第18章 解热镇痛抗炎药与抗痛风药

2024/6/12第十八章

解热镇痛抗炎药与抗痛风药解热镇痛抗炎药antipyreticanalgesicandanti-inflammatorydrugs非甾体抗炎药non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs

发展简史

1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylicacid）

1899年Bayer药厂合成aspirin，开创了NSAIDs发展的先河

20世纪50年代合成了吡唑酮类

20世纪60年代合成了吲哚乙酸类

20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等2024/6/122024/6/12主要作用解热镇痛抗炎抗风湿广义抗炎药概念解热镇痛抗炎药糖皮质激素（甾体抗炎药）抗风湿病药抗痛风药H1受体拮抗药

2024/6/12NSAIDs按结构分类水杨酸类苯胺类：不具有抗炎和抗风湿吡唑酮类吲哚乙酸类邻氨基苯甲酸类芳基烷酸苯乙酸类共同作用机制抑制环氧酶（环氧合酶,COX）减少前列腺素（PGs）合成2024/6/122024/6/12Lüllmann,ColorAtlasofPharmacology©2000Thieme2024/6/12表18-1环氧酶的生理学和病理学意义以及药物分类

环氧酶

(cyclooxygenase)

COX-1COX-2

亚

型

固有型

诱生型来

源

绝大多数组织

炎症反应细胞为主生

成

条

件

自然存在

刺激后诱导生成生理学功能

保护胃粘膜

细胞间信号传递调节血小板功能

骨骼肌细胞生长调节外周血管阻力

分娩调节肾血流量和肾功能病理学损伤早期的疼痛、风湿病炎症反应

2024/6/12根据药物对COX2的IC50/COX1的IC50的比值进行分类COX无选择性抑制药

萘普生(0.6)、氟比洛芬(1.3)、双氯芬酸(0.7)、萘丁美酮(1.4)COX-1低选择性抑制药

布洛芬(15)、对乙酰氨基酚(7.5)COX-1高选择性抑制药

阿司匹林(166)、吲哚美辛(60)、舒林酸(100)

、吡罗昔康(250)、托美汀(175)COX-2选择性抑制药

塞来昔布(0.003)、罗非昔布(0.0018)、尼美舒利(

0.007)

2024/6/12药理作用与作用机制

1.解热作用

下丘脑体温调节中枢，调控产、散热过程，维持体温。病理：发热激活物刺激单核－巨噬细胞产生并释放内

生致热原内生致热原：引起下丘脑PGE合成和释放增加，（炎性CK）升高体温定点，引起发热。NSAIDs抑制下丘脑COX，阻断PGE合成，恢复正常体温定点。不影响正常人的体温。发热机体的一种防御反应诊断疾病的依据之一不宜见热就解高热消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，

应用解热对症疗法退热小儿、年老体弱慎防虚脱。2024/6/122024/6/122024/6/122.镇痛作用组织损伤或炎症引起的疼痛：有效：中度镇痛，慢性钝痛；无效：对急性锐痛、严重创伤的剧痛、平滑肌绞痛长期应用一般不产生欣快感和成瘾性。

致痛物：缓激肽、PGs，引起疼痛。PGI2和PGE2提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性。NSAIDs抑制外周病变部位的COX，减少PGs合成。（包括脊髓和其他皮质下中枢）

疼痛作用机制组织损伤炎症刺激致炎致痛物质释放增多刺激感觉神经末梢组织胺、缓激肽PGPGE1、PGE2、PGF2α痛觉增敏解热镇痛药抑制PG合成

2024/6/122024/6/123.抗炎作用抗炎作用强度相差很大；对症治疗关节炎，缓解关节的红、肿、热、痛炎症局部PGs：强致炎物质，扩血管和增加白细胞趋化性，协同其他致炎物质(缓激肽、组胺）加重炎症。NSAIDs抑制炎症部位COX-2，间接抑制白细胞游走、聚集；减少缓激肽形成；稳定溶酶体膜并抑制溶酶体酶释放等多种作用。PGI2和PGE2，抑制溶酶体酶释放、抑制氧自由基产生、抑制淋巴细胞激活的作用。长期使用NSAIDs可能会加重组织损伤。2024/6/12局部表现:红、肿、热、痛及功能障碍炎症2024/6/12

CausesofInflammation1、physicalagents（物理性因子）2、chemicalinjuries（化学性因子）

3、biologicalpathogens（生物性因子）

4、necrotictissue

（坏死组织

）5、Immnologicalreaction（变态反应或异常免疫反应）2024/6/12一、水杨酸类阿司匹林：最常用水杨酸钠：抗真菌药和角质溶解药二氟尼柳：水杨酸：2024/6/12***阿司匹林aspirin

（乙酰水杨酸，acetylsalicylicacid）代谢产物水杨酸以盐的形式存在，具有药理活性

用量<1g，代谢物水杨酸盐按一级动力学消除用量>1g，超过消除能力，按零级动力学消除水杨酸盐弱酸性，量过高中毒，碳酸氢钠，碱化尿液,增加其解离，减少重吸收，加速排泄，是解救中毒。

2024/6/12药理作用与临床应用1.解热镇痛

作用较强适用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、痛经、神经痛和癌症病人的轻、中度疼痛等。2024/6/122.抗炎抗风湿作用较强，>解热镇痛剂量1~2倍，最好用至最大耐受量（po,3~4g/d）。急性风湿热服用后24~48h内退热，缓解关节红肿及剧痛，血沉减慢。急性风湿热鉴别诊断。类风湿关节炎:关节炎症消退，疼痛减轻。药量近轻度中毒，应监测病人的血药浓度2024/6/123.抗血栓减少血栓素A2（TXA2）合成,抑制血小板聚集。小剂量（40mg/d）,共价修饰血小板COX活性中心的丝氨酸，酶失活，减少TXA2合成。成熟血小板不再合成新的COX。大剂量抑制血管壁内皮细胞中前列环素（PGI2）生成，易促进血小板聚集和血栓形成。阿司匹林不可逆性抑制血小板COX，且小剂量有效；其他药物则为可逆性抑制。2024/6/12小剂量阿司匹林

（40~50mg/日）

预防血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；预防栓塞：心绞痛、血管形成术、有脑血栓倾向的一过性脑缺血等。

超过

200

个大规模随机临床对照研究参与人数超过

200000

人安全性可靠：经过

110

年临床应用验证世界各国指南一致推荐阿司匹林用于血管事件预防美国新闻周刊80年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物全世界各国指南均推荐阿司匹林

用于预防心脑血管事件欧洲心脏病协会美国糖尿病协会美国医师学会欧洲动脉粥样硬化协会美国心脏病学会中华医学会美国心脏协会欧洲高血压协会2024/6/12确切的疗效Antithrombotic

Trialists’Collaboration.BMJ,2002,324:71-86阿司匹林使严重血管事件风险下降约

1

/

4阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约

1

/

3阿司匹林使非致死性卒中风险下降约

1

/

4阿司匹林使血管性死亡风险下降约

1

/

62024/6/12推动阿司匹林广泛使用，从我做起“一天一片阿司匹林，可以提高美国人民的素质……”1985年美国卫生部部长玛格丽特.赫克勒“我做到了，你呢？”2024/6/124.其他长期并规律性服用降低结肠癌（可能也包括直肠癌）风险。阻遏阿尔茨海默病的发生。放射诱发的腹泻、驱除胆道蛔虫。

2024/6/12不良反应

1.胃肠道反应：上腹部不适，恶心、呕吐及厌食

抗风湿治疗：易胃溃疡、胃出血或诱发加重溃

疡发作。

胃粘膜的直接刺激＋延脑催吐化学感受区：

抑制胃粘摸PGs合成：（内源性PGs具有保护胃粘膜的作用）应餐后服用，同服抗酸药；肠溶阿司匹林片；合用米索前列醇2024/6/122.凝血障碍一般剂量抑制血小板聚集；长期抑制凝血酶原生成；出血时间和凝血时间延长，易引起出血。维生素K可以预防。肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用，手术前一周停用。2024/6/123.水杨酸反应水杨酸反应阿司匹林剂量过大（5g/日）或敏感者

头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力及听力减退，严重者出现高热、精神错乱甚至昏迷、惊厥。

停药，加服或静脉滴注碳酸氢钠，碱化尿液加速排泄。

2024/6/124.过敏反应偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。

5.阿司匹林哮喘

哮喘者用阿司匹林或其他NSAIDs后诱发的哮喘，称‘阿司匹林哮喘’。药物抑制COX

，使PGs合成受阻，脂氧酶途径生成的白三烯增加，引起支气管痉挛，诱发哮喘。肾上腺素仅部分对抗2024/6/126.瑞夷综合征（Reye’ssyndrome）病毒感染伴有发热的儿童和青少年服用阿司匹林后，偶致瑞夷综合征，表现为肝损害和脑病，可致死。病毒感染时应慎用。2024/6/12禁忌证

胃溃疡严重肝损害低凝血酶原血症维生素K缺乏症血友病哮喘鼻息肉慢性荨麻疹2024/6/12二、苯胺类**对乙酰氨基酚acetaminophen（扑热息痛）非那西丁的活性代谢产物较强的解热镇痛作用。抗炎抗风湿作用很弱，无临床实用价值。2024/6/122024/6/12药理作用解热、镇痛与阿司匹林相似不具有抗炎、抗风湿作用对血小板和凝血时间无明显影响

2024/6/12临床应用感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等。代替阿司匹林：阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者；首选对乙酰氨基酚：儿童病毒－－发热、头痛，不诱发溃疡和瑞夷综合征。本药不能单独用于抗炎或抗风湿治疗。

2024/6/12不良反应治疗量、短疗程，不良反应很少。长期大剂量，造成肾毒性，如慢性肾炎和肾乳头坏死。过量中毒造成肝坏死2024/6/12*三、吡唑酮类氨基比林：致命性粒细胞缺乏症，已不再

单独使用保泰松：抗炎抗风湿作用强，主要用于其他药物

无效的风湿性及类风湿性关节炎、强直

性脊柱炎。不良反应多且严重

羟布宗：保泰松的活性代谢产物；作用、临床应用及不良反应相似

2024/6/12**四、吲哚乙酸类

吲哚美辛indomethacin（消炎痛）是最强的COX抑制剂之一；其抗炎及镇痛作用强于阿司匹林；对急性风湿性及类风湿性关节炎与保泰松相似还抑制磷脂酶A和磷脂酶C，以及抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖。

2024/6/12急性风湿性及类风湿性关节炎。骨关节炎强直性脊柱炎癌性发热及其他不易控制的发热

2024/6/12不良反应多见，发生率35%~50%，20%病人需停药。1.胃肠道

恶心、呕吐、腹泻、诱发或加重溃疡，严重者发生出血和穿孔。2.中枢神经系统

15%~25%患者可发生头痛、眩晕；偶见精神异常等。3.造血系统

引起粒细胞减少、再生障碍性贫血等。4.过敏反应

常见皮疹，严重者哮喘。‘阿司匹林哮喘’者禁用。

2024/6/12五、邻氨基苯甲酸类

甲芬那酸（mefenamicacid，甲灭酸）氯芬那酸（chlofenamicacid，氯灭酸）均能抑制COX，具有解热、镇痛和抗炎作用。其毒副作用大于阿司匹林

与其他NSAIDs相比，未见明显优点。2024/6/12*双氯芬酸diclofenac（双氯灭痛）解热、镇痛、抗炎在关节滑液中蓄积，阿司匹林强26~50倍。主要用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊椎炎等。不良反应发生率为20%，连续<1周。2024/6/12六、芳基烷酸类布洛芬解热、镇痛和抗炎作用强与阿司匹林相似:风湿及类风湿性关节炎，一般解热镇痛。严重不良反应发生率明显低于阿司匹林、吲哚美

辛等其他多数NSAIDs。少数:过敏、血小板减少和视力模糊，即停药。2024/6/12萘普生naproxen

（甲氧萘丙酸）

解热、镇痛和抗炎，阿司匹林的22倍、7倍和保泰松的11倍；抑制血小板聚集。

风湿性及类风湿性关节炎。骨关节炎、强直性脊柱炎疼痛、发热

特点：低毒性，禁用阿司匹林过敏者胃肠道和神经系统不良反应布洛芬<萘普生<阿司匹林、吲哚美辛2024/6/12氟比洛芬（flurbiprofen）抗炎>阿司匹林的250倍，镇痛>阿司匹林的50倍。抗炎和镇痛作用强于布洛芬，毒性更低。耐受性较好，久用罕见诱发消化道溃疡适于阿司匹林无效或不能耐受者。2024/6/12*吡罗昔康piroxicam吡罗昔康是非选择性COX抑制药。很强的解热、镇痛、抗炎和抗痛风。风湿性和类风湿性关节炎，其疗效与阿司匹林、吲哚美辛及萘普生相同。主要特点是t1/2长（36~45h），每日给药1次即可

2024/6/12美洛昔康meloxicam对COX-2具有一定的选择性，抑制作用强于吡罗昔康、双氯芬酸和吲哚美辛。口服吸收较慢，t1/2约20h。临床用于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。胃肠道不良反应发生率低于吡罗昔康和双氯芬酸。其他不良反应与一般NSAIDs相似。2024/6/12塞来昔布celecoxib

尼美舒利nimesulide

高选择性COX-2抑制药

临床用于治疗风湿性关节炎或骨关节炎其主要特点是消化性溃疡发生率显著低于传统的NSAIDs，对血小板聚集和出血时间无影响。尼美舒利可致急性肝炎、重症肝炎和重症肝损害，欧洲少数国家已停止使用。

2024/6/12八、解热镇痛药复方制剂①解热镇痛药：阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。②中枢兴奋药咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。③中枢抑制药苯巴比妥和巴比妥，与小剂量解热镇痛药合用呈现协同作用。④抗组胺药扑尔敏，可减轻感