印度农村宫颈癌筛查

宫颈癌筛查策略武汉大学人民医院张蔚

内容提要研究背景HPV与宫颈癌目前已有的筛查展望研究背景宫颈癌是女性第2大恶性肿瘤，发病率仅次于乳腺癌，我国每年宫颈癌的新发病例和死亡数分别为13.5万和5万[1]近年来，由于HPV的感染，使宫颈癌的患者年轻化，且使宫颈癌的发生率呈上升趋势[2]目前已证实高危型HPV是宫颈鳞状细胞癌和CIN发生的必要因素[3][1]魏丽惠.宫颈病变诊断和治疗中的过度与不足[J].中国妇产科临床杂志,2009,10:83-84．[2]郎景和.迎接子宫颈癌预防的全球挑战与机遇[J].中华妇产科杂志.2002,37:129-131[3]SchiffmanM,CastlePE.Humanpapillomavirus:epidemiologyandpublichealth[J].ArchPatholLabMed.2003,127:930-934.HPV感染与宫颈癌关系HPV感染是子宫颈癌发生的必要条件99.7%的宫颈癌都可检测到高危型HPV-DNA，而HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌2005年WHO正式公布与宫颈癌相关的高危型HPV有13种：16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，66AsiaUSEuropeHPVTypeInfRateHPVTypeHPVTypeHPV161059(50%)HPV16HPV16HPV18376(17.8%)HPV18HPV18HPV58346(16.3%)HPV31HPV31HPV52184(8.7%)HPV45HPV58HPV33144(6.8%)HPV33HPV45HPV3964(3.0%)HPV39HPV33HPV4554(2.5%)HPV52HPV51HPV3148(2.3%)HPV58HPV52HPV5125(1.2%)HPV51HPV39HPV7023(1.0%)HPV73HPV70全球不同地区HPV亚型分布HPV感染的特点对于性行为活跃的妇女，宫颈至少感染一种HPV的终生累积概率可高达80％可致多种疾病,最严重的是宫颈癌HPV亚临床感染是临床HPV感染的3倍[4]高危型HPV感染是宫颈癌年轻化与上升趋势的原因

[4]RuudLM,Bekker,etal.

RevMedVirol,2004.14:95协和医科大学乔友林教授在2007年5月10日至6月15日对山西省两个乡村的2388名妇女进行了宫颈癌筛查[5][5]You-linQiao,JohnWSellor,et

al.AnewHPV-DNAtestforcervical-cancerscreeningindevelopingregions:across-sectionalstudyofclinicalaccuracyinruralChina.Lancet

Oncol2008;9:929-36山西省宫颈癌筛查对象:30-54岁的2388名乡村妇女，这些妇女均未怀孕、没有过CIN病史、盆腔放射史和子宫切除史方法：参加妇女均经过了醋酸染色肉眼观察、高危HPVHC2DNA检测、液基细胞学、阴道镜下活检和必要时的诊刮，441名妇女阴道镜（-），但细胞学不满意或异常、HC2及careHPV检测（+）者，均行第二次阴道镜检、宫颈4处活检及诊刮careHPV检测法careHPV（QIAGEN，Gaithersburg,MD,USA）：是一种新型的基于HC-2检测方法，其原理为：使目标HPVDNA变性，与媒介RNA杂交，通过单克隆抗体识别进而与化学发光培养基而起反应从而检测出HPV亚型可在约2.5小时内检测14种高危型HPV，已经作为一种检测方法用于检测发展中国家妇女的宫颈病变情况careHPV的技术与现在普遍使用的两种宫颈癌检测法相比，能够更加快速而准确地发现及检测到由HPV阳性导致的癌前病变及宫颈癌结果样本获取方式：自我取样（阴道分泌物）和医生取样（宫颈分泌物）结果：70名妇女为CINⅡ+（中度或重度宫颈上皮内瘤变或癌），其中23名为CINⅢ+结果自我取样(%)医生取样(%)careHPVVIAcareHPVHC-2敏感度81.4*#41.4#90.0*△97.1△特异度82.4*#94.5#84.2*△85.6△(*p>0.05;#p<0.05;△p<0.05)careHPV检测法准确度与杂交捕获二代（HC-2）技术相差甚小，但费用节约10倍

乡村卫生员经过基本训练，即可掌握，因此，此方法可方便应用到偏远及落后的地区前期的研究发现，年轻人HPV-DNA的表达出现一个高峰，提示HPV可通过性传播获得其一过性感染。并且也证实:在年纪相对较大的妇女中HPV-DNA的表达出现第二个高峰PhilipE.Castle等人在1997-2004年间研究了宫颈癌高发地区-Guanacaste，CostaRica的HPV感染及持续与年龄分布的关系[6]

HPV感染及持续与年龄的关系[6]PhilipE.Castle,Mark

Schiffman,Rolando

Herrero,et

al.AProspectiveStudyofAgeTrendsinCervicalHumanPapillomavirusAcquisitionandPersistenceinGuanacaste,Costa

Rica.TheJournalofInfectiousDiseases.2005;191(11):1808-16通过参与者签署知情同意书，收集了8545例妇女的标本，5-7年中有7237例参与随访，采用PCR的方法检测了40余种HPV亚型保存于STM的剥脱宫颈分泌物，通过MY09/M11L1PCR检测HPV-DNA，检测出16种HPV类型（16，18，26，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，66，68，73）注：STM=specimen-transportmedium(Digeng)1.特定年龄段（包括参加和随访者）的HPV感染的横断面分析表明：年轻人和老年人的HPV感染率比中年人高，呈“U”型分布2.第一个高峰出现在年轻妇女，第二个小高峰出现在老年妇女。特定类型的HPV持续随年龄的增长而增长结论：HPV感染在年轻人群中更突出，而持续感染随年龄的增长更加明显2000年1月-2003年4月，Rengaswamy等人在印度农村展开了一次大规模宫颈癌筛查[7]对象：52个村庄共计131,746名30~59岁妇女分为四组：HPV检测组（34126人）细胞学检测组（32058人）

VIA检测组（34074人）对照组（31488人）印度农村宫颈癌筛查[7]RengaswamySankaranarayanan,BhagwanM.Nene,HPVScreeningforCervicalCancerinRuralIndia,Thenewenglandjournalofmedicine,april2,2009HPV检测细胞学检测VIA对照组确诊宫颈癌者127152157118宫颈癌Ⅱ期及以上39588682死亡34545664结果各组中确诊宫颈癌及因宫颈癌死亡人数四组中，宫颈癌、晚期宫颈癌及死亡人数的累积率薄层液基细胞学1电子阴道镜检查2醋酸染色检查3组织荧光镜检4HPVDNA检测5目前常用的筛查方法各种检查方法对比检查方法灵敏度(≥CINⅠ)特异度(<CINⅡ)准确性(≥CINⅡ)薄层液基细胞学

87.2%

93.5%

93.2%电子阴道镜检查

81.4%

76.5%

76.7%醋酸染色检查

70.9%

74.3%

74.2%组织荧光镜检

94.2%

9.2%

3.4%HPVDNA检测

95.2%

85.9%

86.3%常用的筛查方案初级筛查方案：肉眼观察+碘试验中级筛查方案：HPV检测+传统巴氏涂片高级筛查方案：HPV检测+液基细胞学初级筛查方案仅用肉眼观察来筛查灵敏度较低，特异度较高，假阳性率较高（25%左右）费用低廉，适用于贫穷落后、卫生资源缺乏的地区如有条件，需进一步明确诊断肉眼观察(VIA)+碘试验VIA阳性VIA阴性活检病理检查相应治疗定期随访初级筛查方案肉眼观察(VIA)+碘试验VIAVILI醋白反应芥末黄/桔黄色中级筛查方案取材HPV检测和传统巴氏涂片组合与常规的单纯用巴氏涂片筛查相比，漏诊率明显降低对于细胞学ASC-US的病人进行了合理分类并明确了需要随访对象的指导原则该方案适合我国中等地区妇女的筛查中级筛查方案高危HPV检测+传统巴氏涂片

HPV阴性Cyto≤ASC-US

HPV阳性Cyto≤ASC-US

HPV阴性Cyto≥ASC-H

HPV阳性Cyto≥ASC-H阴道镜检查/多点活检+ECC随访（次/3~5年）随访（次/年）

相应治疗(+)(—)最佳筛查方案HPV检测和液基细胞学组合，二者联合使用，灵敏度增大至98%，特异度也达80%以上该方案漏诊率较低，但成本较高，适宜于我国经济发达地区和经济条件较好的妇女筛查高级筛查方案高级筛查方案高危HPV检测+液基细胞学检查

HPV阴性Cyto≤ASC-US

HPV阳性Cyto≤ASC-US

HPV阴性Cyto≥ASC-H

HPV阳性Cyto≥ASC-H阴道镜检查/多点活检+ECC随访（次/3~5年）随访（次/年）

相应治疗(+)(—)筛查方案筛查手段灵敏度和特异度适用人群高级筛查方案HPV检测+TCT很高经济条件较好地区中级筛查方案HPV检测+传统巴氏涂片一般适合我国中等地区初级筛查方案仅用肉眼观察较低贫穷落后、卫生资源缺乏的地区三种筛查方案的对比VIA总体灵敏度较低，但特异度较高，增加VILI检查有助于提高筛查的灵敏度，VIA/VILI对50岁以上的妇女敏感性较差VIA对设备设施的要求低，现阶段可用于在无法开展HPV和细胞学检测的经济欠发达地区，但需要加以规范化的技术培训如单独以肉眼观察为初筛方案，为减少漏诊，可考虑放宽筛查阳性标准，或增加筛查频率

结论（1）HPV-DNA检测具有很高的灵敏度和较好的特异度，客观性好，不同实验室间可重复性强HPV-DNA检测的灵敏度不随年龄变化,35岁以下中国妇女HPV检测的特异度并不低自我取样HPV检测的灵敏度虽低于医生取样HPV检测，但仍高于细胞学方法HPV-DNA检测的截断值上升至2.0pg/mL时，阴道镜的转诊率降低，且灵敏度无显著下降结论（2）WHO推荐肉眼筛查方法（醋酸VIA和碘染色VILI），只用于小规模检查和密切监测的