免疫ACIP和美国儿科医师学会（ACP）对加强免疫的建议对接种乙肝疫苗有免疫应答的人，不再进行加强免疫。对于某些有暴露于HBV特别危险性的人群（例如医务工作者，血液透析或免疫缺陷的患者等）中无应答者，应当加强免疫以确保保护性抗体水平>10IU/L。血透析病人应每6～12个月进行抗体检测，当抗体滴度在保护水平以下时应进行加强接种。台湾报告，1833名15~18岁青少年出生后曾接种3针乙肝疫苗，15~18岁时检测发现，1.47%HBsAg阳性，98.53%HBsAg阴性，其中67%抗-HBs抗体消失。抗-HBs抗体消失者中，29%免疫记忆也消失。因此，考虑对15~18岁人群进行乙肝疫苗加强。台大医院小儿感染科主任黄立民“亚洲疫苗巡回演讲”,2005关于高危人群加强接种

下列人员在抗-HBs

滴度降至10mIU/ml以下时，可给予一次加强免疫乙肝表面抗原阳性的家庭接触者医务人员器官移植患者血液透析患者肿瘤患者对免疫应答低下者或无应答的处理免疫低下或免疫无应答者应增加疫苗的接种剂量和针次；三针免疫程序无应答者可再接种三针，于第二次接种3针乙肝疫苗后1～2个月检测血清中抗-HBs，以判断其是否产生抗体。

不良反应事件报道百分率（%）过敏性休克41.03（16/39）过敏性皮疹23.08（9/39）血小板减少性紫癜15.38（6/39）神经系统疾病7.69（3/39）急性肾小球肾炎2.56%（1/39）肝肾疾病2.56（1/39）

国内1994-2003年间涉及乙肝疫苗不良反应的39篇报道均为罕见的严重不良反应事件；个案报告资料不够全面、详细（约1/3的报道未说明疫苗生产厂家、种类和免疫针次），且所有报道均未表明不良反应是否得到相关机构的鉴别、反馈等。

与疫苗有关的不良反应

拉米夫定对双阳性母亲母婴传播的阻断42例在接受拉米夫定治疗中的CHB病人发现早孕其中:1例选择人工流产

2例选择终止拉米夫定抗病毒治疗

1例失访实际入组人数:38例(继续妊娠并接受拉米夫定治疗)苏关关等肝脏2002;7(2):84-86对双阳性母亲母婴传播的阻断情况组别nHBsAg(+)HBVDNAHBV感染

1个月7个月12个月(+)阻断率(%)拉米夫定组122000100.0

疫苗30-30-10μg8121212169.4

疫苗30-20-10μg3713131358.7自然母婴传播组101010100妊娠并发症两组比较组别流产早产胎儿窒息死胎胎儿畸形拉米夫定组0/380/380/380/380/38对照组1/637/8914/894/591/10

x26.480622.29236.7181.76343.9908p<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01

肝炎活动控制比较组别n复发人数(%)妊娠拉米夫定服药组380(0